Конкурс «био/мол/текст»-2019

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2019.

---

Генеральный спонсор конкурса и партнер номинации «Сколтех» — Центр наук о жизни Сколтеха.

---

Спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

---

Спонсором приза зрительских симпатий выступила компания BioVitrum.

---

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Почему человек засыпает?

Вопросами сна человечество занимается уже очень давно, но до конца эта тема (как и любая другая) не изучена, хотя и есть ряд неплохих концепций. Пионеры в изучении сна предполагали, что существует фактор сна — вещество, которое накапливается в течение дня и вызывает сонливость [1]. Считается, что первым попытался выделить фактор сна японский физиолог Куниоми Исимори (Kuniomi Ishimori) [2]. Также в числе первых были Рене Лежандр (René Legendre) и Анри Пьерон (Henri Piéron), которые вызывали сон у собак путем введения им субстанции, полученной из мозга других собак, лишенных сна [3].

Современные научные данные говорят о том, что на роль фактора сна хорошо подходит аденозин. Аденозин — рибонуклеозид, состоящий из аденина и рибозы [4], — играет огромную роль в нашем организме. Он является компонентом генетического материала клеток, кроме того, входит в состав «энергетических» соединений нашего организма — таких как аденозинтрифосфат (АТФ). Он выполняет и ряд других функций, но в контексте этой статьи интересной будет его роль в качестве сигнальной молекулы с широким физиологическим эффектом: как в головном мозге, так и за его пределами. За свои функции аденозин даже прозвали signal of life [5] и body’s natural defense [6].

Откуда в мозге берется аденозин?

Существует несколько его источников:

1. Гидролиз АТФ [7].
2. Результат деятельности клеток глии [1].
3. Другие [7].

Но основным поставщиком является АТФ. Мозг человека потребляет до 25% всей энергии организма [8]. Получает он ее в основном из аденозинтрифосфата. Из аббревиатуры можно понять структуру молекулы: аденозин и три молекулы фосфата. Энергия высвобождается в процессе гидролиза АТФ. В одном из выпусков лекций на «Постнауке» Вячеслав Дубынин привел хорошую аналогию с этим процессом [9]. Он сравнил гидролиз АТФ с выстрелами из пистолета. Есть всего три выстрела (три возможности отщепить молекулы фосфата), и при каждом выстреле высвобождается энергия, которую клетки организма используют для различных процессов. И после трех выстрелов, как можно догадаться, остается лишь молекула аденозина. В течение дня аденозин накапливается, причем как внутриклеточно, так и внеклеточно. Внутриклеточный аденозин выходит из клетки с помощью специальных транспортных систем.

Далее аденозин начинает взаимодействовать с аденозиновыми рецепторами (рис. 1) [7], [10]. Всего различают четыре типа рецепторов: A1, A2A, A2B, A3. Они расположены на нейронах, а также на клетках других органов (сердца, почек и др.). Все четыре типа объединяют в суперсемейство рецепторов, сопряженных с G-белком, (GPCR) [7], про которые на «Биомолекуле» есть много интересных статей. Подробнее про 3D-структуру аденозиновых рецепторов вы можете почитать в статье «Структуры рецепторов GPCR “в копилку”» [11]. У каждого из этих рецепторов есть свои лиганды (вещества которые связываются с рецептором) — агонисты и антагонисты. «Так, а это что еще такое?» — спросите вы. На самом деле ничего сложного. Агонисты — вещества, которые могут связываться с рецептором и приводить к определенному эффекту (положительному или отрицательному). Антагонисты же могут только связываться с рецептором, но ни к какому эффекту это не приведет. То есть, по сути, они блокируют рецептор для связывания с агонистом. Что же является агонистами и антагонистами для аденозиновых рецепторов? На самом деле многие вещества (если заинтересовало, то об этом можно почитать в [4]), но я буду рассматривать два из них: аденозин и кофеин. Первый является агонистом, а второй — антагонистом аденозиновых рецепторов [7], [10].

В конкурсе участвует еще одна статья об аденозиновых рецепторах: «Аденозиновые рецепторы: история великого обмана» [12]. — Ред.

Итак, какое влияние оказывает аденозин, связываясь с рецепторами? Роль аденозина в индукции сна хорошо изучена [1], [13–16]. По сути, он вызывает у нас сонливость, пусть и с некоторыми оговорками, и это очень интересный механизм. Клетки мозга долго работают, накапливается много аденозина, он связывается с аденозиновыми рецепторами, и клетки получают сигнал о том, что пора бы «отдохнуть». Эти процессы позволяют нейронам не перенапрягаться.

Однако если углубиться, то все сложнее. Не все механизмы до сих пор понятны. Взаимодействуя с разными рецепторами, аденозин приводит к разным эффектам. Более того, имеются данные о том, что, взаимодействуя с одним и тем же рецептором (например, с A1A) в одной области мозга, аденозин может индуцировать сон, а связываясь в другой — пробуждение [1].

Давайте к делу

Как вы думаете, что общего у кофе, чая, шоколада, энергетиков и какао? Все они содержат кофеин. Да! После небольшой предыстории перейду к нему. Кофеин — химическое соединение из класса алкалоидов [17]. Это наиболее широко используемое психостимулирующее вещество [18–22], обладающее рядом физиологических и биохимических эффектов. Кофеин воздействует на нервную, сердечно-сосудистую, дыхательную, выделительную системы, на компоненты желудочно-кишечного тракта.

Кофеин содержится в семенах, бобах, листьях большого количества растений (кофе, чая, какао и др.). Потребляется он в основном в виде напитков (кофе, чая, энергетиков), шоколада и жвачек, но содержится также и в зубных пастах. В настоящее время подсчитано содержание кофеина в различных продуктах питания [23].

До 99% употребленного кофеина всасывается в кровь за 45 минут [24]. В плазме пик его концентрации наступает между 15 и 120 минутами после перорального (через полость рта) употребления [24].

Как кофеин влияет на организм человека? Его эффекты зависят от концентрации. В умеренных дозах он вызывает такие положительные субъективные эффекты, как прилив энергии, повышение активности, общительности, общего самочувствия. В больших дозах может привести к сильному возрастанию артериального давления и к другим нехорошим явлениям. Какие рекомендации по потреблению кофеина есть? До 400 мг/день — для взрослых, до 300 мг/день для беременных женщин, до 2,5 мг/кг/день для детей и подростков [20].

Практически все эффекты кофеина связаны с его ролью в качестве антагониста аденозиновых рецепторов (рис. 2). Дело в том, что кофеин имеет сходную структуру с аденозином, благодаря чему может связываться с его рецепторами. Но никакого стимулирующего или подавляющего действия на клетки при этом он не оказывает. Кофеин просто блокирует рецепторы для аденозина. Последний же не реализует свои эффекты и «художественно тоскует от своего горя», как пишет Андрей Курпатов (правда, он не совсем про кофеин). Этот момент является ключевым для понимания физиологического действия кофеина. Никакой энергии он не прибавляет, он просто не позволяет нейронам получить сигнал о том, что пора бы взять перерыв и отдохнуть. Человек же в это время чувствует невероятный прилив сил... Но, как можно было догадаться, мнимый. Все это длится примерно 2,5–4,5 часа [24]. Почему именно столько? Это так называемое время полужизни, или полувыведения, — период элиминации половины поступившего в организм вещества. Когда оно истекает, эффекты этого «бодрящего напитка» быстро исчезают. Аденозин связывается с освободившимися от кофеина рецепторами, и человек снова утомлен и хочет спать.

Как я писал выше, аденозиновые рецепторы имеются не только в головном мозге. Они представлены и в сердце, и в почках. Физиологические эффекты кофеина на деятельность этих органов, возможно, также объясняются блокированием аденозиновых рецепторов. Если аденозин взаимодействует с рецепторами в сердце и почках, это приводит к ингибированию их деятельности. Если же кофеин блокирует рецепторы, то это проявляется как тахикардия (увеличения частоты сердечных сокращений) и полиурия (учащенное мочеиспускание). Эти эффекты, скорее всего, вам знакомы по личному опыту.

В последнее время в научной среде широко обсуждается терапевтический потенциал кофеина применительно к таким нейродегенеративным болезням, как болезни Альцгеймера, Паркинсона и др. [25], [26].

Вызывает ли кофеин зависимость?

Если следовать свежей ISD-11 (International classification of diseases, 11th revision — МКБ-11, Международная классификация болезней 11 пересмотра) от Всемирной организации здравоохранения, то да, кофеиновая зависимость относится к числу ментальных расстройств [25]. В DSM-5 (Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 5th edition — Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, 5 издание) от Американской ассоциации психиатров нарушения, связанные с употреблением кофеина, вынесены как объект дальнейших исследований [28], [29]. Также в DSM-5 для постановки диагноза «Расстройство, связанное с употребление кофеина» описаны диагностические схемы с девятью критериями [29], [30]. Ниже предложены три основных:

1. Постоянные и безуспешные попытки сократить и контролировать потребление кофеина.
2. Дальнейшее использование кофеина, несмотря на знание об имеющейся физической или психологической проблеме.
3. Синдром отмены или использование кофеина с целью избавление от этого синдрома.

Важно отметить, что кофеиновая зависимость возникает не у всех людей. Для ее развития необходимы определенные условия (высокие дозировки кофеина, одновременное употребление разных кофеинсодержащих продуктов и др.) [30].

Что такое синдром отмены? ВОЗ дает следующее определение: это группа симптомов разной кластеризации и степени тяжести, возникающих при прекращении или сокращении употребления психоактивного вещества, которое принималось неоднократно, обычно в течение длительного периода и/или в больших дозах [31]. То есть, по сути, это «ломка», уж извините за жаргон. Итак, когда человек на протяжении нескольких часов (от 12 часов [22]) не употребляет кофеин, то он начинает испытывать такие симптомы (рис. 4):

• головная боль;
• утомление;
• снижение энергичности;
• снижение внимательности;
• сонливость;
• раздражительность;
• проблемы с концентрацией;
• депрессивное настроение;

и другие [23].

В интернете кофеин часто называют наркотиком, однако ученые по этому вопросу не пришли к единому консенсусу. Но можно точно сказать, что кофеин не оказывает такого же влияния на социальную жизнь человека, как наркотики по типу опиоидов [32] или ЛСД [33].

Толерантность и зависимость — одно и то же?

Необходимо разграничить эти два понятия. Если зависимость означает потребность организма в поступлении кофеина, то толерантность означает невосприимчивость организма к кофеину. Что это значит? Это значит, что кофеин по ряду причин не проявляет свои физиологические эффекты.

Как же формируется толерантность к кофеину? Существует ряд концепций ее формирования. Ярким примером служит концепция увеличения количества аденозиновых рецепторов в ответ на длительный прием больших доз кофеина [14], [34]. Как всё это происходит? Смотрите рисунок 5 и читайте текст ниже.

В основу возьму один из основных источников кофеина — кофе. Кофеиновая толерантность характерна для лиц, употребляющих кофе в больших количествах и на регулярной основе. Обычно это происходит утром или в перерыве между работой/учебой. Пьют его по разным причинам: помогает проснуться, вкусно пахнет, придает энергии, или хочется ощущать себя частью этой бегущей в мегаполисе толпы (модно, короче говоря). Ну, в общем, выпив кофе, человек ощущает себя прямо таки «царем горы». Спать не хочется, сердце начинает биться чаще, человек чувствует невероятный прилив сил, а еще иногда хочет в уборную. Механизм здесь все тот же — блокирование аденозиновых рецепторов.

Дело в том, что при хроническом употреблении кофеина аденозин не может прикрепляться к своим рецепторам. Организм видит, что аденозина много, а значит, ему некуда цепляться — мало рецепторов! В ответ на это в мозге синтезируются новые аденозиновые рецепторы. Тут-то аденозин успешно с ними взаимодействует, и человек начинает чувствовать сонливость, утомление, хотя продолжает пить кофе в относительно больших количествах.

Итак, одной обычной дозы кофеина уже не хватает. Человек начинает пить больше. И все идет по тому же пути. Сначала будет помогать, но потом нет (снова образуются новые рецепторы). Надеюсь, суть вы уловили.

Что в итоге?

Кофеин — наиболее широко используемое психостимулирующее вещество, обладающее как положительными, так и отрицательными эффектами на наш организм, следовательно к его потреблению стоит подходить рационально. Поэтому когда у вас в очередной раз будет гореть дедлайн, перед тем как выпить пару чашек кофе или энергетиков, подумайте, может все-таки лучше сон? (Это если дедлайн сгорает не завтра утром, тут сам бог велел, конечно.) Ну а если вы пьете по нескольку чашек кофе в день, то я надеюсь, эта статья станет толчком для создания вами новой полезной привычки (уменьшить потребление кофеина)!

Для лучшего понимания и закрепления данной информации я очень советую перечитать эту статью еще раз, перейти на цитируемую литературу, посмотреть ролики на YouTube (например, этот: оригинал на английском и версия в русском переводе) или распечатать мой плакат (рис. 6).

В заключение хочу поблагодарить всех людей, которые помогали мне в выявлении и исправлении ошибок в этой статье.

Литература

1. Tarja Porkka-Heiskanen, Lauri Alanko, Anna Kalinchuk, Dag Stenberg. (2002). Adenosine and sleep. Sleep Medicine Reviews. 6, 321-332;
2. Kisou Kubota. (1989). Kuniomi Ishimori and the first discovery of sleep-inducing substances in the brain. Neuroscience Research. 6, 497-518;
3. Legendre R., Piéron H. (1910). Le probléme de facteurs de sommeil. Resultats d’injections vasculaires et intracérébrales des liquides insomniques. C. R. Soc. Biol. 68, 1077–1079;
4. Adenosine. PubChem;
5. R L Engler. (1991). Adenosine. The signal of life?. Circulation. 84, 951-954;
6. K MULLANE. (1995). Harnessing an endogenous cardioprotective mechanism: Cellular sources and sites of action of adenosine. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 27, 1041-1054;
7. Basic Neurochemistry — Elsevier, 2012;
8. Metabolism of the Nervous System — Elsevier, 1957;
9. Дубынин В. (2016). Глицин и аденозин. «Постнаука»;
10. Bertil B. Fredholm, Adriaan P. IJzerman, Kenneth A. Jacobson, Joel Linden, Christa E. Müller. (2011). International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXXI. Nomenclature and Classification of Adenosine Receptors—An Update. Pharmacol Rev. 63, 1-34;
11. Структуры рецепторов GPCR «в копилку»;
12. Аденозиновые рецепторы: история великого обмана;
13. Melvi M. Methippara, Sunil Kumar, Md. Noor Alam, Ronald Szymusiak, Dennis McGinty. (2005). Effects on sleep of microdialysis of adenosine A1 and A2a receptor analogs into the lateral preoptic area of rats. American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. 289, R1715-R1723;
14. Per Svenningsson, George G. Nomikos, Bertil B. Fredholm. (1999). The Stimulatory Action and the Development of Tolerance to Caffeine Is Associated with Alterations in Gene Expression in Specific Brain Regions. J. Neurosci.. 19, 4011-4022;
15. C. Blanco-Centurion, M. Xu, E. Murillo-Rodriguez, D. Gerashchenko, A. M. Shiromani, et. al.. (2006). Adenosine and Sleep Homeostasis in the Basal Forebrain. Journal of Neuroscience. 26, 8092-8100;
16. Bertil B. Fredholm, Jiang-Fan Chen, Susan A. Masino, Jean-Marie Vaugeois. (2005). ACTIONS OF ADENOSINE AT ITS RECEPTORS IN THE CNS: Insights from Knockouts and Drugs. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.. 45, 385-412;
17. Caffeine. PubChem;
18. Daniel Bonnar, Michael Gradisar. (2015). Caffeine and Sleep in Adolescents: A Systematic Review. Journal of Caffeine Research. 5, 105-114;
19. Jennifer L. Temple. (2019). Review: Trends, Safety, and Recommendations for Caffeine Use in Children and Adolescents. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry. 58, 36-45;
20. Daniele Wikoff, Brian T. Welsh, Rayetta Henderson, Gregory P. Brorby, Janice Britt, et. al.. (2017). Systematic review of the potential adverse effects of caffeine consumption in healthy adults, pregnant women, adolescents, and children. Food and Chemical Toxicology. 109, 585-648;
21. João P. Lopes, Anna Pliássova, Rodrigo A. Cunha. (2019). The physiological effects of caffeine on synaptic transmission and plasticity in the mouse hippocampus selectively depend on adenosine A1 and A2A receptors. Biochemical Pharmacology. 166, 313-321;
22. Laura M. Juliano, Roland R. Griffiths. (2004). A critical review of caffeine withdrawal: empirical validation of symptoms and signs, incidence, severity, and associated features. Psychopharmacology. 176, 1-29;
23. Caffeine chart. Center for Science in the Public Interest;
24. Astrid Nehlig. (2010). Is Caffeine a Cognitive Enhancer?. JAD. 20, S85-S94;
25. Gary W. Arendash, Chuanhai Cao. (2010). Caffeine and Coffee as Therapeutics Against Alzheimer's Disease. JAD. 20, S117-S126;
26. Rodrigo A. Cunha, Paula M. Agostinho. (2010). Chronic Caffeine Consumption Prevents Memory Disturbance in Different Animal Models of Memory Decline. JAD. 20, S95-S116;
27. The ISD-11 classification of mental and behavioural disorders: clinical description and diagnostic guidelines. (1992). WHO;
28. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5). (2013). American Psychiatric Association;
29. Steven E. Meredith, Laura M. Juliano, John R. Hughes, Roland R. Griffiths. (2013). Caffeine Use Disorder: A Comprehensive Review and Research Agenda. Journal of Caffeine Research. 3, 114-130;
30. Danielle M. McCarthy, Mark B. Mycyk, Carol A. DesLauriers. (2008). Hospitalization for caffeine abuse is associated with abuse of other pharmaceutical products. The American Journal of Emergency Medicine. 26, 799-802;
31. Lexocin of alcohol and drug terms. WHO;
32. Идеальный опиоид, или Как избавиться от Дамоклова меча;
33. Новая жизнь психоделиков;
34. BERTIL B. FREDHOLM. (1982). Adenosine actions and adenosine receptors after 1 week treatment with caffeine. Acta Physiologica Scandinavica. 115, 283-286.