Конкурс «био/мол/текст»-2013

Эта статья представлена на конкурс научно-популярных работ «био/мол/текст»-2013 в номинации «Лучший обзор».

---

Спонсор конкурса — дальновидная компания Thermo Fisher Scientific. Спонсор приза зрительских симпатий — фирма Helicon.

Вот уже много лет производители продуктов питания и косметики твердят о пользе для нашего здоровья антиоксидантов. В связи с этим в головах людей прочно укрепляется точка зрения, что эти чудодейственные вещества являются своего рода панацеей от многих болезней и даже предотвращают процесс старения. Однако недавние исследования показывают, что всё не так однозначно, как считалось ранее.

Со времён изобретения сине-зелёными бактериями кислородного фотосинтеза [1] мы живём в чрезвычайно агрессивной окислительной среде. Правда, сам по себе кислород не очень страшен для нас, живых организмов, поскольку, чтобы пошла реакция окисления, необходимо преодолеть высокий энергетический барьер (или, говоря другими словами, нас нужно было бы поджечь). Однако иногда в процессах неполного окисления кислород превращается в так называемые активные формы (АФК), и тогда эти молекулы становится поистине страшным окислителем, взаимодействуя с любой органикой, встретившейся на пути: белками, жирами, углеводами, нуклеиновыми кислотами... И в наших клетках ежесекундно вырабатываются тысячи таких молекул — как побочные продукты дыхания, реакций синтеза и распада биомолекул.

К счастью, в нашем организме предусмотрены системы защиты от нежелательного окисления. Существуют специальные ферменты, занимающиеся нейтрализацией активных форм кислорода и их восстановлением до воды. Окислительные повреждения белков и ДНК, которые ещё можно обратить, восстанавливаются специальными ферментами репарации, а молекулы, подвергнувшиеся необратимым изменениям, уничтожаются. Таким образом, наш организм наделён природными антиоксидантами и способен сам постоять за себя.

Но иногда антиоксидантные системы организма дают сбой, и тогда активные формы кислорода могут причинить ощутимый урон. Опасность заключается ещё и в том, что процесс накопления окислительных повреждений обладает положительной обратной связью: повреждения молекул, отвечающих за регуляцию выработки и деградации АФК, порождают ещё большее увеличение содержания АФК в клетке. Так, известно, что при старении, травмах и некоторых заболеваниях (например, болезнях Альцгеймера и Паркинсона) повышается уровень окислительных повреждений в мозге [2], [3].

В свете сказанного понятно, почему врачи и фармацевты возлагают большие надежды на использование природных и синтетических антиоксидантов для лечения (или хотя бы облегчения протекания) болезней, сопровождающихся окислительными повреждениями тканей. И действительно, исследования на модельных животных показали, что использование антиоксидантов способствует смягчению симптомов некоторых заболеваний и даже может увеличивать среднюю продолжительность жизни. Так, в лаборатории академика В.П. Скулачёва были получены искусственные антиоксиданты, широко известные под названием «ионы Скулачёва» и способные встраиваться в мембраны митохондрий — одного из основных источников активных форм кислорода в клетке. С помощью этих антиоксидантов удалось обратить вспять некоторые вызванные старением нарушения у лабораторных животных [4].

И всё же, за последний десяток лет отношение учёных к активным формам кислорода кардинально изменилось. Всё началось с открытия в клетках иммунной системы фермента NADPH-оксидазы, единственная функция которого — осуществлять продукцию активных форм кислорода для борьбы с патогенными организмами. С его помощью макрофаги «поливают» нежелательных гостей токсичными молекулами супероксида, пероксида водорода, гипохлорита и др. в ходе так называемого «окислительного взрыва». Каково же было удивление учёных, когда этот фермент и ещё целых шесть его «родственников» (изоформ) были обнаружены практически во всех тканях организма!

Сейчас известно, что активные формы кислорода участвуют в регуляции многих процессов в клетке, влияя на скорость деления клеток и дифференцировку, а также на другие клеточные функции. Некоторая ирония заключается в том, что развитию «полезных» функций АФК способствовали свойства, следующие из его токсичности — высокая способность взаимодействовать с биомолекулами и наличие систем для его быстрого разрушения в клетке. Иными словами, активный кислород можно использовать как сигнальный маяк, быстро включая или выключая по необходимости. Таким образом, наш организм научился извлекать выгоду даже из такого, казалось бы, «вредного» побочного продукта, как активные формы кислорода.

Как же осуществляется такая регуляция? Для слаженной работы нашего организма клеткам необходимо обмениваться между собой информацией посредством гормонов, факторов роста и других специальных молекул. Эти вещества узнаются и связываются белками-рецепторами, о чём последние извещают клетку с помощью целого каскада ферментативных реакций. Особую роль в этих процессах играет осуществляемая специальными ферментами — киназами [5], [6] — реакция фосфорилирования белков. Она заключается в том, что к некоторым аминокислотным остаткам белка — тирозину и серину — присоединяется фосфатная группа, что приводит к его активации или, наоборот, подавлению активности. Этому процессу противостоит реакция дефосфорилирования, осуществляемая ферментами-фосфатазами и вызывающая в точности обратное действие. Баланс этих двух реакций и определяет уровень активности регулируемого белка в клетке. Например, инсулин — гормон, отвечающий за регуляцию потребления глюкозы клетками, — связывается с инсулиновыми рецепторами, находящимися на поверхности практически всех клеток организма, что приводит к появлению тирозинкиназной активности рецептора. Это запускает цепочку ферментативных процессов, в результате которых на мембране клеток увеличивается число белков-переносчиков глюкозы, и потребление клеткой глюкозы увеличивается [7].

Оказалось, что активные формы кислорода способны обратимо окислять остатки цистеина в каталитических участках некоторых фосфатаз и подавлять их активность. Это приводит к смещению уровня фосфорилированности регулируемых ими белков, что, конечно, влияет на передаваемый клетке сигнал. Так, выделение активных форм кислорода было зафиксировано при связывании клеточными рецепторами инсулина, и было показано, что подавление их продукции добавлением антиоксидантов ослабляет действие гормона на клетку [7].

В многочисленных исследованиях было показано, что активные формы кислорода участвуют в синтезе некоторых соединений (например, тиреоидных гормонов), регуляции подвижности клеток соединительных тканей, роста сосудов и нервных окончаний и т.д.

Ещё один совсем недавно открытый эффект — участие АФК в регуляции процессов в мозге, лежащих в основе обучения и памяти. Как известно, основная функция нервных клеток — получать и передавать электрические сигналы посредством межклеточных контактов — синапсов. Именно здесь определяется, будет ли входящий с другого нейрона электрический сигнал передан дальше следующим нейронам, или же он пропадёт бесследно. При этом мозг — динамичная структура, причём в нём не только постоянно образуются новые и рассасываются ненужные клеточные контакты, но и проводимость самих синапсов может меняться [8]. Без этих процессов мы не смогли бы обучиться никаким навыкам или, например, запомнить сведения, приведённые в данной статье.

Так вот, на клеточных культурах, а потом и в исследованиях на модельных животных было показано, что активные формы кислорода не только влияют, но и необходимы для регулирования проводимости синапсов. Так, чрезмерная продукция антиоксидантных белков в мыши приводила к развитию когнитивных нарушений у этих животных [9].

Таким образом, за последние десятилетия активный кислород превратился в глазах учёных из опасного побочного продукта в важный компонент сигнальных путей клетки. В связи с этим и нам нужно пересмотреть свое отношение к антиоксидантам как к безусловно полезным веществам, которых чем больше — тем лучше. Антиоксидантов, получаемых с потреблением свежих фруктов и овощей, вполне достаточно для ежедневных нужд организма. А к активному использованию антиоксидантов в медицине надо относиться внимательно, имея в виду возможные побочные эффекты при чрезмерном подавлении продукции активных форм кислорода.

Литература

1. Волонтер фотосинтеза;
2. Marina S. Hernandes, Luiz R.G. Britto. (2012). NADPH Oxidase and Neurodegeneration. Current Neuropharmacology. 10, 321-327;
3. Cynthia A. Massaad, Eric Klann. (2011). Reactive Oxygen Species in the Regulation of Synaptic Plasticity and Memory. Antioxidants & Redox Signaling. 14, 2013-2054;
4. V. P. Skulachev. (2007). A biochemical approach to the problem of aging: “Megaproject” on membrane-penetrating ions. The first results and prospects. Biochemistry Moscow. 72, 1385-1396;
5. Рецептор «нетрадиционной ориентации»;
6. Mark A. Lemmon, Joseph Schlessinger. (2010). Cell Signaling by Receptor Tyrosine Kinases. Cell. 141, 1117-1134;
7. Barry J. Goldstein, Kalyankar Mahadev, Xiangdong Wu, Li Zhu, Hiroyuki Motoshima. (2005). Role of Insulin-Induced Reactive Oxygen Species in the Insulin Signaling Pathway. Antioxidants & Redox Signaling. 7, 1021-1031;
8. Элементы: «Какой же вклад протеинкиназа M-дзета вносит в формирование памяти?»;
9. Dick Jaarsma, Elize D. Haasdijk, J.A.C. Grashorn, Richard Hawkins, Wim van Duijn, et. al.. (2000). Human Cu/Zn Superoxide Dismutase (SOD1) Overexpression in Mice Causes Mitochondrial Vacuolization, Axonal Degeneration, and Premature Motoneuron Death and Accelerates Motoneuron Disease in Mice Expressing a Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis Mutant SOD1. Neurobiology of Disease. 7, 623-643;
10. S. G. Rhee. (2006). CELL SIGNALING: H2O2, a Necessary Evil for Cell Signaling. Science. 312, 1882-1883.