Гигантские клетки трофобласта (ГКТ) формируют отдельный слой в плаценте грызунов. Они секретируют белковые компоненты внеклеточного матрикса, молекулы межклеточной адгезии, цитокины и гормоны, которые обеспечивают имплантацию эмбриона и готовят материнский организм к беременности. Эти клетки многоядерные, причем ядра очень большие. Кроме того, в ГКТ происходит много раундов репликаций, не сопровождающихся митозом, поэтому в их ядрах накапливается более 1000 копий геномной ДНК (такие клетки называются полиплоидными). Интересно, что некоторые участки генома реплицированы больше остальных, а другие — меньше, поэтому геном ГКТ имеет политенную структуру, подобно хромосомам в клетках слюнных желез насекомых.

Всем нам известно, что гистоны — это белки, обеспечивающие упаковку ДНК в клетке. ДНК намотана на частицы из восьми гистонов, называемые нуклеосомами. Нуклеосомы состоят из кóровых гистонов H2A, H2B, H3 и H4, каждый из которых в нуклеосоме представлен парой молекул [1]. Иногда вместо обычных (канонических) форм гистонов в нуклеосому включаются слегка отличающиеся вариантные формы. Таких вариантных форм очень много; они неизвестны только для гистона Н4 (рис. 1) (подробнее о структуре хроматина можно прочитать в статье «Организовать геном: запутанная история гипотез и экспериментов» [2]).

Оказалось, что ядра гигантских клеток трофобласта значительно беднее обычных клеток в плане разнообразия, из-за того, что в ходе их дифференцировки экспрессия большинства генов гистонов подавляется. В дифференцированных ГКТ, кроме того, канонические формы гистонов полностью заменены формами H2AX и H3.3 (рис. 2) [3].

Структура хроматина ГКТ также весьма необычна. Она очень «рыхлая»: скопления гистонов перемежаются участками, полностью лишенными гистонов. Кроме того, при дифференцировке гигантских клеток трофобласта экспрессия генов многих гистоновых шаперонов (белков, заплетающих ДНК в нуклеосомные нити) подавляется, и они не могут обеспечить нормальную структуру хроматина. Интересно, что, несмотря на более рыхлую структуру, эксперименты с восстановлением флуоресценции после фотообесцвечивания показали меньшую мобильность гистонов в ГКТ, чем в клетках с обычной структурой хроматина.

Каково значение полного вытеснения канонических гистонов H2A и H3 формами H2AX и H3.3? Эксперименты показали, что полиплоидия и увеличение размеров ядра в ГКТ связано именно с H3.3. Фосфорилированный H2AX, также известный как γH2AX, является важным элементом запуска клеточного ответа на повреждения ДНК, что может быть особенно актуально для нестабильного генома гигантских клеток трофобласта.

Результаты этой работы ставят перед исследователями массу новых вопросов. Чем так хороши «канонические» гистоны? Как мы теперь знаем, клетка может существовать и практически без них, тогда почему же в ходе эволюции в качестве аппарата для упаковки ДНК закрепились именно они? Какова связь между особыми формами гистонов в клетке и специфическими функциями, которая эта клетка выполняет? Все эти вопросы пока остаются без ответа.

Литература

1. Shigeaki Kato, Takeaki Ishii, Alexander Kouzmenko. (2015). Point mutations in an epigenetic factor lead to multiple types of bone tumors: role of H3.3 histone variant in bone development and disease. BoneKEy Reports. 4;
2. Организовать геном: запутанная история гипотез и экспериментов;
3. Koji Hayakawa, Kanae Terada, Tomohiro Takahashi, Hidehiro Oana, Masao Washizu, Satoshi Tanaka. (2018). Nucleosomes of polyploid trophoblast giant cells mostly consist of histone variants and form a loose chromatin structure. Sci Rep. 8;
4. Rodrigues R., Carter A.M., Ambrosio C., dos Santos T., Miglino M. (2006). The subplacenta of the red-rumped agouti (Dasyprocta leporina L). Reprod. Biol. Endocrinol. 4, 31.