Вакцинация

Генеральный партнер спецпроекта — Zimin Foundation.

---

Партнер публикации этой статьи — «Национальная иммунобиологическая компания», фармацевтический холдинг, созданный госкорпорацией Ростех в 2013 году с целью развития производства важных для национальной безопасности иммунобиологических лекарственных препаратов.

---

Изобретение вакцин кардинально изменило жизнь человечества. Многие болезни, уносившие тысячи, а то и миллионы жизней ежегодно, теперь практически не встречаются. В этом спецпроекте мы не только рассказываем об истории возникновения вакцин, общих принципах их разработки и роли вакцинопрофилактики в современном здравоохранении (этому посвящены первые три статьи), но и подробно говорим о каждой вакцине, включенной в Национальный календарь прививок, а также вакцинах против гриппа и вируса папилломы человека. Вы узнаете о том, что собой представляет каждый из возбудителей болезней, какие существуют варианты вакцин и чем они различаются между собой, затронем тему поствакцинальных осложнений и эффективности вакцин.

Для соблюдения объективности мы пригласили стать кураторами спецпроекта Александра Соломоновича Апта — доктора биологических наук, профессора МГУ, заведующего лабораторией иммуногенетики Института туберкулеза (Москва), — Сусанну Михайловну Харит — доктора медицинских наук, профессора, руководителя отдела профилактики НИИ детских инфекций (Санкт-Петербург), — Сергея Александровича Бутрия — педиатра, автора блога «Заметки детского врача», — а также Рузанну Игоревну Аванесян — кандидата медицинских наук, педиатра клиники «Фэнтези».

Мать подала акушерке девочку, которая стала биться и хотела, видимо, кричать, но у нее не выходил уже голос. Мать хотела ее защитить, но мы ее отстранили, и мне удалось заглянуть при свете лампы-молнии девочке в горло. Я никогда до тех пор не видел дифтерита, кроме легких и быстро забывшихся случаев. В горле было что-то клокочущее, белое, рваное. Девочка вдруг выдохнула и плюнула мне в лицо, но я почему-то не испугался за глаза, занятый своей мыслью.
Михаил Булгаков. Стальное горло

В начале своей карьеры врача Михаил Булгаков (рис. 1а) спас девочку, больную дифтерией, о чем написал короткий рассказ «Стальное горло». Маленькая Лида (так звали девочку) умирала, и Булгакову ничего не оставалось, кроме как провести трахеостомию — единственный на тот момент способ спасти малышку. Трудно найти более талантливое описание клинической картины дифтерии, чем в этом рассказе. Если так получилось, что вы этот рассказ не читали или забыли — рекомендуем прочитать. В нашей статье мы еще вернемся к описанию болезни, данному Булгаковым — настолько оно яркое и запоминающееся.

Трахеостомия

операция, которая используется, когда пациент не может дышать самостоятельно из-за непроходимости верхних дыхательных путей. Она заключается в рассечении горла (трахеи) спереди, благодаря чему воздух начинает свободно попадать в легкие.

Зараженные бактерии

Дифтерию вызывают коринебактерии Corynebacterium diphtheriae и Corynebacterium ulcerans. На поверхности у них есть специальные нитевидные белковые структуры (пили), которые позволяют бактериям связываться с эпителиальными клетками глотки, легких и гортани. Эдвин Клебс впервые обнаружил дифтерийную коринебактерию в 1883 году на срезах плёнок, полученных из ротоглотки больных, а уже через год Фридрих Лёффлер выделил чистую культуру. Затем в 1888 году Э. Ру и А. Иерсен доказали, что вызванные дифтерией поражения сердца и почек, а также паралич — следствие воздействия на организм бактериального токсина.

Этих знаний уже было достаточно, чтобы начать разработку лекарства — антитоксина. Но оставалась одна загвоздка. Дифтерийные коринебактерии вели себя странно: в одном случае вызывали болезнь, а в другом — нет. Объяснение нашел Виктор Фриман. В 1951 году он опубликовал работу, в которой показал, что для выработки токсина [1], [2] коринебактерии сами должны заразиться бактериофагом (вирусом, атакующим бактерии). Удивительно: получается, чтобы вызвать болезнь, коринебактерии сами должны заболеть! Сразу оговоримся: «здоровые» коринебактерии также могут быть патогенными. Но это уже совсем другая история.

О бактериофагах тогда уже знали, а о генах еще нет, поэтому открытие Фримана опиралось на токсикогенность бактерии в присутствии и в отсутствии фага. Сейчас же мы знаем: в бактерии нет гена, кодирующего дифтерийный токсин, он вводится в ее генетический аппарат фагом.

Все вирулентные C. diphtheriae производят идентичные формы токсина размером 61 кДа, состоящие из двух компонентов (рис. 2). Фрагмент B (40 кДа) связывается с мембраной клетки-мишени и затаскивает активный фрагмент A (21 кДа) в цитоплазму. Субъединица А инактивирует один специфический эукариотический фермент — фактор элонгации 2, который необходим для производства белков в рибосомах [3]. В результате синтез белка останавливается, и клетка погибает.

Эпидемиологические факты

Дифтерия переносится главным образом воздушно-капельным путем — через слюну зараженного человека. Заболеть можно при контакте с больным или носителем, особенно если тот чихает и кашляет. Дикие и домашние животные тоже болеют дифтерией — известны случаи заражения лисиц [5], кабанов, косуль и ежей [6], собак [7], [8], кошек [9]. Болеют также лошади, коровы и овцы [10]. Человек может заразиться от больного животного всё тем же воздушно-капельным путем. А от коров, овец и лошадей можно заразиться через их молоко.

Коринебактерии могут поражать и кожу, вызывая появление специфических язв. В этом случае заболеть можно при контакте с ними.

Эпидемиологические данные представлены в метаанализе, опубликованном в журнале Clinical Infectious Disease в 2019 году (оцените замечательную фамилию одного из авторов — Truelove) [11]:

• инкубационный период болезни составляет 1,4 дня;
• в 95% случаев заболевшие полностью избавляются от C. diphtheriae в течение 46–51 дня;
• бессимптомные носители вызывают на 59–87% меньше случаев заражения, чем те, у кого есть симптомы;
• индекс репродукции (количество людей, которых заражают типичные заболевшие) — 1,7–4,3, примерно как у COVID-19.

Есть сведения о единичных случаях дифтерии, вызванной C. ulcerans [12]. Токсин, который они вырабатывают, почти идентичен токсину C. diphtheriae, и его наличие вызвано заражением бактерий тем же самым фагом.

Течение болезни: читаем рассказ «Стальное горло»

У Лиды из рассказа был самый распространенный вид болезни — дифтерия ротоглотки (рис. 3), которая затем перешла в дифтерию гортани. При этой форме инфекции в горле и дыхательных путях больного образуются дифтерийные пленки — характерная серо-белая псевдомембрана (то самое «клокочущее, белое, рваное» в горле Лиды). Она состоит из бактерий, лейкоцитов, клеточных остатков и белка фибрина, и держится на подлежащих тканях так прочно, что при попытке содрать мембрану ткани кровоточат. Дифтерийный круп — это и есть закупорка дыхательных путей псевдомембраной. В зависимости от расположения псевдомембраны, различают также дифтерию носа, глаз, кожи и половых органов.

Дифтерия ротоглотки обычно начинается медленно, с умеренной лихорадкой, недомоганием и болью в горле. Другие симптомы могут включать тошноту, рвоту и боль при глотании. На одной или обеих миндалинах можно увидеть участки псевдомембраны с окружающей матово-красной воспалительной зоной. Затем псевдомембрана может распространяться на нёбный язычок, мягкое нёбо, носоглотку или гортань. Лимфатические узлы на шее при этом увеличены и болезненны, а шея может быть слегка опухшей.

Дифтерия гортани обычно возникает вслед за дифтерией ротоглотки. Изредка на глотке вообще нет мембраны. Начальные симптомы включают умеренную лихорадку, хрипоту, непродуктивный кашель и одышку. В течение суток псевдомембрана расширяется и сильно затрудняет дыхание. Больной ребенок кажется испуганным и взволнованным, сильно потеет, выглядит тихим и зловеще синюшным. Он старается дышать изо всех сил, задействуя вспомогательные мышцы дыхания. При таком вдохе втягиваются надключичная, подреберная и межреберная ткани («ямки втягивались в горле у девочки при каждом дыхании, жилы надувались»).

Судя по описанию, Лиде еще повезло, что у нее не развилась самая тяжелая форма дифтерии — злокачественная. Начало у такой формы более острое, чем у других. В этом случае у пациента быстро поднимается температура, учащается пульс, синеет кожа. Псевдомембрана быстро распространяется от миндалин к язычку, по твердому нёбу, по носоглотке и иногда по ноздрям. Опухшие лимфоузлы придают шее вид «бычьей», отек еще сильнее затрудняет дыхание (рис. 4). Ярко выражены признаки интоксикации: рвота, бред, нарушение сознания, судороги. К этому добавляется поражение сердца, которое усугубляется в течение нескольких дней от начала заболевания. К счастью, всего этого у Лиды не наблюдалось, а был только очень запущенный случай среднетяжелой формы: девочку привезли к доктору только на пятый день болезни.

Дифтерийный токсин очень «эффективен» — всего одна молекула фрагмента А, введенная в цитоплазму, ингибирует весь синтез белка и убивает клетку. Поэтому летальная доза токсина очень мала: всего 0,1 мкг на 1 кг массы тела [13]. Смерть наступает в результате некроза сердца и печени. Возможно, кто-то из читателей сейчас подумал: «Мы же только что разбирали случай маленькой Лиды, которая чуть было не умерла от удушья. Получается, она бы умерла от некроза сердца и печени?» Противоречия здесь никакого нет: если бы у Лиды в крови накопилось достаточно большое количество токсина (для трехлетнего ребенка это около 1,5 мкг при весе 15 кг), то она бы умерла именно так, и никакое лечение ей бы не помогло. Это могло бы произойти при токсической форме дифтерии.

Каких же я ей капель дам?

Каплями дифтерию не лечили ни в 1917 году, ни сейчас. Уже в первой половине XX века для лечения дифтерии применяли препарат сыворотки крови иммунизированных животных, содержащий обезвреживающие токсин антитела — антитоксины. Чтобы лечение было успешным, его следовало начинать как можно скорее, на первый-второй день, а никак не на пятый, как в рассказе. Антитоксин тоже был не всесилен: если без лечения умирало до 50% пациентов, то с лечением — 10%.

Остановимся еще на одной детали, которой нет в рассказе. Подозревая, что заразился от Лиды дифтерией, Булгаков ввел себе антитоксин, который вызвал сывороточную болезнь — сильную аллергическую реакцию на чужеродные белки. Скорее всего, именно тогда, чтобы облегчить боли, писатель начал употреблять морфий. Сывороточная болезнь также дала серьезные осложнения на почки. Возможно, именно спасение Лиды стало в жизни писателя роковым событием и впоследствии послужило причиной его мучительной смерти.

Даже сейчас применение антитоксина рекомендуют отсрочить, если есть надежда на локализованную дифтерию, при условии, что больной наблюдается в стационаре. А вот при подозрении на токсическую дифтерию противодифтерийную сыворотку вводят безотлагательно. Дозу определяют, опираясь на степень тяжести болезни [14]. К терапии антитоксином также добавляют антибиотики, чтобы избавиться от бактерий, и заодно снизить возможность передачи инфекции другим людям.

Внимательный читатель обратит внимание еще на один момент: перед операцией девочке зачем-то впрыснули камфору со словами «Нисколько не поможет!» Зачем? В качестве аналептика — средства, стимулирующего дыхательный центр и кровообращение.

Решающий шаг на пути к созданию вакцины

Дифтерийный токсин — страшное оружие. Но и его можно обезвредить: под воздействием формальдегида он теряет ферментативную активность и больше не может связываться с клетками, но сохраняет иммуногенность — способность вызывать иммунный ответ. Так получают анатоксин, или токсоид, который в наши дни используют для иммунизации против дифтерии. За это открытие мы благодарны французскому ветеринару и биологу Гастону Рамону (рис. 6). Он же получил столбнячный анатоксин в 1923 году .

Подробнее про столбняк читайте в нашей статье «Столбнячная палочка: токсична и смертельно опасна» [17].

Тем не менее за современную вакцину пришлось еще побороться. В 1948 году в Киото произошла трагедия: из 606 вакцинированных детей 68 умерли из-за того, что токсоид снова превратился в токсин. Случилось это из-за неправильного изготовления препарата. С тех пор производители анатоксина улучшили методы его производства и хранения, и подобные случаи никогда не повторялись (рис. 7).

Важно понимать, что прививка от дифтерии направлена именно против бактериального токсина — это значит, что привитые люди могут быть носителями опасных бактерий. Для тех, кто отказывается от вакцинации именно своего ребенка в надежде на то, что все остальные дети и взрослые привиты, это плохая новость: такая стратегия не сработает. Опасная больная бактерия может быть рядом, просто не показывается до поры до времени.

Как, кому и когда делать прививку от дифтерии?

Первичная вакцинация против дифтерии включает три дозы вакцины: по одной дозе в 3, 4,5 и 6 месяцев жизни. Затем следует ревакцинация: в 18 месяцев, 6–7 и 14 лет. Бустерную дозу дифтерийной вакцины вводят после этого каждые 10 лет, тем самым поддерживая высокий уровень защитных антител.

Дифтерийный компонент можно вводить как в комбинации с другими вакцинами, так и сам по себе. В России детей массово прививают адсорбированной коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакциной АКДС. Она содержит очищенные анатоксины дифтерии и столбняка и цельные убитые клетки коклюшных бактерий .

Подробно о вакцине АКДС мы рассказывали в статьях «Коклюш: кашель, который убивает» [18] и «Столбнячная палочка: токсична и смертельно опасна» [17] спецпроекта «Вакцинация».

Во многих странах вместо нее используют бесклеточные многокомпонентные вакцины («Инфанрикс», «Пентаксим», см. таблицу 1). Ими можно прививать детей до 6 лет, в то время как АКДС — только до 4 лет. Это важно, если ребенка не привили вовремя, и он проходит догоняющую вакцинацию.

Детям, которых нельзя прививать от коклюша (негативная реакция на предыдущие дозы вакцины), подходят препараты с анатоксинами дифтерии и столбняка вместе или отдельно (АДС или АД). Для взрослых и детей старше 6 лет важно сниженное количество анатоксина дифтерии в вакцине, поэтому для них существуют отдельные препараты (буква «М» в названии вакцины говорит о малой дозе дифтерийного анатоксина). Это либо комбинированная вакцина АДС-М, содержащая анатоксины дифтерии и столбняка, либо отдельно анатоксин дифтерии АД-М. А тем, кто хочет защитить себя сразу от коклюша, дифтерии и столбняка, подходит вакцина «Адасель».

Многие взрослые не знают, что «срок действия» прививки составляет всего 10 лет, поэтому каждые 10 лет ее нужно обновлять . Впрочем, есть данные, что от дифтерии прививка может защищать и дольше [19]. Но все-таки советуем придерживаться официальных рекомендаций, а не проверять это на себе. Подробнее о вакцинах можно узнать из таблицы 1.

О взрослой иммунопрофилактике мы рассказывали в статье «Вакцинация для взрослых. Как и зачем» [20].

Побочные эффекты противодифтерийных вакцин обычно связаны с коклюшным компонентом, поэтому те из них, в которых этого компонента нет, переносятся легче. К частым нежелательным эффектам относятся боль и покраснение в месте укола, температура.

Вероятность нежелательных побочных реакций можно снизить, если следовать правилам вакцинации. Пациентам, страдающим хроническими заболеваниями, вакцинацию проводят в период ремиссии по индивидуальным схемам. Гиперчувствительность к любому компоненту вакцины может стать причиной отвода от прививки. В любом случае, окончательное решение о вакцинации должно приниматься совместно с вашим лечащим врачом.

Тем, кто планирует беременность, рекомендуем убедиться, что все необходимые прививки сделаны и действуют. Если ежедекадная прививка пропущена, ее следует сделать. Вакцинация также безопасна в любой момент беременности. Метаанализ клинических исследований показал, что беременные хорошо переносят коклюшно-столбнячно-дифтерийную вакцину [21]. Это важно для тех, кто планирует поездку в эндемичные районы (например, Индия, Индонезия, Иран, Йемен, Нигерия) или находится в месте вспышки инфекции. Но лучше всего сделать прививку в период с 27 до 36 недели беременности.

Полная (трехкратная) вакцинация эффективна против симптоматического заболевания на 68–97% и снижает передачу на 51–68%.

Так как вакцинированные люди всё еще могут стать носителями и передавать инфекцию, вакцинация сама по себе может прервать передачу инфекции во время вспышки дифтерии только в 28% случаев. А это значит, что нужны дополнительные меры — изоляция и антибиотики. Последние используются в сочетании с антитоксином дифтерии [11].

Борьба продолжается

Вплоть до первой половины XX века дифтерия была одной из основных причин детской смертности. Только в 1943 году в Европе дифтерию перенесли 1 миллион человек, из которых 50 тысяч умерли [22]. С конца 1940-х годов вакцинация резко снизила количество заболевших детей во всем мире.

Однако стоит программам вакцинации ослабнуть (чаще всего по экономико-социальным причинам), дифтерия тут как тут. В СССР в 1950–80-х годах болезнь была под контролем, но после развала СССР в странах бывшего Советского Союза разыгралась эпидемия: начавшись в 1990 году в Российской Федерации (рис. 8), перекинулась на Украину в 1991 году, а в 1993–1994 годах — на 12 из 13 оставшихся бывших советских республик. Одной из причин был «низкий охват населения прививками».

В 1989 году зарегистрированных случаев дифтерии в странах бывшего СССР было 839, а в 1994 году — уже 47 802, при этом погибло 1746 человек. Показатели летальности колебались от 2,8% (Российская Федерация) до 23,0% (Литва и Туркменистан). Впоследствии эпидемию удалось подавить. Уже с 2011 года количество случаев дифтерии в России не превышает 5, в Украине — 10, в Литве держится на нуле c 2011 года, а в Туркменистане — с 2012.

В Венесуэле вспышка дифтерии началась в июле 2016 года, вместе с политическим кризисом, и утихла к 2019 [24], хотя кризис всё еще продолжается. По состоянию на февраль 2019 года, там было зарегистрировано в общей сложности 2726 подозрительных случаев (1612 подтвержденных). Эпидемия дифтерии в Йемене связана с гражданской войной [25], [26] начавшейся в 2014 году и продолжающейся до сих пор (рис. 9) [27]. Тысячи йеменских детей остались не только без необходимых вакцин, но и без возможности получить надлежащее лечение.

Конечно, не только политическая обстановка, но и отказ от прививок играют роль. Несмотря на общий высокий уровень вакцинации, 30 мая 2015 года Испания сообщила о первом в стране случае дифтерии с 1986 года. Пациентом оказался невакцинированный шестилетний мальчик. Он умер через месяц, лечение антитоксином не помогло. Несколько человек, контактировавших с больным, оказались носителями C. diphtheriae, но они не заболели, поскольку были привиты. Их лечили антибиотиками, чтобы уничтожить коринебактерии и предотвратить распространение инфекции.

В Индии количество заболевших уже много лет измеряется тысячами, ведь охват вакцинации недостаточен — по состоянию на 2018 год он составлял 78,4%. Так что если вы планируете туда поехать, обязательно убедитесь, что привиты. Это касается и других болезней — например, кори и столбняка . Подробнее про вакцинацию для путешественников можно почитать на сайтах ВОЗ или CDC (Centers for disease control and prevention, USA).

В нашем проекте «Вакцинация» собраны статьи о большинстве инфекций, контролируемых с помощью вакцин. В статье «Вакцинация для взрослых. Как и зачем» [20] мы рассказали обо всех прививках, которые могут пригодиться взрослому человеку, а в статье «Вакцинация перед школой: гайд для родителей» [28] — о том, какие прививки следует сделать детям дошкольного возраста и подросткам. В качестве памятки вы можете использовать графики взрослой и детской вакцинации.

В книгах, но не в реальной жизни

Дифтерия долго свирепствовала на Земле, унося жизни и детей, и взрослых. К счастью, благодаря всемирной вакцинации, многие ни разу в жизни не видели больного дифтерией и даже забыли о том, что такая болезнь бывает. До окончательной победы еще далеко, но мы уверены: наступит день, когда дифтерия останется только в книгах. А для этого не забывайте прививаться от дифтерии каждые десять лет.

Литература

1. Victor J. Freeman. (1951). STUDIES ON THE VIRULENCE OF BACTERIOPHAGE-INFECTED STRAINS OF CORYNEBACTERIUM DIPHTHERIAE. J Bacteriol. 61, 675-688;
2. Victor J. Freeman, I. Una Morse. (1952). FURTHER OBSERVATIONS ON THE CHANGE TO VIRULENCE OF BACTERIOPHAGE-INFECTED AVIRULENT STRAINS OF CORYNEBACTERIUM DIPHTHERIAE. J Bacteriol. 63, 407-414;
3. Pappenheimer A.M. Jr. (1980). Diphtheria: studies on the biology of an infectious disease. Harvey lectures. 76, 45–73;
4. Fatemeh Shafiee, Marc G. Aucoin, Ali Jahanian-Najafabadi. (2019). Targeted Diphtheria Toxin-Based Therapy: A Review Article. Front. Microbiol.. 10;
5. Andreas Sing, Regina Konrad, Dominik M. Meinel, Norman Mauder, Ingo Schwabe, Reinhard Sting. (2016). Corynebacterium diphtheriae in a free-roaming red fox: case report and historical review on diphtheria in animals. Infection. 44, 441-445;
6. Scientists provide first evidence of diphtheria-like infectious agent in hedgehogs. (2019). ScienceDaily;
7. Chihiro Katsukawa, Takako Komiya, Kaoru Umeda, Minami Goto, Tokuma Yanai, et. al.. (2016). ToxigenicCorynebacterium ulceransisolated from a hunting dog and its diphtheria toxin antibody titer. Microbiol Immunol. 60, 177-186;
8. Dominik M. Meinel, Regina Konrad, Anja Berger, Christina König, Torsten Schmidt-Wieland, et. al.. (2015). Zoonotic Transmission of ToxigenicCorynebacterium ulceransStrain, Germany, 2012. Emerg. Infect. Dis.. 21, 356-358;
9. Aron J. Hall, Pamela K. Cassiday, Kathryn A. Bernard, Frances Bolt, Arnold G. Steigerwalt, et. al.. (2010). NovelCorynebacterium diphtheriaein Domestic Cats. Emerg. Infect. Dis.. 16, 688-691;
10. «Диагностика, лечение и профилактика острого тонзиллита и дифтерии в вооруженных силах Российской Федерации». (2019). Министерство обороны РФ;
11. Shaun A Truelove, Lindsay T Keegan, William J Moss, Lelia H Chaisson, Emilie Macher, et. al.. (2020). Clinical and Epidemiological Aspects of Diphtheria: A Systematic Review and Pooled Analysis. Clinical Infectious Diseases. 71, 89-97;
12. A. Sing, S. Bierschenk, J. Heesemann. (2005). Classical Diphtheria Caused by Corynebacterium ulcerans in Germany: Amino Acid Sequence Differences between Diphtheria Toxins from Corynebacterium diphtheriae and C. ulcerans. Clinical Infectious Diseases. 40, 325-326;
13. A M Pappenheimer. (1977). Diphtheria Toxin. Annu. Rev. Biochem.. 46, 69-94;
14. Ющук Н.Д. и Кулагина М.Т. (1997). Дифтерия: клиническое течение, диагностика и лечение. «РМЖ». 4;
15. Linton D.S. Emil Von Behring: infectious disease, immunology, serum therapy. American Philosophical Society, 2005. — 580 p.;
16. Первый «медицинский нобель»;
17. Столбнячная палочка: токсична и смертельно опасна;
18. Коклюш: кашель, который убивает;
19. Erika Hammarlund, Archana Thomas, Elizabeth A. Poore, Ian J. Amanna, Abby E. Rynko, et. al.. (2016). Durability of Vaccine-Induced Immunity Against Tetanus and Diphtheria Toxins: A Cross-sectional Analysis. Clinical Infectious Diseases. 62, 1111-1118;
20. Вакцинация для взрослых. Как и зачем;
21. Roni Nasser, Stav Rakedzon, Yaakov Dickstein, Amjad Mousa, Ido Solt, et. al.. (2020). Are all vaccines safe for the pregnant traveller? A systematic review and meta-analysis. Journal of Travel Medicine. 27;
22. Artur Galazka. (2000). The Changing Epidemiology of Diphtheria in the Vaccine Era. J INFECT DIS. 181, S2-S9;
23. N. P. Galina, A. Ya. Mindlina, R. V. Polibin. (2020). Surveying children and adult vaccination program against diphtheria, tetanus, measles and viral hepatitis B in the Russian Federation. iimm. 9, 779-786;
24. Ricardo A. Strauss, Laura Herrera-Leon, Ana C. Guillén, Julio S. Castro, Eva Lorenz, et. al.. (2021). Molecular and epidemiologic characterization of the diphtheria outbreak in Venezuela. Sci Rep. 11;
25. Badell E., Alharazi A., Criscuolo A., The NCPHL diphtheria outbreak working group, Lefrancq N., Bouchez V. et al. (2020). Epidemiological, clinical and genomic insights into the ongoing diphtheria outbreak in Yemen. medRxiv;
26. Edgar Badell, Abdulilah Alharazi, Alexis Criscuolo, Khaled Abdullah Ali Almoayed, Noémie Lefrancq, et. al.. (2021). Ongoing diphtheria outbreak in Yemen: a cross-sectional and genomic epidemiology study. The Lancet Microbe;
27. Fekri Dureab, Maysoon Al-Sakkaf, Osan Ismail, Naasegnibe Kuunibe, Johannes Krisam, et. al.. (2019). Diphtheria outbreak in Yemen: the impact of conflict on a fragile health system. Confl Health. 13;
28. Вакцинация перед школой: гайд для родителей;
29. Declan Butler. (2016). Close but no Nobel: the scientists who never won. Nature;
30. Naresh Chand Sharma, Androulla Efstratiou, Igor Mokrousov, Ankur Mutreja, Bhabatosh Das, Thandavarayan Ramamurthy. (2019). Diphtheria. Nat Rev Dis Primers. 5.