Старение и долголетие

Цикл статей, задуманных в рамках спецпроекта «биомолекулы» для фонда «Наука за продление жизни».

В этом цикле рассмотрим общие проблемы старения клеток и организмов, научные подходы к долголетию и продлению здоровой жизни, связь сна и старения, питания и продолжительности жизни (обратимся к нутригеномике), расскажем про организмы с пренебрежимым старением, осветим темы (эпи)генетики старения и анабиоза.

Конечно, феномен старения настолько сложен, что пока рано говорить о радикальных успехах в борьбе с ним и даже о четком понимании его причин и механизмов. Но мы постараемся подобрать наиболее интересную и серьёзную информацию о нащупанных связях, модельных объектах, разрабатываемых и уже доступных технологиях коррекции возрастзависимых нарушений.

Краткое содержание спецпроекта освещено в видеоролике «Стареть или не стареть? // Всё как у зверей». Подробности же узнаете из наших статей.

Следите за обновлениями!

Главный вопрос

Идея жить вечно трансформировалась в затею жить очень-очень долго. И не просто долго, а пребывая в расцвете своих сил и возможностей. Поэтому вопрос «вечной жизни» не исчез, а лишь стал звучать наукообразнее: можно ли замедлить старение или вообще остановить его?!

Можно.

Этот обнадеживающий ответ, опираясь на серьезный научный фундамент, обещает радужные (чтобы не сказать — фантастические) перспективы.

Микровоскрешение

Проблема долгой и полноценной жизни стара как мир. История поисков ее преодоления теряется во тьме веков. Однако у научного подхода к решению этой проблемы есть свой «день рождения».

Формально все началось 1 сентября 1701 г., когда знаменитый голландский микроскопист Антони ван Левенгук положил в стеклянную трубку с водой немного влажного песка, взятого из свинцового желоба с крыши своего дома в Делфте и начал рассматривать его в самодельный микроскоп. Чуть позже он напишет о результатах своих наблюдений в Лондонское королевское общество. Письмо, озаглавленное «О некоторых Animalcules (дословно — зверьках), найденных в осадках сточных желобов крыш домов» содержит описание высыхания и «оживания» в воде странного вида микроскопических животных (рис. 1).

В этом письме Левенгук делится предположением, которое было очень смелым для просвещенной Европы начала XVIII века: «Если эти Animalcules после пребывания в сухом состоянии столь длительное время способны в воде вновь расправляться и двигаться обычным образом, то можно заключить, что во многих местах, где летом вода застаивается и затем высыхает, может быть много видов Animalcules, которые исходно там не обитали, а были занесены туда (из других мест) на лапах и перьях водоплавающих птиц...» [2], [3].

Современники Левенгука, естественно, благополучно предали забвению его открытие. На первый взгляд этому способствовало вполне объективное обстоятельство: Левенгук пользовался исключительно сильными для своего времени самодельными микроскопами, поэтому его наблюдения были единичными, и как сказали бы сейчас — невоспроизводимыми. Однако это обстоятельство лишь кажется объективным, так как ничто не мешало ученым приехать в Делфт и самолично убедиться в справедливости сообщений голландского натуралиста. Тем более прецедент уже был в 1676 году, когда в достоверности сведений Левенгука относительно существования его «animalcules», мягко говоря, усомнились.

Еще бы! Представьте письмо, пришедшее от натуралиста-любителя в высоколобое и чопорное Королевское общество, которое содержало, например, такое высказывание: «В полости моего рта их (т.е. аnimalcules) было, наверное, больше, чем людей в Соединённом Королевстве».

Британцы пальцем у виска может и повертели, но, к их чести, все же решили проверить достоверность сведений из Делфта, отправив комиссию во главе с Неемией Грю — авторитетным микроскопистом того времени. Ученые мужи заглянули в микроскоп Левенгука и убедились в подлинности его наблюдений (что, между прочим, поспособствовало принятию Левенгука в 1680 году в действительные члены Общества). А вот информацию об «оживании» высушенных коловраток проверять почему-то не стали, и комиссию не прислали [4].

На самом деле, уважаемый читатель уже понял, что произошло, и это обычная, естественная (и в чем-то даже необходимая) реакция: люди не готовы сразу принять даже очевидные факты, которые идут вразрез с их мировоззрением. Мысль о том, что высушенные «зверьки» по-настоящему умирают, а потом вновь оживают, если их смочить обычной (даже не святой!) водой — не укладывалась в головах современников Левенгука. Речь шла не просто об «оживающих» в воде высушенных коловратках, а о посягательстве на господство в головах ученых XVIII века гипотезы самозарождения жизни!

Хотя сам Левенгук и говорил, что жизнь не прекращается совершенно и наступает лишь видимость смерти, но своими наблюдениями за «animalcules», которые «вовсе не являются продуктом гниения, как думают некоторые», все же пошатнул вековую уверенность в самозарождении жизни.

Павийский Лазарь

Следующий эпизод нашего экскурса относится уже к концу XVIII века, когда профессор Павийского университета Ладзаро Спалланцани, поставив серию остроумных и технически безупречных экспериментов, сказал: «Я всегда видел, что за смертью коловраток следует их воскрешение».

Опыт заключался в многократном умерщвлении высушиванием и последующем оживлении водой одного и того же образца с коловратками. Итальянский священник воочию убедился, как «зверьки» Левенгука одиннадцать раз (!) воскресали, после чего признал, что высушивание лишает организм жизни, а увлажнение — его оживляет (рис. 2).

А ведь вторая половина эпохи Просвещения была периодом открытой и бескомпромиссной борьбы между сторонниками двух взглядов на сущность «жизни»: виталистами и механицистами. Первые отождествляли жизнь с особой силой, оживляющей и приводящей в движение косную материю, тогда как вторые считали её результатом специфической организации неживой материи. И вот, в описываемый период, виталисты и механицисты схватились не на жизнь, а на смерть (благо — только своих концепций) по вопросу оживания высушенных организмов.

Фундаментальность «яблока раздора» вполне соответствовала духу эпохи Просвещения. Виталисты не могли согласиться с механицистами, утверждавшими, что оживание высушенных коловраток происходит вследствие их простого смачивания. Вода водой, но где-то должна была затаиться «жизненная сила»... В 1860 году убежденный виталист Феликс Пуше сошелся перед комиссией Парижского биологического общества (под председательством знаменитого врача — Поля Брока) в интеллектуальном поединке с Л. Дуайером (рис. 3). Вердикт комиссии в пользу механицистов был сух и однозначен: «Признать вопрос об оживании коловраток <...> окончательно решенным».

Победа механицистов была отмечена введением в научный обиход термина «анабиоз» (что дословно переводится как «возвращение к жизни») «для существ безжизненных, но способных к жизни». Это сделал немецкий физиолог Вильям Прейер, изложивший свою позицию в брошюре «Об исследовании жизни» (1873) коротким как выстрел предложением: «До анабиоза жизнь является потенциальной, после него — актуальной».

Таким образом, биологическую смерть отличает от анабиоза ее абсолютно необратимый характер.

Торможение «биохимической машины»

Согласно современным представлениям жизнь — это результат пространственно-временной организации совокупности очень сложных биохимических реакций. Неотъемлемым признаком живого организма является обмен веществ с окружающей средой или, по-научному, метаболизм.

Метаболизм, естественно, протекает с определенной скоростью, которая может падать до полного исчезновения обмена веществ (рис. 4). И вот что важно для понимания явления анабиоза: остановка метаболизма может происходить при сохранении специфической структуры живого вещества. Другими словами, живой организм — это сложная «биохимическая машина», которую не обязательно ломать, чтобы остановить.

Притормозить метаболизм могут воздействия совершенно разной природы. Зной или холод, обезвоживание или наркотическое отравление — все это может снизить интенсивность метаболизма как организма в целом, так и отдельных тканей и органов. Это явление, конечно, представляет большой интерес для биомедицины. Поэтому опытным путем ведется поиск эффективных «тормозов» для «биохимической машины».

Например, группа ученых из Центра онкологических исследований им. Хатчинсона (США) решила дать лабораторным мышам подышать воздухом с незначительной примесью сероводорода (объемная концентрация Н₂S составила 0,008%). Грызуны, вдыхая это ядовитое зловоние, оцепенели на шесть часов. Дыхание их стало очень редким и поверхностным, а температура тела снизилась до 15 °С [5].

Кажется, сами ученые удивились, что животные не погибли. А вот их коллеги из Центра исследований методов реанимации им. Сафара (США) провели опыты уже на объектах покрупнее — собаках. Они решили замедлить метаболизм более радикальным, чем вдыхание протухшего воздуха, способом: животным выпускали всю кровь, заменяя ее сильно охлажденным физиологическим раствором. Собаки, естественно, умирали: их сердце не билось, они не дышали и постепенно остывали до 7 °С. Через три часа физиологический раствор заменяли кровью, проводили стандартные реанимационные мероприятия и вуаля... собаки оживали после «растянутой» клинической смерти [6].

Неужели анабиоз млекопитающих?

Нет, и вот почему. Метаболизм мышей и собак в описанных выше опытах был предельно замедлен, но не остановлен (как того требует определение статуса «анабиоз»). Состояние же сильно заторможенного метаболизма называется «гипобиоз», и оно довольно широко представлено в дикой природе как один из способов выживания в экстремальных условиях.

Гипобиоз встречается уже у древнейших одноклеточных форм жизни — бактерий, эволюция которых выпестовала т.н. «покоящиеся формы» и «цисты», как устойчивые к экстремальным условиям среды состояния замедленного обмена веществ [7], [8]. В царстве растений, с его вялотекущей вегетативной жизнью, гипобиотическое состояние осенне-весеннего покоя различных органов (например, корней и клубней) — довольно распространенное явление [9]. Эволюция животных также не смогла обойти стороной гипобиоз как вариант «дожить до лучших времен». Насекомые, земноводные и рептилии способны пребывать в этом состоянии, когда наступает т.н. диапауза, включая зимнее окоченение (рис. 5).

Проблема спящей красавицы

Обычный ночной сон сопряжен со снижением интенсивности метаболизма, когда жизненные процессы угнетены, и организм в относительной безопасности восстанавливает свои силы для следующего дня. Сон как способ переживания неблагоприятных условий получил своё эволюционно-логическое завершение в форме гибернации (или попросту — спячки). Это состояние замедленного метаболизма позволяет сохранить энергию в периоды зноя, мороза и/или бескормицы, сопровождаясь угнетением дыхания и снижением температуры тела. Последнее обстоятельство, как выяснилось, смертельно опасно для всех теплокровных. Почему же?

Оказалось, что исследование более четырех тысяч (!) видов низших грибов выявило: температура для оптимального роста их колоний не должна превышать 30 °С. Более 70% из них погибает при 37 °С, и лишь 5% выживают при 41 °С.

Получается, что нормальная температура тела большинства теплокровных животных препятствует развитию грибковой микрофлоры, а ее заметное снижение, наоборот, делает организм уязвимым для грибков. И это подтверждают зоологи на примере подверженного грибковым заболеваниям древнего млекопитающего — утконоса, температура тела которого из-за замедленного метаболизма составляет всего 32 °С. А у впадающих в зимнюю спячку летучих мышей температура тела падает настолько, что они становятся жертвами «болезни белого носа», возбудитель которой — грибок Geomyces destructans — отказывается размножаться при температурах выше 20 °С. Уснувший на зиму зверек покрывается плотным белым грибковым налетом, который в 95% случаев не дает ему проснуться уже никогда [12].

Так что, если бы сказка о спящей красавице стала былью, то принц вполне мог нарваться на сплошь покрытое грибками тело. Решился бы он после этого будить её поцелуем?.. Вряд ли. Поэтому сказанное о грибках следует учитывать при разработке и совершенствовании методов погружения человека в гипобиоз.

В естественных условиях нашему виду не свойственно «убегать в сон» от возникших проблем. Все что нам надо — это относительно непродолжительный сон для восстановления сил после утомительного покорения враждебных сил природы. Однако искусственно, в сугубо медицинских целях, организм человека можно погрузить в настоящую спячку — т.н. «искусственную кому». Делают это только в отделениях реанимации и интенсивной терапии посредством введения в кровь пациента анестетиков.

В состоянии искусственной комы пульс становится редким, а дыхание угнетено настолько, что приходится подключать пациента к аппарату вентиляции легких. Температура тела при этом падает до 33 °С, что делает его уязвимым для грибковых заболеваний. И это только одна, причем не самая большая, проблема. После искусственной комы необходим минимум годовой период восстановления и реабилитации, почему она и считается крайней мерой воздействия на здоровье человека. Также в клинической практике считается, что выздоровление невозможно после полугодового пребывания в состоянии комы.

На фоне сказанного удивительно, но факт: эта неестественная для человека «растительная» форма существования сама по себе оказывает лечебное действие. Так, серия клинических исследований доказала эффективность искусственной комы для лечения тяжелой формы повышенного внутричерепного давления [13]. Есть сведения о случаях излечения искусственной комой даже бешенства [14].

Жизнь по-минимуму

Замедление обмена веществ является следствием обезвоживания как отдельных тканей и органов, так и организма в целом. Споры бактерий, семена растений, куколки насекомых, яйца птиц — все это разнообразные и частично обезвоженные формы жизни. То небольшое количество воды, которое в них содержится, позволяет лишь тлеть жизненным процессам, оправдывая когда-то высказанное поэтичное словосочетание — vita minima.

Гипобиоз является замедлением хода онтогенеза в целом. Поэтому он интересен, прежде всего, как метод замедления одного из этапов онтогенеза — старения. Однако перед внутренним взором сразу предстает картина искусственной комы. Вряд ли растянутая жизнь человека-овоща лучше обычной... Другое дело: разбивка онтогенеза на последовательность эпизодов полноценной жизни и «обратимой смерти» — анабиоза. Пока что это единственный теоретически возможный путь искусственного «растягивания» продолжительности жизни и замедления старения.

Литература

1. Шмидт П.Ю. Анабиоз. М.: АН СССР, 1948. — 381 с.;
2. От живого к неживому и обратно;
3. Kеilin D. (1959). The Leeuwenhoek lecture. The problem of anabiosis or latent life: history and current concept. Proc. R. Soc. B. 150, 149–191;
4. Антони ван Левенгук. Сайт «Биология. Электронная энциклопедия»;
5. Элементы: «Анабиоз продлит вам жизнь»;
6. Элементы: «Собак научились погружать в анабиоз»;
7. Anthony R. M. Coates Dormancy and Low Growth States in Microbial Disease — Cambridge University Press, 2003;
8. J. V. Gray, G. A. Petsko, G. C. Johnston, D. Ringe, R. A. Singer, M. Werner-Washburne. (2004). "Sleeping Beauty": Quiescence in Saccharomyces cerevisiae. Microbiology and Molecular Biology Reviews. 68, 187-206;
9. Голдовский А.М. Анабиоз / Отв. ред. Е.М. Крепс. Л.: Наука, 1981. — 136 с.;
10. Kenneth B. Storey, Janet M. Storey. (1984). Biochemical adaption for freezing tolerance in the wood frog,Rana sylvatica. J Comp Physiol B. 155, 29-36;
11. Costanzo J.P., Lee R.E. Jr, Lortz P.H. (1993). Glucose concentration regulates freeze tolerance in the wood frog Rana sylvatica. J. Exp. Biol. 181, 245–255;
12. Фролов Ю. (2013). Почему 36,6? Наука и Жизнь. 4;
13. MICHAEL W. LEE, SCOTT A. DEPPE, MARY ELLEN SIPPERLY, ROGER R. BARRETTE, DAN R. THOMPSON. (1994). The Efficacy of Barbiturate Coma in the Management of Uncontrolled Intracranial Hypertension Following Neurosurgical Trauma. Journal of Neurotrauma. 11, 325-331;
14. Искусственная кома — применение и симптоматика. Сайт Medbooking..