Генетика

150 повторов — порог появления клеточных изменений при хорее Гентингтона

Хорея Гентингтона — это нейродегенеративное заболевание, которое выделяется среди других тем, что симптомы чаще всего начинают проявляться не у пожилых людей, а у людей среднего возраста. Те, кто смотрел сериал «Доктор Хаус», могут вспомнить, что Тринадцатая болела именно этой болезнью. На сегодняшний день болезнь неизлечима, у больных появляются бесконтрольные, случайные движения — хорея, симптом, название которого происходит от греческого χορεία, вид хороводного танца, но «пляской» все не заканчивается. У людей возникают когнитивные нарушения, разнообразные осложнения. С момента проявления симптомов люди редко живут больше 20 лет. Хотя лечить хорею Гентингтона все еще не научились, о ее механизмах недавно стало известно больше. А где ясны механизмы, там и терапию изобретать легче. Уже давно известно, что болезнь возникает из-за мутации в последовательности гена белка гентингтина. Это белок активно синтезируется в нервной системе, но функции его не ясны. Если в его гене окажется более 36 троек нуклеотидов — CAG, то разовьется болезнь. Но оказалось, что одного повторения не достаточно. Оказалось, что повторы CAG продолжают распространяться в течение жизни больного, а нарушения в клетках фиксировались только после 150 повтора. Такие постепенные удвоения длятся годами, десятилетиями, пока не накопится необходимое количество для эффекта. Но раз этот процесс длительный, то значит и терапия может начинаться задолго до появления симптомов. — Errors in the Huntington’s disease gene accumulate slowly and then all at once, «Биомолекула»: «Как спасти Тринадцатую? (Перспективы лечения болезни Хантингтона)».

Эволюционная биология

Тише едешь — дальше будешь. О необходимости долгосрочных исследований эволюции

В обзорной статье из Nature собраны яркие открытия в эволюционной биологии, которые удалось сделать благодаря долгосрочным исследованиям. Наблюдения за эволюцией, воссозданной в стенах лаборатории, за естественным отбором в дикой природе дают драгоценные данные, которые не может заменить никакая модель. Такие работы позволяют обнаружить те факторы и эффекты, которые стоит вносить в модели, но о которых иначе догадаться было бы невозможно. В таких исследованиях у ученых возрастает шанс столкнуться с редкими, но значимыми событиями. А в мире, который быстро меняется, в котором главенствует человек, долгосрочные работы помогут понять, как изменения окружающей среды, взаимодействия видов формируют направления эволюции. К несчастью, проводить такие исследования тяжело. Из описания открытий, про которые вы можете прочитать в статье, становится понятно, что такие исследования крайне важны, их нужно проводить больше. — Long-term studies provide unique insights into evolution.

Копирование генома для немедленных адаптаций и долгосрочных изменений

С 2018 года группа ученых ведет эксперимент MuLTEE (Multicellularity Long Term Evolution Experiment). Важность таких исследований подчеркивалась в статье, которая была описана в дайджесте ранее. Цель этой работы — изучить механизмы появления многоклеточности. Ученые выращивают пекарские дрожжи, которые в ходе контролируемой эволюции стали жить колониями; размножаются они не почкованием отдельных клеток, а отделением целой колонии. Скопления, которые образуют дрожжи, напоминают снежинки, поэтому объекты эксперимента называют «снежинковыми» дрожжами. В рамках этого эксперимента удалось выяснить, что диплоидные «снежинковые» дрожжи при отборе на более крупный многоклеточный размер быстро эволюционируют в тетраплоидные.

Полногеномная дупликация не редкость среди эукариот, к ней прибегали многие растения, лососевые рыбы, карпы. Преимущества этой стратегии ясны: можно сохранять мутации в генах без потери их первичной отлаженной функции, адаптироваться к любым условиям быстрее. Но новые полиплоидные организмы часто нестабильны, геномы тяготеют к диплоидным. Поэтому наблюдение за появлением и сохранением копий генома — это новшество, которое поможет разобраться в значении и механизмах полногеномных дупликаций. С момента своего возникновения в течение первых 50 дней эксперимента тетраплоиды сохранялись в течение следующих 950 дней, несмотря на геномную нестабильность. Проанализировав результаты, ученые обнаружили, что тетраплоидия возникла и сохранилась, потому что она дает немедленные преимущества при том отборе, который был. Тетраплоиды производят более крупные, длинные клетки, которые дают более крупные кластеры. То же преимущество поддерживало тетраплоидию в течение длительных эволюционных временных масштабов, подавляя возврат к диплоидности, который обычно наблюдается в лабораторных эволюционных экспериментах. — Genome duplication in a long-term multicellularity evolution experiment.

Разработка лекарств

Оружие бактерий против грибов в руках человека

Устойчивость к лекарствам у болезнетворных грибков является большой проблемой для людей. К несчастью — это не исключительное явление — у всех основных возбудителей глубоких и поверхностных микозов человека, включая Candida spp., Aspergillus spp, Cryptococcus spp., Trichophyton spp. встречается резистентность к противогрибковым препаратам. Зато человек не одинок в борьбе с грибками. Бактерии воюют с грибами с момента их появления, конкурируют с ними, поэтому многие препараты, используемые людьми, имеют в своем составе вещества бактериального производства. Ученые поставили перед собой цель обнаружить вещество с ранее не описанным способом подавления грибов. Для этого они развернули стратегию обнаружения природных продуктов, основанную на филогении, и сосредоточились на семействе полиеновых макролидных антибиотиков. В итоге исследователи открыли у бактерий полиеновый противогрибковый антибиотик мандимицин. В отличие от известных макролидов, нацеленных на эргостерол, мандимицин нацеливается на различные фосфолипиды в клеточных мембранах грибков, что приводит к высвобождению ионов из клеток грибков, смерти клетки. Препарат оказался активен против множества грибковых патогенов с множественной лекарственной устойчивостью как в условиях in vitro, так и in vivo, а значит, в будущем он может стать эффективным лекарством. — A polyene macrolide targeting phospholipids in the fungal cell membrane, «Биомолекула»: «Антибиотики и ан­ти­био­ти­ко­ре­зи­стент­ность».

Иммунология

Как Т-супрессоры не дают организму уничтожить себя в борьбе с чужаками

Т-супрессоры так называются, потому что они подавляют ненужные реакции иммунной системы, направленные против своего собственного организма. Эти клетки контролируют силу и продолжительность иммунного ответа через регуляцию функции Т-эффекторных клеток (Т-хелперов и Т-киллеров). Они поддерживают тонкий баланс между безопасностью нормальных клеток и уничтожением патогенов. Но механизмы регуляции, особенно во время инфекции, изучены слабо. Ученые провели исследование, которое расширяет понимание работы T-cупрессоров. Они удаляли мышам те T-супрессоры, которые реагировали на аутопептид простаты. Дальше смотрели, что будет со здоровыми животными, а что будет во время инфекции. Оказалось, что в нормальном состоянии мыши спокойно живут и без Т-супрессоров, специфичных для своего пептида простаты. Но вот если животное болеет, если в нем находятся антигены патогенов, которые похожи на пептид простаты, без них не обойтись — в их отсутствие иммунная система мыши активно атакует собственную простату. В исследовании подробно описано, что происходит с Т-супрессорами, Т-хелперами и Т-киллерами в этой модели. — Regulatory T cells constrain T cells of shared specificity to enforce tolerance during infection, «Биомолекула»: «Т-лимфоциты: путешественники и домоседы».

Молекулярная биология

Сколько клеток нужно, чтобы понять, где верх, а где низ?

В пластах клеток, особенно в эпителиях, которые находятся на границах разных сред, важно различать «низ» и «верх». С какой стороны должны оказаться реснички в волосковых клетках внутреннего уха? С какой стороны от эпителия кожи находится внешняя среда, куда выделять секреты? Нужную полярность клеткам в слое обеспечивает система планарной клеточной полярности (PCP). Она работает так, что определенные белки распределяются на разных концах клетки. Но до сих пор было неизвестно, необходимы ли клеточные контакты для появления полярности. Или достаточно, чтобы клетки обменивались молекулами, реализовывали разные сигнальные пути? Ученые лишили часть клеток генов, кодирующих кадгерин Celsr1, который необходим для формирования контактов. И в итоге смогли выяснить, что клетка, которая не способна образовывать контакты, хоть и находится в окружении других клеток, получает такие же сигналы из внешней среды, не способна понять, как ей сориентироваться в массе клеток, не приобретает полярности. Зато если контактом соединены даже всего две клетки, они уже способны стать полярными. Таким образом, исследователи показали, что роль межклеточных соединений крайне важна — только внешних сигналов и окружения недостаточно. — Epithelial polarization by the planar cell polarity complex is exclusively non–cell autonomous.

Ботаника

Куда течет вода, как образуются корневые клубеньки — решает поясок Каспари

В корнях растений жидкость транспортируется двумя путями: по клеточным стенкам, межклеточным пространствам — по апопласту — и через клетки — по симпласту. Между этими способами транспорта есть граница — поясок Каспари. Он представляет из себя опробковевшие и одревесневшие, утолщенные участки клеточных стенок, которые не может преодолеть вода. Поэтому после пояска Каспари транспорт идет только через внутренности клеток — по симпласту, а значит, вещества лучше попадают в клетки, распределяются между ними. Оказалось, что у поясков Каспари есть еще одна неожиданная роль. Ученые обнаружили гены, участвующие в образовании пояска Каспари, у Lotus Japonicus, бобового растения, которое образует симбиотические отношения с азотфиксирующими бактериями. И оказалось, что мутанты, у которых отсутствует поясок Каспари, хуже образуют корневые клубеньки с азотфиксирующими бактериями. Возможно, есть какие-то связи между работой поясков Каспари и азотофиксацией; этот феномен требует дальнейшего изучения. — Apoplastic barriers are essential for nodule formation and nitrogen fixation in Lotus japonicus.

Структурная биология

Где живет АТФ-синтаза?

Домом АТФ можно назвать митохондрии: именно в них, на внутренней мембране, находится дыхательная цепь переноса электронов. В этой цепи находятся интегральные белковые комплексы, которые переносят электроны друг к другу, параллельно перекачивая протоны в межмембранное пространство. Так создается протонный градиент, который необходим для работы АТФ-синтазы. Но как именно расположены разные белковые комплексы на внутренней мембране друг относительно друга, относительно формы крист. В какой «комнате» живет АТФ-синтаза?

В новой статье Science эти подробности становятся яснее. Не для человека, но для зеленой водоросли Chlamydomonas reinhardtii. С помощью криоэлектронной томографию для разрешения нативных структур ученые показали, что дыхательные комплексы I, III и IV собираются в суперкомплекс, который ограничен плоскими мембранными областям. А АТФ-синтазы собираются в ряды на изогнутых концах крист. — In-cell architecture of the mitochondrial respiratory chain, «Биомолекула»: «Тайная жизнь митохондрий».