Молекулярка

apoCas9 пополняет банк спейсеров

Бактерии и археи «запоминают» встречи с вирусами, встраивая их фрагменты ДНК, или спейсеры, в массив CRISPR, — это основа их иммунитета. В системах CRISPR-Cas II белок-помощник Cas9 работает в паре с направляющими РНК и помогает отбирать подходящие спейсеры. Однако новое исследование показало его неожиданную, независимую от РНК роль: apoCas9 (форма без РНК-партнеров) усиливает приобретение спейсеров при истощении в клетке crРНК. По мере роста массива CRISPR уровень crРНК повышается, белок apoCas9 становится менее доступным, и скорость набора спейсеров снижается — так запускается саморегулирующаяся обратная связь. — Cas9 senses CRISPR RNA abundance to regulate CRISPR spacer acquisition, «Биомолекула»: «Новые друзья CRISPR/​CAS», «CRISPR-эпопея и ее герои».

Диспетчер репликации ДНК

Белок DNA2 — «диспетчер» репликации ДНК, необходимый для нормальной пролиферации клеток. Снижение концентрации DNA2 зачастую приводит к расстройствам примордиальной карликовости, тогда как опухолевые клетки, напротив, экспрессируют DNA2 в повышенных количества. В новом исследовании, результаты которого были опубликованы в Nature, ученые продемонстрировали, что DNA2 подавляет репликацию, запущенную гомологичной рекомбинацией, и не дает включиться «аварийному» сигналу в клетке. При дефиците DNA2 происходит рекомбинационно-зависимый синтез ДНК и накопление одноцепочечной ДНК, в клетке запускается сигнал о повреждении ДНК и активируется контрольная точка, что вынуждает клетки покинуть цикл деления до митоза и перейти в состояние старения. — DNA2 enables growth by restricting recombination-restarted replication.

Скрытая функция белка MCL‑1

Антиапоптотический белок MCL‑1 давно рассматривается как мишень для противораковой терапии, но его функции не были достаточно изучены: помимо апоптоза, этот белок влияет на метаболизм клеток. Чтобы их разделить, исследователи «подменили» у мышей ген Mcl1 на гены других антиапоптотических белков, которые, однако, не обладают другими функциями. Эта замена компенсировала функции белка MCL‑1 на ранних эмбриональных стадиях развития, но на более поздних стадиях и после рождения проявлялись метаболические дефекты. Уникальные, не связанные с апоптозом метаболические действия MCL‑1 оказались критически важны: их частично компенсировал лишь BCL‑XL, тогда как BCL‑2 — нет. — Relative importance of the anti-apoptotic versus apoptosis-unrelated functions of MCL-1 in vivo.

2 в 1: пространственная эпигеномика и транскриптомика

Пространственное картирование в омиксных анализах, в частности, картирование эпигенетических меток, необходимо для понимания биологии тканей. В работе, опубликованной на прошедшей неделе в Nature, исследователи представили метод одновременного профилирования метилированной ДНК в геноме и транскриптома в одном и том же участке ткани с разрешением, близким к одиночной клетке. Применив этот метод, ученые получили «бимодальные» карты ДНК—РНК, показывающие, где именно действуют эпигенетические метки и как они связаны с экспрессией генов. Объединив пространственные карты двух эмбриональных стадий развития мышей, авторы восстановили динамику эпигенома и транскриптома, выявив детали регуляции, зависящие от последовательности ДНК, типа клеток и области ткани. — Spatial joint profiling of DNA methylome and transcriptome in tissues, «Биомолекула»: «Эпигенетика».

Кардиолипиновый регулятор

Кардиолипин — характерный фосфолипид внутренней мембраны митохондрий, стабилизирующий комплексы дыхательной цепи. Финальный штрих биосинтеза кардиолипина — замена коротких хвостов жирных кислот на длинные ненасыщенные. В новой статье в научном журнале Nature исследователи рассказывают о ферменте ABHD18, который, вероятно, инициирует этот шаг. Инактивация этого фермента в клетках мышей сдвигает баланс к «новообразованному» кардиолипину. А в исследовании на мышиных моделях синдрома Барта — редкого заболевания, при котором накапливается монолизокардиолипин и страдают митохондрии, — инактивация ABHD18 восстанавливает работу митохондрий и снижает заболеваемость и смертность. — Genetic suppression features ABHD18 as a Barth syndrome therapeutic target, «Биомолекула»: «Из липидов — в дирижеры клеточных реакций, или Как общаются клетки», «Липидный фундамент жизни».

Нейробиология

Тысячи нейронов — одно решение

Одна из главных задач нейронауки — понять, как множество нейронов, расположенных по всему мозгу, объединяют ощущения, намерения, решения, поведение и обрабатывают множество факторов в единую картинку слаженного действия. Консорциум исследователей собрал крупнейшую на сегодня базу записей: 621 733 нейрона, 139 мышей, 12 лабораторий, 279 областей головного мозга. Это исследование было выполнено с помощью специальных зондов Neuropixels, позволяющих одновременно записывать электрическую активность сотен нейронов в разных областях мозга. Например, реакция на зрительные стимулы у подопытных мышей появлялась в классических зрительных зонах и затем распространялась в средний и задний мозг. А сигналы, связанные с предстоящим движением, обнаруживались почти во всех областях мозга. — A brain-wide map of neural activity during complex behaviour.

Как стареет человеческий мозг

С возрастом клетки префронтальной коры головного мозга накапливают повреждения, что в дальнейшем сказывается на когнитивных способностях. В новом исследовании, опубликованном в Nature, ученые проанализировали изменения в экспрессии генов в префронтальной коре в течение жизни с помощью методов одноядерного РНК-секвенирования, одноклеточного полногеномного секвенирования и пространственной транскриптомики. Они обнаружили, что экспрессия генов, специфичных для нейронов, обычно остается стабильной на протяжении всей жизни, в то время как экспрессия базовых «домашних» генов, отвечающих за рибосомы, транспорт и обмен веществ, снижается в течение жизни. — Single-cell transcriptomic and genomic changes in the ageing human brain.

Микроглиальная «ахиллесова пята»

Геномные исследования болезни Альцгеймера с поздним началом (LOAD) выявили десятки генетических локусов, связанных с болезнью, но механизмы развития LOAD все еще слабо изучены. В новом исследовании ученым удалось идентифицировать такие локусы в астроцитах, микроглии и нейронах, полученных из iPS-клеток человека. Особое внимание привлек ген PICALM: вариант аллеля этого гена в микроглии приводит к нарушению захвата бета-амилоида и обломков миелина. Одновременно такие клетки активируют пути синтеза холестерина и накапливают липидные капли, что также приводит к нарушению фагоцитоза и делает микроглию уязвимой к LOAD. — PICALM Alzheimer’s risk allele causes aberrant lipid droplets in microglia.

Микробиология

Как антитела помогли изучить неуловимую структуру

«Ключ» к проникновению герпесвирусов в клетку — гликопротеин B (gB), который запускает слияние мембран, меняя свою конформацию. Его конфигурация до процесса слияния (так называемая пре-фьюжн форма gB) нестабильна и долго оставалась неизученной, поэтому не было и таргетных препаратов, нацеленных на нее. В новом исследовании, опубликованном на прошедшей неделе, ученым удалось выделить нанотела, узнающие пре-фьюжн gB, одно из которых нейтрализует вирусы и работает против разных видов герпесовирусов. Нанотело, связывающее эпитоп сразу трех доменов, «запирает» gB в его изначальной конфигурации, что позволило определить его нативную структуру и обнаружить ранее неописанные элементы. — A nanobody specific to prefusion glycoprotein B neutralizes HSV-1 and HSV-2, «Биомолекула»: «Терапевтические антитела».

Комменсальный союзник патогена

Кишечные патогены взаимодействуют и с хозяином, и с резидентной микробиотой, включающей в себя комменсальные бактерии и грибы. Влияние такого взаимодействия с комменсальными грибами было изучено в новом исследовании, результаты которого можно прочитать в новом выпуске Nature. Так, присутствие в кишечнике мышей распространенных грибов Candida albicans усугубляет инфекцию Salmonella Typhimurium. Механизм таков: сальмонелла связывается с C. albicans и доставляет эффекторный белок SopB, который манипулирует метаболизмом гриба и вызывает выброс миллимолярных количеств аргинина из клетки. Внешний аргинин, в свою очередь, усиливает экспрессию системы секреции III типа у сальмонеллы и повышает ее инвазию в эпителий; штаммы C. albicans, не производящие аргинин, теряют этот эффект. Добавление аргинина без гриба имитирует ситуацию: бактерии активнее распространяются по организму, а воспалительный ответ снижается. — Commensal yeast promotes Salmonella Typhimurium virulence.

Зоология

Одна мать для двух видов

Мы привыкли к парадигме, согласно которой живые организмы производят потомство своего вида, но муравьи вида Messor ibericus представляют собой поразительное исключение: самки «рожают» особей сразу двух разных видов. Чтобы поддерживать колонию, им необходимо клонировать самцов другого вида — их половые клетки нужны для производства «рабочей касты». В итоге сыновья одной и той же матери могут принадлежать видам, эволюционно разошедшимся более 5 миллионов лет назад, и заметно различаться геномами и внешностью. По-видимому, эта система превратилась в естественный случай межвидового клонирования, поддерживающий «мужскую» линию через яйцеклетки другого вида. — One mother for two species via obligate cross-species cloning in ants.

Физиология

Нейронный пуск глюконеогенеза при стрессе

Когда организм сталкивается с угрозой, быстрая мобилизация энергетических запасов является вопросом выживания. За поведенческие адаптации к угрозам отвечает миндалевидное тело. Исследователи в новой работе показали, что острый стресс активирует нейроны медиальной миндалины, иннервирующие вентромедиальный гипоталамус, — это резко повышает уровень глюкозы в крови и снижает аппетит. Оказалось, что этот скачок сахара происходит без привычного участия гормонов надпочечников и поджелудочной железы: ученые выявили полисинаптический путь от миндалевидного тела к печени, который быстро запускает печеночный глюконеогенез. Кроме того, повторяющийся стресс расстраивает этот механизм, приводя к диабетоподобной разбалансировке контроля глюкозы. — mygdala–liver signalling orchestrates glycaemic responses to stress.

Куда уходит глюкоза в опухоли мозга

Мозг является самым энергозатратным органом, а также самым прожорливым, если речь идет о потреблении глюкозы. Однако такие опухоли, как глиобластома, перенастраивают ее использование для своего агрессивного роста. Ученые изучили этот процесс, вводя пациентам и мышиным моделям с опухолями меченую глюкозу, и проследили, куда уходят ее атомы углерода в коре и в опухоли. В нормальной коре глюкоза питает цикл Кребса и синтез нейромедиаторов, тогда как в глиомах эти процессы подавлены: опухоль поглощает аминокислоты из окружения и перенаправляет углерод глюкозы на сборку молекул, нужных для деления и инвазии. Помимо этого, изменяя содержание аминокислот в рационе мышей, исследователи выборочно сдвигали обмен глиобластомы, замедляя ее рост и усиливая эффект стандартной терапии. — Rewiring of cortical glucose metabolism fuels human brain cancer growth.

Когда иммунитет убивает

Врожденный иммунитет млекопитающих развивался миллионы лет, но в пожилом возрасте селективное эволюционное давление относительно непродолжительно. Оказывается, реакции врожденного иммунитета в стареющем организме могут оборачиваться вредом для сердца. Исследование, опубликованное в журнале Science, показало, что нейтрофилы после инфаркта экспрессируют молекулу RELMγ, которая повреждает мембраны кардиомиоцитов, вызывают ионные утечки и нарушают электрическую активность сердца, что провоцирует аритмии и даже летальный исход. — Resistin-like molecule γ attacks cardiomyocyte membranes and promotes ventricular tachycardia.

«Перетягивание каната» на клеточном уровне

Здоровье кишечника связано с процессом непрерывного обновления эпителия и удаления «старых» клеток через экструзию (выталкивание). Нарушение этого баланса наблюдается, например, при воспалительных заболеваниях кишечника. Исследователи в недавно опубликованной работе показали, что экструзию регулируют механические силы: соединенные в сеть клетки тянут друг друга, напоминая процесс «перетягивания каната». В этой конкуренции клетки как бы «проверяют» свою механическую выносливость: более слабые выдавливаются из ткани, а более сильные остаются. Такой отбор удаляет «непригодные» клетки и сохраняет целостность барьера и гомеостаз. — Epithelial tension controls intestinal cell extrusion.

Физиология растений

Инженерия распознавания бактериальных белков

Растения распознают фрагменты патогенов с помощью поверхностных рецепторов (PRR), чьи внеклеточные домены связывают молекулы патогенов и запускают иммунную реакцию. Исследователи проанализировали тысячи таких рецепторов у разных видов растений и обнаружили, что отдаленно родственные виды независимо пришли к похожим связывающим участкам у рецепторов, позволяющим узнавать бактериальные белки холодового шока. Выделив ключевые аминокислоты, необходимые для связывания, ученые «перенастроили» рецепторы и расширили их репертуар распознаваемых белков холодового шока. — Systematic discovery and engineering of synthetic immune receptors in plants.