Знакомая схема

Раньше я уже писал про дофамин [1] и серотонин [2]. Теперь настало время норадреналина (международное непатентованное наименование — норэпинефрин, у нас используется название из Британской фармакопеи). Это вещество не часто появляется в научных новостях, так что будем исправлять эту несправедливость. Не бывает неинтересных нейромедиаторов — бывает мало доступного материала.

Источником норадреналина в организме всех млекопитающих, в том числе и человека, является образование в глубоких отделах головного мозга, которое носит довольно необычное название — голубое пятно. Из голубого пятна множество отростков разбегается в различные отделы головного мозга: мозжечок, таламус, миндалевидное тело и кору (рис. 1). Подобная организация путей в мозге характерна для серотониновой и дофаминовой систем. По широте распределения связей норадреналиновые пути особенно напоминают серотониновую систему. Если рассматривать синтез норадреналина, то мы увидим, что для образования дофамина и норадреналина необходимы одни и те же реакции: дофамин является предшественником норадреналина (рис. 2).

В самόм голубом пятне существует четкое разделение нейронов по функциям, по тем отделам головного мозга, куда идут отростки норадренергических нейронов [3]. Для изучения такой функциональной специализации ученые вводили в моторную область и другие участки коры крыс специальный флуоресцирующий реагент, способный к ретроградному перемещению в клетках. Оказавшись в коре, вещество по аксонам мигрирует в голубое пятно, где можно будет распознать отдельные нейроны на срезах нервной ткани. В эксперименте сравнивали количество «прокрашенных» нейронов при парных инъекциях: одна инъекция проводилась в область моторной коры, локализация другой менялась в зависимости от изучаемого участка. Оказалось, что в среднем только около 5% нейронов, находящихся в голубом пятне, имели проекции в оба изучаемых участка, и отдельные участки коры получали сигналы преимущественно от «своих» норадренергических нейронов (рис. 3). Также различные популяции нейронов в голубом пятне отличались по биохимическим показателям и по электрической активности в зависимости от того, в какие участки коры направлялись их отростки. Это говорит о довольно сложной организации голубого пятна.

Одна из главных функций норадренергической системы — регуляция активности организма. Работа голубого пятна связана с такими процессами, как сон и бодрствование [4]. При спокойном бодрствовании голубое пятно генерирует электрические импульсы с частотой 1–3 Гц (1–3 импульса в секунду). При предъявлении важных стимулов частота импульсов увеличивается до 8–10 Гц. Во время фазы медленного сна активность голубого пятна постепенно снижается, а фаза быстрого сна характеризуется почти полной инактивацией норадренергической системы. Кроме голубого пятна в регуляции цикла бодрствования задействованы и другие структуры глубоких отделов головного мозга — вместе они образуют целую систему регуляции активности нервной системы. Однако главный заводила в этой системе — голубое пятно [5].

Внимание! Внимание!

Голубое пятно входит в сложную сеть отделов нервной системы, которая регулирует внимание. Кроме норадреналиновых структур внимание зависит от серотониновых нейронов ядер шва и холинергических клеток, находящихся, например, в базальном ядре Мейнерта. Волокна голубого пятна, идущие в таламус и кору, больше всего влияют на поведение и внимание. Связи, соединяющие голубое пятно с гиппокампом (центром памяти) и миндалиной (центром эмоциональных реакций), оказывают влияние на процессы запоминания и — как следствие — на обучение.

Могло сложиться впечатление, что голубое пятно работает только на «выход», а не на «вход», но это не так: сигналы от сенсорных систем также приходят в него и меняют его активность. Входящие сигналы, не связанные с наказанием или наградой, вызывают небольшое повышение активности голубого пятна, но она быстро возвращается к прежнему уровню. Более важные события, оказывающие негативное или положительное влияние на организм, меняют активность голубого пятна значительно. Учитывая огромное количество связей этого отдела нервной системы с другими ее частями, будет меняться и активность связанных с ним отделов. Поступающая сенсорная информация будет модулировать активность головного мозга, не приводя к конкретным действиям. Это то, что ученик академика Павлова Пётр Степанович Купалов назвал усеченными условными рефлексами: реакция нервной системы на входящий стимул в виде изменения своей активности, без конкретных действий. По-видимому, подобные рефлексы осуществляются через голубое пятно.

Приблизительная схема работы головного мозга при установлении фокуса внимания на какой-то задаче или определенном предмете может выглядеть так. Сенсорная информация приходит в голубое пятно из более глубоких отделов. Оттуда по норадренергическим волокнам сигналы отправляются в другие отделы мозга, отвечающие за мышление и поведенческие реакции — префронтальную кору и миндалевидное тело (рис. 4). Их активность, измененная под воздействием норадреналина, приводит к смещению внимания или конкретным действиям. Эти действия могут основываться на условных или безусловных рефлексах, что в принципе не так уж и важно. Однако активность лобной коры и миндалевидного тела может влиять на состояние голубого пятна: мы способны сознательно игнорировать поступающие извне сигналы. Например, углубляться в чтение книги при работающем телевизоре [6].

Уделяемое той или иной проблеме внимание сложно измерить напрямую. Существуют когнитивные тесты, используемые в психологии и медицине, но биологов обычно интересуют показатели, которые напрямую связаны с физиологическими изменениями. Для изучения внимания таким показателем стал размер зрачка [7]. В одном исследовании, проведенном норвежско-британским коллективом, учитывались изменения в размере зрачков и активности голубого пятна при отслеживании разного количества движущихся точек [8]. Размер зрачка регистрировался при помощи пупиллометрии: этот метод позволяет с большой точностью отследить изменения диаметра отверстия, которое пропускает свет на сетчатку глаза. Активность мозга считывалась при помощи одного из самых популярных методов в функциональной нейробиологии — функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ). При проведении фМРТ учитывается сигнал от насыщенного кислородом гемоглобина: чем больше такого гемоглобина в определенной части мозга, тем активнее она работает. После обработки данных стало ясно, что:

• сама задача отслеживания точек приводила к увеличению диаметра зрачка;
• это увеличение было пропорционально количеству отслеживаемых целей (рис. 5);
• активное слежение за точками на экране увеличивало активность множества корковых отделов мозга, а также голубого пятна.

Эти результаты демонстрируют, что изменение активности голубого пятна у человека связано с изменением объема и направленности его внимания.

Важно помнить

Память — это основа нашей личности, но запоминаем мы не каждый день своей жизни. В памяти чаще всего запечатлевается эмоционально окрашенная информация. Однажды я прочел частное жизнеописание одной женщины, составленное родственниками с ее слов. Тогда меня удивило, что бόльшую часть текста составляли события времен Великой Отечественной войны. Она мало говорила про свою жизнь и жизнь семьи после 1945-го года, хотя жила она долго. Можно бесконечно спорить, что запоминается лучше — хорошее или плохое (об экспериментах, посвященных механизмам запоминания мошенников и добропорядочных граждан, например, рассказано в статье [9]). Сейчас же нас интересует, как в человеческом мозге осуществляется избирательное запоминание.

При эмоциональном возбуждении в нашем организме вырабатываются адреналин и кортизол — широко известные гормоны стресса. Интересно, что их воздействие на память осуществляется не в момент совершения действия или обучения, а уже после их завершения. Например, введение кортикостерона (аналог человеческого кортизола) мышам в гиппокамп улучшает запоминание правильного способа выполнения задания [10], но использование адреноблокаторов — препаратов, мешающих связыванию адреналина с рецепторами, — ухудшает запоминание [11]. Скорее всего, глюкокортикоидные гормоны могут улучшить запоминание, если миндалевидное тело (центр эмоционального реагирования в нашем мозге) активировано при помощи норадренергической системы. Основной объем работы производят усеченные условные рефлексы, которые настраивают память на запоминание тех или иных событий или деталей.

Интересно, что при помощи фМРТ можно выявить отдельные функциональные сети в мозге, которые активируются при успешных и неуспешных действиях человека [12]. Успешные действия вызывают активацию голубого пятна и дорсолатеральной префронтальной коры, а ошибочные — системы «голубое пятно — поясная кора» (поясная кора — центр определения ошибок нашего мозга). Первая связь может напрямую влиять на принятие решений путем выработки поведенческих стратегий и их коррекции.

Больше или меньше

Очень близким понятием к вниманию и возбуждению в биологии поведения является стресс. Мы привыкли к тому, что термин «стресс» несет негативный смысл, но в широком смысле стресс — это реакция на новое. Как мы уже знаем, появление чего-то нового в нашем поле восприятия меняет активность мозга, что происходит путем перестройки работы голубого пятна. Стрессовая реакция запускается после возбуждения голубого пятна и ряда дополнительных, не входящих в него, норадренергических структур. Активность норадренергической системы может быть повышена (гиперфункция) и вызывать тревогу и стресс, но также существуют состояния ее пониженной функции (гипофункция), что приводит к соответствующим эффектам (табл. 1).

Если посмотреть на таблицу, то можно сообразить, что все психические расстройства могут быть поделены на две группы в зависимости от того, в каком состоянии — гипо- или гиперфункции — находится норадренергическая система нашего организма. Повышенная активность этой системы наблюдается при психических нарушениях, которые сопровождаются тревогой и возбуждением: посттравматическом стрессовом расстройстве, панических атаках и маниакальных состояниях. С депрессией и шизофренией дело обстоит сложней. В случае депрессии существуют широко известные варианты болезни с подавленностью и сниженным настроением. Однако есть клинические случаи депрессии, при которых серьезную часть симптоматики представляют тревога и возбуждение. В первом случае активность норадренергической системы будет снижена, а во втором — наоборот [13].

Шизофрения, как я рассказывал ранее в материале про дофамин [1], представляет собой комплекс симптомов, которые могут быть поделены на три группы — позитивные (бред, галлюцинации), негативные (уменьшение яркости эмоций, снижение активности) и когнитивные (нарушение обработки информации). Как уже можно было догадаться, негативная симптоматика связана с гипоактивацией норадренергической системы, а позитивная вызывается ее повышенной активностью [14].

На этом описание норадренергической системы можно считать законченным, хотя и не полным. В целом картина с тремя основными нейромедиаторами выглядит следующим образом. Дофаминовая система — это генеральный директор компании «Мозг». Он управляет общим вектором развития, и его решения порой могут иметь не самые рациональные основания. Серотониновая система — менеджеры и управляющие, на долю которых выпала организация и упорядочивание всей работы. Норадреналин в этой фирме — исполнительный директор, щедро раздающий указания и распределяющий ресурсы. Совместная деятельность этих «управленцев» создает нашу психику, наше «Я», которое напрямую зависит от генов, задействованных в работе этих систем, и структуры самого мозга, которая меняется на пути индивидуального развития каждого человека.

Литература

1. Дофаминовые болезни;
2. Серотониновые сети;
3. Chandler D.J., Gao W.-J., Waterhouse B.D. (2014). Heterogeneous organization of the locus coeruleus projections to prefrontal and motor cortices. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 111 (18), 6816–6821;
4. Aston-Jones G., Bloom F.E. (1981). Activity of norepinephrine-containing locus coeruleus neurons in behaving rats anticipates fluctuations in the sleep-waking cycle. J. Neurosci. 1 (8), 876–886;
5. Berridge C.W., Schmeichel B.E., España R.A. (2012). Noradrenergic modulation of wakefulness/arousal. Sleep Med. Rev. 16 (2), 187–197;
6. Sara S.J., Bouret S. (2012). Orienting and reorienting: the locus coeruleus mediates cognition through arousal. Neuron. 76, 130–141;
7. Beatty J. (1982). Task-evoked pupillary responses, processing load, and the structure of processing resource. Psychol. Bull. 91 (2), 276–292;
8. Alnæs D., Sneve M.H., Espeseth T., Endestad T., van de Pavert S.H., Laeng B. (2014). Pupil size signals mental effort deployed during multiple object tracking and predicts brain activity in the dorsal attention network and the locus coeruleus. J. Vis. 14 (4), 1–20;
9. Элементы: «Обман запоминается лучше, чем честные поступки»;
10. Micheau J., Destrade C., Soumireu-Mourat B. (1984). Time-dependent effects of posttraining intrahippocampal injections of corticosterone on retention of appetitive learning tasks in mice. Eur. J. Pharmacol. 106 (1), 39–46;
11. Dornelles A., de Lima M.N., Grazziotin M., Presti-Torres J., Garcia V.A., Scalco F.S. et al. (2007). Adrenergic enhancement of consolidation of object recognition memory. Neurobiol. Learn. Mem. 88 (1), 137–142;
12. Clewett D., Schoeke A., Mather M. (2014). Locus coeruleus neuromodulation of memories encoded during negative or unexpected action outcomes. Neurobiol. Learn. Mem. 111, 65–70;
13. Yamamoto K., Shinba T., Yoshii M. (2014). Psychiatric symptoms of noradrenergic dysfunction: a pathophysiological view. Psychiatry Clin. Neurosci. 68, 1–20;
14. Yamamoto K., Ozawa N., Shinba T., Hoshino T., Yoshii M. (1994). Possible noradrenergic dysfunction in schizophrenia. Brain Res. Bull. 35, 529–543.