Конкурс «био/мол/текст»-2013

Эта статья представлена на конкурс научно-популярных работ «био/мол/текст»-2013 в номинации «Лучшее новостное сообщение».

---

Спонсор конкурса — дальновидная компания Thermo Fisher Scientific. Спонсор приза зрительских симпатий — фирма Helicon.

Думайте, что покупаете!

Впервые L-карнитин был выделен двумя русскими учеными в 1905 году. Следовательно, сейчас идет уже второй век с момента открытия и начала изучения роли этой молекулы в организме человека [2]. Это один и самых исследуемых компонентов пищи. Пища, а именно красное мясо — основной источник карнитина у всеядных животных; тем не менее, немного L-карнитина синтезируется из лизина и в самом организме.

Кроме того, все больше и больше людей потребляет L-карнитин в качестве пищевых добавок. Помимо интернет-магазинов, магазинов спортивного питания и аптек, карнитин стал встречаться даже на полках продуктовых магазинов нашей страны, в том числе и в составе витаминов, энергетических напитков, шоколадных батончиков и прочего. Купить L-карнитин или продукты с его содержанием может кто угодно. В большинстве случаев L-карнитин принимают, видимо, в надежде интенсифицировать разрушение жиров, так как считается, что он осуществляет транспорт жирных кислот в митохондриальный матрикс, где происходит их разрушение с выделением энергии (рис. 1).

Реклама L-карнитина обещает быстрое похудение, увеличение мышечной массы, улучшение умственной и физической формы, устойчивости к стрессу, детоксикацию организма и многое другое. Надо сказать, что многие положительные эффекты карнитина действительно научно доказаны, но не стоит забывать о том, что до сих пор неизвестно, вреден ли избыток карнитина для здоровья.

Норма потребления L-карнитина для взрослого человека составляет 300 мг, тогда как для похудения и улучшения спортивных показателей оптимальными считаются дозы от 500 мг до 2 г в сутки. В надежде же обрести идеальное тело, прилагая при этом минимум усилий, люди в несколько раз превышают норму, не задумываясь о возможных последствиях. А зря. Ведь мы знаем, что метаболические пути в организме недостаточно изучены, и что практически все лекарства — да что там, даже витамины при их чрезмерном употреблении — имеют побочные действия. И L-карнитин не является исключением! Исследования 2013 года показали, что метаболит L-карнитина — триметиламин оксид (ТМАО) — вещество, способствующее развитию атеросклероза [3].

Коварные бактерии, или новый взгляд на метаболизм L-карнитина

Задуматься о возможной связи L-карнитина с развитием атеросклероза заставило открытие 2011 года, показавшее связь метаболизма холина — структурного аналога L-карнитина — с патогенезом сердечнососудистых заболеваний [3]. Главным источником холина служит фосфатидилхолин — одна из самых распространенных молекул клеточных мембран, в больших количествах содержащаяся пище животного происхождения.

Как оказалось, холин используется некоторыми кишечными бактериями для синтеза интермедиата триметиламина (ТМА) (рис. 2). В свою очередь, ТМА быстро абсорбируется и окисляется ферментами семейства FMO (флавинмонооксигеназа, FMO3 — главный фермент процесса) в печени до ТМАО, вызывающего развитие атеросклероза.

Использование бактериями триметиламинной группы холина для синтеза ТМА поднимает вопрос о существовании подобных метаболических путей для аналогичных соединений, включающих эту группу. Одна из таких молекул — как раз карнитин (рис. 3). Возникшее предположение о связи продукции ТМАО из L-карнитина подтвердилось исследованиями 2013 года [1], хотя предшествующие эксперименты на крысах не выявляли такой связи [4].

Метаболит L-карнитина — одна из причин развития сердечнососудистых заболеваний

Два независимых клинических исследования показали связь концентрации L-карнитина и ТМАО в плазме крови с развитием коронарной и периферической недостаточностей, а также сердечнососудистых заболеваний в целом. В первом исследовании участвовала группа из 2595 человек [1], во втором — проводился трехлетний кардиологический контроль 4000 пациентов [5].

Исследования на мышах также подтверждают корреляцию высокого уровня L-карнитина и ТМАО с развитием патологий сердечнососудистой системы [1]. С четырехнедельного возраста четыре группы мышей получали питание определенного типа: 1) обычное, 2) с повышенным содержанием карнитина, 3) с добавлением антибиотиков или 4) с повышенным содержанием карнитина и добавлением антибиотиков. Сравнение ткани корней аорты у мышей по достижении 19-недельного возраста выявило двойное увеличение области атеросклеротического повреждения при добавлении L-карнитина в корм (рис. 4, 5а). У мышей, получающих L-карнитин в комплексе с антибиотиками, нарушений не возникало. Следовательно, виновники развития сердечнососудистых нарушений — бактерии, участвующие в образовании ТМАО, уровень которого значительно возрастает при потреблении L-карнитина (рис. 5б) и коррелирует с развитием атеросклероза.

Вспомним про веганов (радикальные вегетарианцы, не употребляющие никаких продуктов животного происхождения) и вегетарианцев, не употребляющих красное мясо с высоким содержанием L-карнитина, и задумаемся, есть ли у них в кишечнике группа бактерий, ответственная за образование ТМА, окисляющегося до ТМАО (рис. 3)?

Не секрет, что пищевые предпочтения определяют состав микробиоты [6]. Так, продолжительный избыток карнитина в пище приводит к изменениям состава флоры кишечника, способствуя процветанию бактерий, участвующих в синтезе ТМАО [1]. Сниженное потребление L-карнитина и холина у веганов и вегетарианцев, напротив, не дает им развиваться. Бактерий, синтезирующих ТМАО, практически не остается, и даже при включении L-карнитина в рацион людей, длительное время соблюдающих растительную диету, уровень ТМАО в плазме крови и моче остается низким (рис. 6).

Из этого можно предположить, что низкий уровень ТМАО и есть основная причина хорошего состояния сердечнососудистой системы веганов и вегетарианцев. Ведь статистика показывает нам более редкую встречаемость сердечнососудистых заболеваний [7], [8] и на 29% сокращенный риск смерти от ишемии сердца для людей этой группы [8].

Эксперименты также говорят о том, что соблюдение сбалансированной растительной диеты приводит к снижению давления, уровня холестерина в крови и риска возникновения атеросклероза [8–10]. Так, отказ от животной пищи может сократить прием лекарств при сердечнососудистых нарушениях. В одном из исследований группе пациентов с атеросклерозом был предложен полный переход на растительную пищу. Через год уже у 82% группы наблюдались улучшения [11]. Повторение эксперимента приводило к сходным результатам [12].

Но, быть может, преимущества соблюдения растительной диеты связаны вовсе не с отсутствием синтеза ТМАО, а с низким содержанием насыщенных жиров и холестерина в рационе? Ведь широко бытует мнение о том, что именно потребление большого количества насыщенных жиров и холестерина является главным фактором риска развития атеросклероза. Однако исследования 2013 года не подтвердили данной связи [1]. Примечательно также, что развитие атеросклеротических поражений у мышей происходило в отсутствие изменений в составе и содержании липидов, липопротеинов, глюкозы и уровня инсулина. Более того, у таких мышей не удалось выявить и признаков ожирения.

Так что возможно, кишечные бактерии, участвующие в синтезе ТМАО, — главные виновники развития атеросклероза. Если это так, то использование антибиотиков — новый возможный способ борьбы с сердечнососудистыми заболеваниями, а также их предотвращения. Как для человека, так и для мышей уже определены роды бактерий, предположительно участвующих в синтезе ТМАО. И хотя полученных данных пока недостаточно для выявления общего таксона, ответственного за синтез ТМАО, дальнейшие исследования вскоре прояснят ситуацию.

Заключение

Вероятно, метаболический путь L-карнитина с участием кишечной микробиоты — главная причина давно замеченной взаимосвязи между обильным потреблением красного мяса и возникновением атеросклероза. Антибиотики, ингибирующие синтез ТМА кишечной флорой, могут стать новым оружием для борьбы и предотвращения сердечнососудистых заболеваний. К тому же открытие синтеза ТМАО из L-карнитина ставит под сомнение убежденность общества в абсолютной безвредности L-карнитина для здоровья и показывает необходимость его дальнейшего исследования.

Литература

1. Robert A Koeth, Zeneng Wang, Bruce S Levison, Jennifer A Buffa, Elin Org, et. al.. (2013). Intestinal microbiota metabolism of l-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat Med. 19, 576-585;
2. Gulewitsch W., Krimberg R. (1905). Zur Kenntnis der Extrakivstoffe der Muskein, II Mitteilung. Uber das Carnitin. Hoppe-Seyler’s Z. Physiol. Chem. 45, 326–330;
3. Zeneng Wang, Elizabeth Klipfell, Brian J. Bennett, Robert Koeth, Bruce S. Levison, et. al.. (2011). Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature. 472, 57-63;
4. Rebouche C.J., Mack D.L., Edmonson P.F. (1984). l-Carnitine dissimilation in the gastrointestinal tract of the rat. Biochemistry 23, 6422–6426;
5. W.H. Wilson Tang, Zeneng Wang, Bruce S. Levison, Robert A. Koeth, Earl B. Britt, et. al.. (2013). Intestinal Microbial Metabolism of Phosphatidylcholine and Cardiovascular Risk. N Engl J Med. 368, 1575-1584;
6. R. E. Ley, M. Hamady, C. Lozupone, P. J. Turnbaugh, R. R. Ramey, et. al.. (2008). Evolution of Mammals and Their Gut Microbes. Science. 320, 1647-1651;
7. Tao Huang, Bin Yang, Jusheng Zheng, Guipu Li, Mark L. Wahlqvist, Duo Li. (2012). Cardiovascular Disease Mortality and Cancer Incidence in Vegetarians: A Meta-Analysis and Systematic Review. Ann Nutr Metab. 60, 233-240;
8. Report of the Dietary Guidelines Advisory Committee on the dietary guidelines for Americans, 2010: to the Secretary of Agriculture and the Secretary of Health and Human Services. (2010). Washington, DC: Agriculture Research Service, US Department of Agriculture, US Department of Health and Human Services;
9. Philip Tuso. (2013). Nutritional Update for Physicians: Plant-Based Diets. permj. 17, 61-66;
10. Yoshiko Takahashi, Satoshi Sasaki, Shunji Okubo, Masato Hayashi, Shoichiro Tsugane. (2006). Blood pressure change in a free-living population-based dietary modification study in Japan. Journal of Hypertension. 24, 451-458;
11. D. Ornish, S.E. Brown, J.H. Billings, L.W. Scherwitz, W.T. Armstrong, et. al.. (1990). Can lifestyle changes reverse coronary heart disease?. The Lancet. 336, 129-133;
12. M. de Lorgeril, P. Salen, J.-L. Martin, I. Monjaud, J. Delaye, N. Mamelle. (1999). Mediterranean Diet, Traditional Risk Factors, and the Rate of Cardiovascular Complications After Myocardial Infarction : Final Report of the Lyon Diet Heart Study. Circulation. 99, 779-785;
13. Мировой отчет по неинфекционным заболеваниям. (2010). ВОЗ;
14. Global atlas on cardiovascular disease prevention and control. (2011). WHO;
15. Russell Ross. (1993). The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature. 362, 801-809;
16. Холестериновая страшилка, которая правит миром;
17. Хороший, плохой, злой холестерин;
18. Maria Febbraio, Eugene A. Podrez, Jonathan D. Smith, David P. Hajjar, Stanley L. Hazen, et. al.. (2000). Targeted disruption of the class B scavenger receptor CD36 protects against atherosclerotic lesion development in mice. J. Clin. Invest.. 105, 1049-1056;
19. Hiroshi Suzuki, Yukiko Kurihara, Motohiro Takeya, Nobuo Kamada, Motoyukl Kataoka, et. al.. (1997). A role for macrophage scavenger receptors in atherosclerosis and susceptibility to infection. Nature. 386, 292-296.