https://biomolecula.ru/notices/kraudfanding-na-kalendar
Подписаться
Оглавление

Трансляция Нох-генов: особая регуляция особых белков

  • 586
  • 0,2
  • 4
  • 0
Добавить в избранное
Новость
IRES вируса гепатита С — это регуляторный участок в молекуле РНК, где она образует различные шпильки и выпетливания. Такая структура привлекает рибосому и инициирует синтез белка на матрице РНК. Рисунок с сайта ru.wikipedia.org.
Hox-гены определяют схему тела животных. Очень важно, чтобы они экспрессировались в правильном количестве, в правильном месте и в правильный момент эмбрионального развития — иначе вся схема тела нарушится. Оказывается, для этих генов существует особый вид регуляции трансляции, позволяющий отделить один вид белков от всех прочих. На их мРНК есть IRES-подобные участки, которые могут запускать трансляцию. При этом кэп-зависимая трансляция для этих белков выключается.

Нох-гены — важный объект для изучения

Hox-гены — большое семейство генов, определяющих схему строения тела у многоклеточных. Они регулируют развитие организма — кодируют белки, которые обеспечивают правильное образование органов и тканей [1]. Сложно переоценить их распространение, потому что они есть чуть ли не у всех многоклеточных. Они контролируют развитие и у позвоночных, в том числе у человека [1]. Под их влиянием находится формирование как крыльев мух, так и ребер млекопитающих [2]. Даже цветки у растений появляются благодаря белкам, закодированным в этих генах [3]. Таким образом, работа Hox-генов определяет схему строения тела.

Однако, механизм регуляции экспрессии самих Нох-генов остается непонятным. Ясно только, что этот процесс очень сложен и многостадиен, в нем участвуют некодирующие РНК [4]. Также важна структура хроматина в месте расположения Нох-генов на ДНК [4]. Сами гены располагаются на хромосомах по порядку, поэтому строгая, последовательная их активация необходима для того, чтобы тело сформировалось правильно.

Недавно ученые обнаружили еще один этап регуляции — непосредственно перед началом синтеза закодированных в Нох-генах белков (во время инициации трансляции) [5].

Инициация трансляции бывает разная

Итак, генетический материал клетки закодирован в ДНК. С ДНК считывается определенный вид РНК, а с РНК — белок. Такой вид РНК называется матричной РНК, у эукариот он имеет определенное строение [6]. Это линейная молекула, соответственно, у нее есть 2 конца, которые называются 5′- и 3′-концы. На 5′-конце есть особая структура — кэп. Она необходима для начала синтеза белка на матрице РНК, так как привлекает фабрику белка — рибосому.

Так происходит у нас, но не у вирусов. Точнее, не у всех вирусов. У некоторых есть другие структуры в РНК, которые инициируют синтез белка — IRES. Так вот оказывается, что в РНК млекопитающих иногда обнаруживают структуры, похожие на IRES вирусов. При этом кэп тоже присутствует. Получается РНК с двумя сигналами привлечения рибосомы. Это интересное явление часто имеет важный биологический смысл. Например, при стрессе кэп-зависимая инициация трансляции подавлена [7, 8]. Но некоторые белки должны синтезироваться и при стрессе. Вот тогда клетка и использует IRES. А как работает такая смешанная система в нормальных, не шоковых условиях — большая загадка. Клеточные IRES не похожи друг на друга [9], их роль в развитии организма не ясна. Найти ответ на этот вопрос попытались ученые, изучающие регуляцию Нох-генов [10].

У мРНК Hox-генов есть IRES вирусов?

Интересно, что в мРНК некоторых Нох-генов предполагают наличие IRES. Причем именно IRES привлекает рибосому и запускает синтез белков. Уже приведены первые экспериментальные доказательства в пользу этой гипотезы [10]. Также ученые открыли еще один специальный регуляторный элемент — translation inhibitory element (TIE), который блокирует кэп-зависимый синтез белка [11]. Появление блокирующего элемента объясняет, почему при наличии и кэп-структуры, и IRES работает только IRES.

Почему IRES лучше, чем кэп?

Важность того участка РНК, где находится предполагаемый IRES, в данном случае подтвердили экспериментально. Показали, что если подвергнуть мутации один из Нох-генов мышей, удалив IRES, то мышь будет развиваться ненормально (см. рисунок 1).

Рисунок 1. Патологии в развитии скелета мышей с делециями в 5′-нетранслируемой области в одном из Hox-генов — Ноха9. Ученые вывели линию мышей, у которых поврежден IRES в одном из Нох-генов. Такие мыши развиваются ненормально. У них нарушается строение скелета: например, не хватает ребер (на недостающие ребра указывают черные стрелочки). Также наблюдаются и другие патологии. Картинка из [11].

Предполагают, что для очень важных белков, которые закодированы в Нох-генах, IRES лучше, чем кэп. Это может быть связано с тем, что кэп-структура у всех мРНК одинаковая. А IRES разные. То есть к белкам, которые определяют строение тела, нужен индивидуальный подход. Даже начало синтеза является важным этапом регуляции и должно быть уникальным для каждого такого белка.

Литература

  1. Alexander, T., Nolte, C. & Krumlauf, R. (2009). Hox genes and segmentation of the hindbrain and axial skeleton. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 25, 431–456;
  2. Гены, от которых вырастают крылья. И ноги. И всё остальное;
  3. Википедия: «Гомеозисные гены»;
  4. Rinn JL et al. (2007). Functional demarcation of active and silent chromatin domains in human HOX loci by noncoding RNAs. Cell. 129(7), 1311–1323;
  5. Fraser P, Bickmore W. (2007). Nuclear organization of the genome and the potential for gene regulation. Nature 447(7143), 413–417;
  6. Kondrashov, N. et al. (2011) Ribosome-mediated specificity in HoxmRNA translation and vertebrate tissue patterning. Cell 145, 383–397;
  7. мРНКаааауу;
  8. Pyronnet, S., Dostie, J. & Sonenberg, N. (2001) Suppression of cap-dependent translation in mitosis. Genes Dev. 15, 2083–2093;
  9. Holcik, M., Sonenberg, N. & Korneluk, R.G. (2000). Internal ribosome initiation of translation and the control of cell death. Trends Genet. 16, 469–473;
  10. Xia, X. & Holcik, M. (2009). Strong eukaryotic IRESs have weak secondary structure. PLoS ONE 4, e4136;
  11. Shifeng Xue et al. (2014). RNA regulons in Hox 5′; UTRs confer ribosome specificity to gene regulation. Nature 517(7532), 33–38..

Комментарии