Вакцинация

Генеральный партнер спецпроекта — Zimin Foundation.

---

Изобретение вакцин кардинально изменило жизнь человечества. Многие болезни, уносившие тысячи, а то и миллионы жизней ежегодно, теперь практически не встречаются. В этом спецпроекте мы не только рассказываем об истории возникновения вакцин, общих принципах их разработки и роли вакцинопрофилактики в современном здравоохранении (этому посвящены первые три статьи), но и подробно говорим о каждой вакцине, включенной в Национальный календарь прививок, а также вакцинах против гриппа и вируса папилломы человека. Вы узнаете о том, что собой представляет каждый из возбудителей болезней, какие существуют варианты вакцин и чем они различаются между собой, затронем тему поствакцинальных осложнений и эффективности вакцин.

Для соблюдения объективности мы пригласили стать кураторами спецпроекта Александра Соломоновича Апта — доктора биологических наук, профессора МГУ, заведующего лабораторией иммуногенетики Института туберкулеза (Москва), — Сусанну Михайловну Харит — доктора медицинских наук, профессора, руководителя отдела профилактики НИИ детских инфекций (Санкт-Петербург), — а также Сергея Александровича Бутрия — педиатра, автора блога «Заметки детского врача».

В предыдущих статьях спецпроекта по вакцинации мы коснулись вопросов профилактики уже не одной серьезной детской болезни. На этот раз речь пойдет о коклюше — бактериальной инфекции, поражающей в основном маленьких детей.

Коклюш знаменит тем, что вызывает тяжелый кашель, который иногда не проходит месяцами. Кроме того, он может приводить к серьезным осложнениям: пневмонии и энцефалиту. В довакцинную эпоху коклюш был одной из самых частых причин детской смерти. Даже теперь, когда вакцинация от коклюша проводится повсеместно уже более 50 лет, болезнь уносит жизни порядка 60 тысяч детей ежегодно (рис. 1) [3].

Глобальная заболеваемость коклюшем составляет по данным 2015 года порядка 16 миллионов человек [4]. В последние 10 лет эпидемическая ситуация усугубилась даже в странах, где охват вакцинами очень велик. В США в 2012 году число зарегистрированных случаев коклюша превысило 48 тысяч, умерло 20 человек, большинство из которых — дети первых трех месяцев жизни. В том же году вспышка инфекции объявлена в Англии, где число заболевших за год возросло в 10 раз [5]. После этого в стране ввели программу вакцинации матерей. Болезнь напоминает о себе и в других странах, где эпиднадзор за коклюшем проводится систематически, — в Европе [6], Австралии, Японии, Новой Зеландии, Китае [7].

Представляет ли коклюш опасность для России? Да. В 2014 году в стране зарегистрировано 4678 случаев коклюша (показатель заболеваемости составил 3,27 на 100 тысяч населения), в 2016 году коклюшем заболело уже 8229 человек, в 2018 году — 10 421 (это 7,1 человек на 100 тысяч населения). Рост заболеваемости за последние пять лет можно проследить на рисунке 2.

Все эти данные могут навести на мысль, что вакцины от коклюша неэффективны. Однако это не так. Возвращение коклюша сегодня обусловлено не одной, а множеством причин. Одна из них — отказ от вакцинации в связи с высокой реактогенностью вакцины АКДС. В этой статье мы разберемся, чем чревато заражение коклюшем и почему с ним так сложно бороться, сравним риски вакцинации с опасностью болезни и расскажем всё о противококлюшных прививках в России.

Когда вы слышите кашель

Коклюш начинается незаметно. При первых проявлениях, через 7–10 дней после заражения, он очень похож на обычную простуду. Температура при коклюше, как правило, высокой не бывает. Насторожить может только кашель, который не проходит, а усиливается с каждым днем, через 1–2 недели превращаясь в тяжелые приступы, мешающие вздохнуть. Коклюшный кашель трудно с чем-либо перепутать (видео 1). Из-за невозможности нормально дышать между приступами у больных детей могут синеть губы, кончик носа или уши. Часто приступы кашля сопровождаются звонким свистящим звуком на вдохе между сериями кашлевых толчков (репризами) и заканчиваются рвотой.

Именно этим репризам болезнь обязана своим названием coqueluche, или «коклюш». Горловой свист во время кашля похож на крик петуха (от французского coque — петух). У совсем маленьких пациентов во время кашля случаются кратковременные остановки дыхания — апноэ, что может приводить к кислородному голоданию тканей мозга. Самая высокая смертность от коклюша наблюдается среди детей младше трех месяцев из-за развития осложнений.

Проявления коклюша у взрослых не такие серьезные, как у младенцев. Тем не менее легкой болезнь нельзя назвать и в этом случае. Коклюш может не проходить очень долго, порой несколько месяцев. Он оправдывает свое неофициальное название — «100-дневный кашель».

Причина кашля

Возбудитель коклюша — бактерия Bordetella pertussis. Эта небольшая грамотрицательная палочка впервые была выращена на питательной среде и описана в 1906 году бельгийcкими бактериологами Жюлем Борде и Октавом Жангу и некоторое время носила имена своих открывателей.

Единственный носитель B. pertussis — это человек. Хотя в лабораторных условиях заразить можно и животных, полноценного коклюша у них не развивается. Механизм инфицирования коклюшем до сих пор изучен не до конца — коклюшные палочки выделяют много токсинов, которые влияют на развитие болезни.

Bordetella pertussis и ее помощники

B. pertussis имеют в своем арсенале множество специальных веществ — факторов патогенности, которые участвуют в инфекционном процессе, помогая бактериям захватывать организм человека и колонизировать его. Они выполняют разные задачи: например, отвечают за прикрепление бактерий к клеткам-мишеням, мешают иммунной системе бороться с внешним врагом или являются ядом для клеток. Основные факторы патогенности B. pertussis и их функции приведены в таблице 1.

На рисунке 4 изображены бактерии B. pertussis и локализация основных факторов патогенности.

Важную роль в способности B. pertussis вызывать коклюш играет коклюшный токсин. Он состоит из двух компонентов, один из которых обусловливает его токсичность (компонент А, S1-субъединица), а другой необходим для прикрепления к клеткам респираторного эпителия (компонент В, S2-, S3-, S4-, S5-субъединицы). Этот токсин, наряду с другими компонентами бактерии, способен подавлять иммунитет, нарушая работу иммунных клеток. Угнетение иммунитета является причиной серьезных осложнений после коклюша, вызываемых другими бактериями.

Факторы патогенности в большинстве своем являются антигенами. В сыворотке крови коклюшных больных можно обнаружить антитела к коклюшному токсину, филаментозному гемагглютинину, аденилатциклазе, поверхностным белкам-агглютиногенам (белкам фимбрий Fim2, Fim3 и FimX).

Бактерия, которая заставит тебя кашлять

Коклюшные бактерии попадают в организм человека из воздуха. Оказавшись в дыхательных путях, они надежно прикрепляются к клеткам эпителия, покрытого микроскопическими ресничками (реснитчатый, или мерцательный эпителий), с помощью факторов адгезии: филаментозного гемагглютинина, фимбриальных белков, пертактина и BRKA (рис. 5). B. pertussis не могут проникать во внутренние ткани и кровоток, но воздействуют на организм с помощью разнообразных токсинов.

B. pertussis размножаются на поверхности слизистой оболочки дыхательных путей, мешая ресничкам респираторного эпителия двигаться. Обычно размножение длится 2–3 недели. На протяжении этого времени бактерии выделяют сильные экзотоксины — коклюшный токсин и аденилатциклазу, — которые проникают в организм и нарушают работу различных клеток, включая иммунные. Клетки эпителия в это время подвергаются атаке со стороны трахеального цитотоксина, расположенного в клеточной стенке бактерий. Затем бактерии погибают, высвобождая внутриклеточные факторы патогенности — эндотоксин и дермонекротоксин.

Из-за воздействия токсинов в месте колонизации возбудителя развивается воспаление, работа реснитчатого эпителия нарушается, увеличивается секреция слизи, на поверхности дыхательных путей появляются язвочки, происходит некроз (отмирание) тканей. В большей степени при коклюше страдают бронхи и бронхиолы. Постоянное механическое раздражение рецепторов дыхательных путей и воздействие бактериальных токсинов на клетки эпителия вызывают спазмы диафрагмы и мышц бронхов, развивается характерный для коклюша спастический кашель. Коклюш обрушивает на организм столько токсинов, что болезнь продолжается гораздо дольше, чем живут сами бактерии.

Эпидемиология

Бактерии коклюша заставляют нас кашлять, чтобы открыть себе путь к распространению. B. pertussis путешествуют по воздуху с крошечными каплями мокроты и оседают в дыхательных путях людей, контактировавших с заболевшим. Такой способ распространения называется воздушно-капельным. Постоянной сезонности у коклюша нет, но часто вспышки происходят в осенне-зимний период, так как возбудитель восприимчив к солнечному свету и быстро погибает на солнце. Эпидемические пики коклюша обычно возникают каждые 3–4 года.

Маленькие дети более восприимчивы к болезни, чаще становятся ее жертвами и переносят коклюш гораздо тяжелее взрослых, поэтому основной целью всех программ вакцинации от коклюша является профилактика заболеваний именно у детей. Тем не менее ошибочно полагать, что коклюшем не болеют взрослые и подростки.

У взрослых болезнь может развиваться в слабо выраженной (стёртой) форме, похожей на ОРЗ, что помогает коклюшу оставаться невидимым для врачей. В 2001 в Канаде исследование пациентов с подтвержденной инфекцией показало, что среди взрослых чаще всего болеют женщины (71% среди всех зарегистрированных случаев) [20]. Это не удивительно, так как женщины больше контактируют с маленькими детьми — главной мишенью коклюшной бактерии. Коклюш коварен еще и потому, что иммунитет против него не всегда является пожизненным. Вы можете заболеть повторно, даже если болели коклюшем в детстве или получили все положенные дозы вакцины [21]. Именно поэтому в некоторых странах (например, в США и Канаде) введена ревакцинация от коклюша подростков и некоторых взрослых.

Коклюш очень заразен. Каждый новый заболевший является разносчиком болезни с первого дня инфицирования на протяжении примерно 25 дней. На четвертой неделе 5–15% пациентов продолжают быть источниками заболевания. Если в семье кто-то заболел, жертвами коклюша станут 90–100% домочадцев. Маленькие дети чаще всего заражаются от родителей, братьев и сестер, нянь или друзей семьи [22]. Вероятность подхватить коклюш в школе, куда пришел больной ребенок, колеблется от 50% до 80% [23]. Инфекция может распространяться не только через острых больных, но и через людей, которые не чувствуют никаких симптомов [24].

Коклюш и его последствия

Обычно коклюш развивается по одному сценарию, каждый пункт которого соответствует определенной стадии жизненного цикла бактерий. Выделяют четыре последовательных периода [27]:

1. Инкубационный (10–14 дней). Адгезия возбудителя на мерцательном эпителии бронхов. Симптомы отсутствуют.
2. Катаральный, или предсудорожный (3–14 дней). Колонизация и инвазия возбудителя в клетки мерцательного эпителия, секреция токсинов. Сухой кашель, который со временем усиливается, незначительное повышение температуры.
3. Судорожный, или спазматический (4–6 недель). Секреция токсинов, разрушение возбудителя и выделение эндотоксина. Формирование патологического очага возбуждения в дыхательном центре. Судорожный кашель, репризы, рвота, цианоз лица, отделение вязкой мокроты, одутловатость лица и век, кровоизлияния на коже, вздутие легочной ткани [28]. В редких случаях — повреждения уздечки языка или даже переломы ребер.
4. Период обратного развития, или реконвалесценции (2–3 недели, может длиться до нескольких месяцев). Остаточное воздействие токсинов возбудителя на организм. Сухой кашель, истощение организма.

Случаи коклюша разделяют на 3 или 4 группы по степени тяжести. Основную роль при этом играют длительность катарального периода (чем он короче, тем тяжелее будет проходить болезнь), частота приступов, наличие сопутствующих кашлю симптомов и осложнений. Легкой форме болезни соответствует не более 15 приступов кашля в день. Атипичные формы коклюша чаще встречаются у подростков и взрослых. Они имеют слабо выраженные симптомы, и верный диагноз можно поставить, только прибегнув к лабораторным методам анализа.

Для детей коклюш особенно опасен. Младенцы болеют очень тяжело, коклюш у них часто сопровождается острой дыхательной и сердечной недостаточностью (рис. 7). Среди маленьких детей самая высокая смертность. С 2009 по 2014 годы в Соединенных Штатах произошла 81 смерть от коклюша: умер 61 ребенок младше трех месяцев, двое детей от 3 до 11 месяцев и четверо — 1–4 лет [23].

Осложнения после коклюша встречаются у 5,8% переболевших детей, среди младенцев в возрасте до полугода эта цифра составляет 23,8% [29]. Согласно данным Американских национальных центров по контролю заболеваемости (Centres for Disease Control and Prevention, CDC), примерно половина детей в возрасте до одного года, заболевших коклюшем, подвергается госпитализации. Среди детей младше двух месяцев в госпитализации нуждаются 80% [29].

Среди госпитализированных с коклюшем:

• 1 из 4 страдает от пневмонии из-за «вторичной» инфекции;
• 1 из 100 имеет судороги;
• у 3 из 5 наблюдается апноэ;
• у 1 из 300 развивается острая коклюшная энцефалопатия;
• 1 из 100 умирает.

В развитых странах бронхопневмония возникает примерно у 6% инфицированных коклюшем детей, у детей в возрасте до шести месяцев частота осложнений в четыре раза выше [29]. Судороги у детей во время коклюша говорят о нарушении работы нервной системы. В 2015 году ученые из Дании установили, что для детей, попавших в больницу с коклюшной инфекцией, риск развития эпилепсии до 10-летнего возраста возрастает в 1,7 раза [30]. Причинами острой коклюшной энцефалопатии — постоянных повреждений головного мозга — являются кислородное голодание или внутричерепное кровотечение, связанное с коклюшным кашлем.

Причиной смерти чаще всего становятся нарушения работы органов дыхания (трахеи и легких) или поражения головного мозга. Количество смертей от коклюша сильно зависит от уровня медицины в стране и от охвата вакцинацией.

Помимо перечисленных осложнений, коклюш может спровоцировать также синдром «коклюшного легкого» (вздутие легочной ткани), бронхит, ателектаз (нарушение работы легких из-за закупорки просвета бронха вязкой слизью) и различные сосудистые расстройства, например, кровоизлияния в склеры глаз.

Коклюшные осложнения для подростков и взрослых включают средний отит, пневмонию, недержание мочи, тяжелую потерю веса, головные боли, рвоту, проблемы со сном, мигрени. Наиболее распространенные осложнения от коклюша у взрослых:

• потеря веса (у 1 из 3);
• недержание мочи (у 1 из 3);
• потеря сознания (у 3 из 50);
• переломы ребер от сильного кашля (у 1 из 25).

Смерть от коклюша среди взрослых встречается редко, но такие случаи неоднократно регистрировались [31].

Лечение

Коклюш — это бактериальная инфекция, поэтому терапия, направленная на его лечение, включает прием антибиотиков на начальной стадии болезни. Использование антибиотиков в спазматическом периоде коклюша менее эффективно, так как оно снижает защитные функции нормальной микрофлоры организма. Исключением является угроза пневмонии и бронхитов, вызванных посторонними инфекциями, или хронические болезни легких.

Если заболевание проходит тяжело, используют кислородную терапию для борьбы с дыхательной недостаточностью и гормонотерапию глюкокортикоидами, которые способствуют уменьшению гипоксии и дыхательных расстройств [32].

Важно понимать, что, помимо приема антибиотиков, ничто не может кардинально облегчить или устранить коклюшный кашель, как и предотвратить дальнейшие осложнения. Разумеется, лучшим средством от коклюша является профилактика вакцинами.

Коклюш в эпоху вакцинации

Распространение вакцинации против коклюша спасает тысячи детей по всему миру. На рисунке 7 представлены данные о снижении заболеваемости коклюшем с распространением вакцин на глобальном уровне.

В России коклюш является контролируемой инфекцией. Эпидемиологический контроль осуществляет Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор).

До начала активного использования вакцины АКДС (плановая иммунизация была введена в 1959 году) показатели заболеваемости коклюшем в стране колебались от 45 до 428 человек на 100 тысяч населения (рис. 8).

В 1990-е годы наблюдался некоторый рост числа заболевших (рис. 9). Это было связано с недостаточным охватом прививками.

Сегодня высокий охват иммунизацией позволяет сдерживать новые эпидемии: если в 1961–1970 годы заболеваемость составляла 102,9 на 100 тысяч населения, то в 2018 году эта цифра снизилась до 7,1 (в стране было зарегистрировано 10,4 тысяч случаев коклюша). Тем не менее многие специалисты говорят о том, что реальный охват вакцинами в России ниже, чем хотелось бы, а сроки введения вакцин очень часто значительно отстают от рекомендованных национальным календарем. Это является одной из причин возникающих вспышек коклюша в стране.

В других странах применение вакцин от коклюша также дало прекрасные результаты. До того, как в США начали использовать вакцину, в стране ежегодно заболевали 150–300 тысяч человек, при этом в семи тысячах случаев пациент умирал [33]. В 2018 году в Америке коклюшем заболело 13,5 тысяч человек, а умерло 10: теперь инфекция уносит в 700 раз меньше детских жизней [34].

К сожалению, даже в условиях повсеместной вакцинации коклюш не так легко остановить — в 2017 году в мире было зарегистрировано 143 963 случая коклюша. Им можно заболеть и после вакцинации, и даже после уже перенесенной болезни, хотя у таких людей заболевание проходит гораздо легче и чаще всего без осложнений [35]. В любом случае, вакцинация — это признанный эффективный метод контроля инфекции.

Вакцины, которые спасают миллионы детей

Создание и распространение вакцин сыграло решающую роль в борьбе с коклюшной инфекцией. Начало широкой вакцинации позволило современным родителям в развитых странах забыть о коклюшном кашле [36].

Вакцинацию от коклюша всегда проводят совместно с вакцинацией от дифтерии и столбняка. Для этого используют ассоциированные трехкомпонентные вакцины. Все такие препараты содержат анатоксины столбняка и дифтерии, а также коклюшный компонент, который может содержать либо целые убитые клетки бактерий (тогда вакцину называют цельноклеточной), либо только несколько антигенов коклюша (тогда вакцину называют бесклеточной).

Пример цельноклеточной вакцины — всем известная АКДС (за рубежом — DPT, или DTwP, Diphtheria, tetanus, whole-cell Pertussis), которая используется в России и во множестве других стран.

Современные вакцины от коклюша могут содержать и больше трех компонентов. Фармацевтические компании выпускают препараты, которые, помимо трех упомянутых болезней, защищают еще и от полиомиелита, гепатита В, гемофильной инфекции (хиб-инфекции).

Работы по созданию вакцин против коклюша начались во многих странах почти сразу же после выделения бактерий B. pertussis в 1906 году. Торвальд Мэдсен, работавший в 1920-е годы в Копенгагене, вдохновил многих ученых продолжать исследования в этом направлении. Его вакцина, приготовленная из клеток B. pertussis, обеспечивала некоторую защиту от болезни во время эпидемий коклюша на Фарерских островах [39]. В 1931 году английские ученые Лесли и Гарднер показали, что выделенная культура возбудителя коклюша в процессе хранения на питательной среде проходит через несколько «фаз», в течение которых токсичность бактерий снижается, меняются их серологические свойства. К первой фазе относятся свежевыделенные микроорганизмы, которые обладают высокими вирулентными и иммуногенными свойствами. Именно эти бактерии ученые предложили использовать для производства вакцин [40]. Так первопроходцами в борьбе с коклюшем стали цельноклеточные вакцины (ЦКВ).

Цельноклеточные вакцины от коклюша

ЦКВ от коклюша относятся к инактивированным вакцинам. Они содержат в себе целые клетки бактерий, убитые нагреванием или химическими реагентами. Иммунный ответ на них не является полным и таким продолжительным, как после аттенуированных живых вакцин. Для того чтобы их эффективность была высокой, убитые вакцины вводят многократно, а в их состав включают адъюванты — усилители иммунного ответа. Важным преимуществом инактивированных вакцин является их безопасность .

Подробнее о разнице между убитыми и живыми вакцинами можно прочесть в статье «Разработка вакцин: как и чем имитировать болезнь?» спецпроекта «Вакцинация» [41]. — Ред.

Большой вклад в разработку ЦКВ от коклюша внесли американские исследователи. Уже в 1920-е годы фармацевтические компании в Соединенных Штатах предлагали множество вакцин против коклюша, однако эффективность этих препаратов не была подтверждена. Первую ЦКВ против коклюша с доказанной эффективностью в 1930-е годы создали в Мичигане Перл Кендрик и Грейс Элдеринг (рис. 10).

В 1934–1937 годах в испытаниях их препарата участвовало 4212 детей (1815 привитых и 2397 непривитых). В результате из вакцинированных детей коклюшем заболели 52 ребенка, из невакцинированных — 348 [42]. Уже в 1938 году в штате Мичиган было начато производство коклюшной вакцины для детей, а к 1940 году вакцина широко распространилась по всей Америке [43].

Распространение коклюшной вакцины способствовало быстрому снижению заболеваемости. В 1948 году коклюшный компонент вакцины совместили с вакцинами от дифтерии и столбняка — появилась АКДС (адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина). В результате применения этой вакцины заболеваемость коклюшем в США за 10 лет снизилась более чем в три раза.

Впоследствии аналоги трехкомпонентной вакцины Кендрик и Элдеринг были разработаны во многих странах, в том числе и в России (отечественная вакцина АКДС). Помимо трехкомпонентных, цельноклеточные препараты могут быть четырех- и пятивалентными (индийская вакцина Quadrovax SD, индонезийская вакцина Pentabio). ЦКВ от коклюша предназначены только для вакцинации детей.

Сегодня ЦКВ используют 64% стран. Помимо России, это Африканский и Юго-Восточный Азиатский регионы. К сожалению, применение ЦКВ многие годы осложнялось недоверием людей к этим препаратам. Несмотря на свою эффективность, ЦКВ не всегда легко переносятся, так как содержат более 3000 коклюшных белков. Для сравнения, вакцина против кори содержит 10 белков, против краснухи — 5, а против полиомиелита — 15 [45]. В 1970-е годы вокруг вакцины АКДС на Западе разразился настоящий скандал. В вакцине стали видеть причину развития у детей эпилепсии и энцефалита. Более того, АКДС начали связывать с синдромом внезапной детской смерти (СВДС). Последующие исследования доказали несостоятельность этих предположений. В то же время, риск новых вспышек коклюша из-за отказов от АКДС подтолкнул фармакологчиские компании к разработке менее реактогенных бесклеточных вакцин, содержащих только некоторые компоненты бактерий, а не целые клетки.

Бесклеточные вакцины от коклюша

В середине 1990-х годов новые знания о компонентах коклюшных бактерий позволили разработать бесклеточные вакцины (БКВ) от коклюша. Во многих странах они заменили ЦКВ. В России широко используются отечественная АКДС-вакцина, но на рынке присутствуют и зарубежные бесклеточные препараты. Они, как и ЦКВ, всегда объединены с дифтерийным и столбнячным антигенами, а иногда и с другими вакцинами: против полиомиелита, гепатита В и гемофильной инфекции. В состав нового поколения вакцин входят отдельные антигены коклюшных бактерий, поэтому их другое название — субъединичные вакцины .

О плюсах и минусах субъединичных вакцин читайте в в статье «Разработка вакцин: как и чем имитировать болезнь?» спецпроекта «Вакцинация» [41].

Первые успехи в этом направлении принадлежат японским ученым [52]. Коклюшный компонент созданных ими препаратов состоял из коклюшного токсина (он считался главным компонентом, так как вызывал увеличение лимфоцитов в крови), филаментозного гемагглютинина, пертактина и фимбриальных белков B. pertussis. Обо всех этих бактериальных компонентах мы рассказывали в первой главе статьи (см. табл. 1).

БКВ в Японии широко использовались уже в 1981 году. В 2006 году широкое распространение получили БКВ от коклюша для подростков и взрослых [53]. Эти препараты отличаются от детских вакцин пониженным содержанием коклюшного и дифтерийного компонентов. Вслед за Японией БКВ распространились по всему миру. Сегодня БКВ используют в Америке, во многих странах ЕС, в Канаде, Японии, Китае, Корее, Австралии и ряде других стран.

Современные БКВ отличаются друг от друга используемыми штаммами бактерий, количеством и соотношением входящих в них компонентов, методами очистки и инактивации коклюшного токсина (глутаральдегидом, формальдегидом, H₂O₂ и др.), используемыми вспомогательными веществами (адъювантами и консервантами). В состав БКВ входит от одного до пяти коклюшных антигенов (коклюшный токсин, филаментозный гемагглютинин, пертактин и фимбриальные белки 2 и 3 типов). Например, французская вакцина Triavax содержит только пертактин и филаментозный гемагглютинин, бельгийский Infanrix — пертактин, гемагглютинин и коклюшный токсин, а канадский Tripacel — все пять коклюшных антигенов.

Какие вакцины лучше защищают от коклюша

Из-за разного состава эффективность вакцин от коклюша различается в зависимости от производителя. Определить «усредненную» эффективность вакцин не так легко. Системные обзоры, охватывающие десятки исследований, предлагают разные цифры (от 30 до 98% эффективности [54–56]), при этом исследований, результаты которых можно сравнить между собой, практически нет. Дело усложняется тем, что среди ученых нет единого мнения по поводу того, что считать коклюшем при проверке. Например, в Сенегале двойное слепое рандомизированное испытание показало, что три дозы ЦКВ были эффективны на 55% против легких форм лабораторно подтвержденного коклюша, которые ограничивались продолжительным кашлем, и на 96% против коклюша с приступообразным, характерным кашлем [57].

О том, какие существуют виды клинических испытаний, читайте в статьях спецпроекта «Клинические исследования». — Ред.

Специалисты сходятся в том, что ЦКВ эффективнее бесклеточных препаратов. Во-первых, они содержат больше антигенов, а, значит, иммунитет после их введения полнее. Во-вторых, новые исследования на мышах и бабуинах показали, что клеточный иммунитет после ЦКВ ближе к иммунному ответу после естественной инфекции [58], [59]. В свою очередь, мультикомпонентные БКВ, в составе которых 3–5 антигенов, защищают от коклюша лучше, чем 1- или 2-компонентные [60], [61].

Защита от коклюша выше и сохраняется дольше, если дети получают цельноклеточный препарат хотя бы в качестве первой дозы вакцины. В среднем иммунитет после всех положенных доз длится 5 лет [62]. К 12 годам защита от болезни снижается примерно вдвое, что согласуется с тем фактом, что в вакцинированном обществе часто заболевают подростки от 13 до 17 лет [63]. Вакцины для взрослых (Adacel и Boostrix), согласно последним данным, дают менее надежную защиту — иммунитет после них сильно ослабевает уже через 1–3 года [64], [65].

Вакцинация против коклюша в России

На территории современной России плановую иммунизацию против коклюша с помощью цельноклеточной моновакцины начали проводить в 1957 году. В 1959 году была введена КДС-вакцина, а в 1964 году — АКДС [66]. Вакцинация детей от коклюша входит в актуальный Национальный календарь профилактических прививок, утвержденный приказом Минздрава РФ от 21.03.2014 №125н (последняя редакция от 13 апреля 2017 года). Детей прививают трижды: в 3, 4,5 и 6 месяцев. Ревакцинацию проводят в 18 месяцев. Если план иммунизации нарушается, время введения следующих доз назначает врач. Как правило, вакцину вводят с интервалом 1,5 месяца, а ревакцинацию проводят через 12 месяцев после последней дозы. Цельноклеточной АКДС детей прививают только до 4-х лет. Затем частота нежелательных явлений резко возрастает, и введение вакцины считается нецелесообразным и рискованным. В то же время БКВ разрешены к введению до 6 лет жизни («Инфанрикс гекса» — до 3-х лет).

Разработкой отечественных вакцин против коклюша занимался коллектив НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи. Руководила этой важной работой Маргарита Степановна Захарова. Для создания коклюшного компонента вакцины использовали три штамма B. pertussis серотипов 1.2.3, 1.2.0 и 1.0.3 в равных долях .

Серотипы коклюшных бактерий определяются в зависимости от наличия у них определенных поверхностных белков-агглютиногенов, которые вызывают у больного выработку антител — агглютининов. Сегодня у бактерий рода Bordetella известно всего 16 агглютиногенов, из них первый является видовым агглютиногеном для B. pertussis, он есть у всех штаммов коклюшной палочки. В разных сочетаниях у B. pertussis встречаются агглютиногены: 2–6-й, 13-й, 15-й и 16-й. В зависимости от наличия у бактерий 2-го и 3-го агглютиногенов коклюшные палочки делят на 4 группы, или серотипа: 1.2.0, 1.0.3, 1.2.3 и 1.0.0.

Отличие отечественной АКДС-вакцины от зарубежных препаратов в меньшем количестве антигенов (включая коклюшный компонент), что делает ее менее реактивной. Если в препаратах Quadrovax (Индия), Pentabio (Индонезия) или Quinvaxem (Нидерланды) содержится 20 млрд убитых коклюшных бактерий, то в российской вакцине АКДС — в два раза меньше.

Благодаря пониженной реактогенности [67] перечень противопоказаний к применению российских препаратов АКДС, «АКДС-Геп В» и «Бубо-Кок» невелик. Однако прогрессирующие заболевания нервной системы, афебрильные судороги в анамнезе, сильная общая и местная реакции на предыдущие дозы вакцины остаются причинами для отвода от вакцинации.

Помимо отечественных цельноклеточных препаратов, на российском рынке представлены зарубежные БКВ.

Таким образом, недоверие к АКДС не должно являться причиной для отказа от прививок, вы можете выбрать любую из зарегистрированных в РФ вакцин (табл. 3). При выборе вакцины стоит помнить, что БКВ легче переносятся, но ЦКВ лучше защищают от болезни.

Согласно ответу Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения на официальный запрос, а также данным государственного реестра лекарственных средств.

Кроме действующих веществ, вакцины содержат адъюванты, консерванты и вспомогательные вещества. Полный состав вакцин можно узнать на сайтах производителей.

НПО «Микроген» недавно разработало первую отечественную пентавакцину «АКДС Геп В Hib» с бесклеточным коклюшным компонентом. Препарат будет защищать от коклюша, дифтерии, столбняка, гепатита В и гемофильной инфекции. Исследования новой вакцины уже завершены в полном объеме, и совсем скоро она станет доступна.

В 2018 году в России появилась первая зарубежная вакцина от коклюша для подростков и взрослых «Адасель». В то же время плановая иммунизация в нашей стране не предполагает вакцинацию детей старше четырех лет. Прививки от коклюша отсутствуют и в «Календаре профилактических прививок по эпидемическим показателям». Несмотря на это, специалисты рекомендуют проводить ревакцинацию детей и подростков в 6–7 и в 14 лет бесклеточными вакцинами для поддержания защитного уровня антител. Взрослым также не следует игнорировать коклюшную вакцину. Особенно это касается людей, подверженных повышенному риску заражения. Например, вам стоит задуматься о прививке, если вы часто контактируете с маленькими детьми.

Зачем делать несколько прививок?

Вакцины против коклюша вводят многократно, потому что это позволяет увеличить длительность иммунитета с нескольких месяцев после одной дозы до пяти лет после трех основных доз. Коклюшные вакцины способны защитить ребенка на протяжении долгого времени, только если вакцинация проведена в полном объеме, то есть сделаны все положенные прививки. Ученые в США показали, что при введении одной дозы уровень эффективности ЦКВ от коклюша не превышал 44%, а четыре дозы (включая бустерную) обеспечивали защиту в 80% случаев. По данным, полученным в Дании, одна доза вакцины была эффективна в 36% случаев, в то время как эффективность трех доз составляла 87% [62], [68].

Можно ли вакцинировать детей разными препаратами?

Считается, что в процессе вакцинации от коклюша можно заменять один препарат на другой без потери эффективности, хотя в настоящее время исчерпывающих исследований по этому вопросу нет [69]. Использование разных вакцин из-за переездов или смены поставщиков клиниками — обычное явление. Тем не менее многие специалисты советуют вакцинировать детей одной и той же вакциной, чтобы исключить любую возможность снижения эффективности вводимых препаратов.

Безопасность вакцин

Вакцина АКДС, хотя и отличается высокой реактогенностью, не так опасна, как многие думают. Ее введение обычно чревато незначительными и кратковременными, пусть иногда неприятными и даже пугающими реакциями, например, высокой температурой или детским плачем из-за болезненности места укола. Гораздо реже от ЦКВ возникают более серьезные эффекты, но и они, как правило, не требуют лечения и проходят сами. Бесклеточные препараты переносятся еще лучше. Вакцинация с их помощью чаще всего сопровождается лишь легким недомоганием или местными реакциями, небольшим покраснением или отечностью (табл. 5). Исследования в Канаде подтвердили меньшую реактогенность бесклеточных вакцин — их применение позволило снизить число случаев высокой температуры у привитых детей на 89%, крика — на 82%, случаев проявления гипотензивно-гипореспонсивного синдрома — на 74% [70], случаев фебрильных судорог — на 86% [71].

Риск возникновения нежелательных эффектов от АКДС нарастает с введением последующих доз [74]. Если у ребенка возникла реакция на первую дозу вакцины, скорее всего, подобная реакция будет возникать и при последующих введениях. В каждом отдельном случае при выявлении негативных эффектов после вакцинации следует обратиться к врачу, который при необходимости скорректирует график дальнейшей иммунизации. Обычно при обнаружении сильной реакции на первую дозу вакцины АКДС, вакцинацию от столбняка и дифтерии продолжают бескоклюшными вакцинами (АДС или АДС-м в зависимости от возраста).

Доказано, что фебрильные судороги после вакцинации не приводят к умственным отклонениям или эпилепсии [51]. Риск развития судорог сильно повышается, если у ребенка или его родителей судороги уже регистрировались. Гипотензивно-гипореспонсивный синдром (снижение мышечного тонуса, бледность кожи, замедление реакций), который возникает в течение первых 12 часов после введения вакцины и может длиться несколько часов, всегда проходит без последствий [75].

Популярные в 1970-е годы подозрения, что цельноклеточный коклюшный компонент АКДС-вакцин может вызывать у детей энцефалопатию и СВДС, развеяны множеством крупных исследований (см. «АКДС: истоки страха») [76]. Вопрос выявления энцефалопатии среди вакцинированных детей получил новое толкование в 2006 году. Тогда среди пациентов с энцефалопатией, причиной которой ранее считалась АКДС, выявили синдром Драве — мутацию гена SCN1A (который кодирует натриевые каналы — специальные белки, необходимые для работы нейронов мозга), приводящую к эпилептическим приступам и задержкам в развитии у младенцев [77]. Мутация может не передаваться по наследству, а возникать в соматических клетках, а симптомы болезни проявляются у детей на первом году жизни, как раз в период вакцинации от коклюша [78]. В 2015 году в рамках Национальной программы компенсаций за ущерб здоровью, нанесенный в результате вакцинации (США), были рассмотрены 165 случаев энцефалопатии и судорог у детей до двух лет, предположительно вызванных вакцинами и зарегистрированных с 1995 по 2005 годы [79]. Многие из этих детей до вакцинации уже имели нарушения развития нервной системы, вероятно, из-за генетических мутаций. Сегодня ученые рекомендуют проводить генотипирование для всех пациентов, у которых после вакцинации развиваются неврологические осложнения.

Противопоказания

Среди противопоказаний к введению коклюшных вакцин:

• аллергические реакции на компоненты препарата;
• неврологические расстройства (по решению лечащего врача);
• острые заболевания или хронические болезни в активной фазе (временное противопоказание до выздоровления или начала ремиссии).

Если после введения вакцины у ребенка произошла анафилактическая реакция, в дальнейшем его не прививают препаратами с подобным составом. Однозначным противопоказанием для дальнейшей иммунизации от коклюша служит также развитие острой энцефалопатии после первой дозы вакцины, если не выявлено явных других причин развития болезни. В этом случае детей вакцинируют лишь от столбняка и дифтерии соответствующими анатоксинами.

Вакцины от коклюша следует применять с осторожностью, если в течение 48 часов после введения предыдущих доз наблюдались:

• очень высокая температура (40,5 °C и выше);
• гипотензивно-гипореспонсивный синдром;
• постоянный, безутешный плач продолжительностью более трех часов;
• судороги (в течение трех дней после вакцинации).

Решение по поводу дальнейшей вакцинации должен принимать врач. Это делается в индивидуальном порядке и с учетом эпидемиологической ситуации. Для того чтобы снизить риск высокой температуры, на период вакцинации детям иногда назначают парацетамол (ацетаминофен). Минус такого подхода в том, что при его использовании снижается уровень защитных антител после вакцинации [80].

Взрослая вакцинация

К сожалению, коклюшные вакцины, которые мы получаем в детстве, не могут защищать нас от коклюша всю жизнь. По этой причине подростки и взрослые заболевают довольно часто, хотя форма болезни при этом может ограничиваться длительным кашлем на протяжении нескольких недель. В Америке ежегодно наблюдается 1–1,5 миллионов случаев заболеваний коклюшем среди подростков и взрослых [81]. Самая высокая заболеваемость наблюдается в возрастной группе 15–30 лет.

С тех пор, как врачам стало понятно, что коклюш это отнюдь не только детская болезнь, во многих странах были разработаны и успешно применяются БКВ для подростков и взрослых: «Адасель» (Adacel), «Бустрикс» (Boostrix), «Коваксис» (Covaxis), «Репевакс» (Repevax) и др. Взрослых, как правило, ревакцинируют один раз, что обеспечивает защиту от коклюша на пять лет.

Эффективность вакцины «Бустрикс», согласно исследованию в США, для взрослых составляет около 92% [81]. Согласно разным данным, для подростков такие вакцины эффективны в 65–85% случаев [82], [83].

Наиболее широко подростков и взрослых вакцинируют от коклюша в США, Канаде, в некоторых странах Европы (например, в Австрии), в Австралии и ряде других стран. В 2014 году в США от коклюша было ревакцинировано 88% подростков в возрасте от 13 до 17 лет [84]. В национальном плане иммунизации в Америке указана однократная ревакцинация взрослых от коклюша (см. табл. 4). В Австрии действуют одни из самых широких рекомендаций по иммунизации от коклюша подростков и взрослых: начиная с 2015 года Австрийская комиссия по иммунизации рекомендует ревакцинировать детей в возрасте 7–9 лет и 13 лет, а затем взрослых — каждые 10 лет между 18 и 60 годами и каждые 5 лет, начиная с 65 лет.

Как защитить своего ребенка

Так как первую дозу от коклюша дети получают только в три месяца, младенцы младшего возраста остаются уязвимыми к инфекции. У матерей, которые были вакцинированы в детстве, нет достаточного уровня антител, чтобы защитить ребенка в первые месяцы жизни. Для того чтобы снизить риск заражения, широко используют два подхода: «стратегия кокона» и вакцинация беременных женщин.

«Стратегия кокона» — это вакцинация матерей в послеродовом периоде, отцов, братьев и сестер ребенка [85]. Она позволяет снизить риск развития коклюша у младенцев примерно на 50% [86]. «Стратегию кокона» часто используют для борьбы с болезнью в районах с низким уровнем взрослой иммунизации, где младенцы могут заболеть, заразившись от непривитых родственников. Это очень актуально для России, где плановая вакцинация заканчивается в возрасте 18 месяцев. К сожалению, у ученых есть опасения, что БКВ для взрослых защищают от симптомов, но не останавливают распространение болезни. Есть данные, которые не подтверждают снижение случаев коклюша у детей, чьи родственники были ревакцинированы [87].

Недостатки «стратегии кокона» привели к тому, что всё больше стран делает ставку на вакцинацию беременных женщин. Такой подход позволяет младенцам получить антитела к коклюшу от матерей. В этом случае при последующей вакцинации ребенка уровень антител после первых двух доз вакцины несколько ниже, чем обычно, но после 3 и 4 доз этот эффект пропадает [88].

Данных об эффективности вакцинации беременных женщин не так много, но эти данные обнадеживают. В частности, в Англии рассчитана эффективность использования коклюшных вакцин для беременных — 90% [89].

Исследования подтверждают безопасность Tdap-вакцин для беременных женщин и плода [90]. В 2012 году Консультационный комитет по иммунизации США рекомендовал вакцинацию от коклюша всех женщин в третьем триместре беременности [91]. В Канаде вакцина от коклюша также рекомендована всем беременным женщинам вне зависимости от истории вакцинации. Иммунизация беременных женщин от коклюша принята в США, Бельгии, Ирландии, Италии, Англии, Израиле, Австралии, Таиланде. С каждым годом количество таких стран растет.

В России Tdap-вакцину «Адасель» пока не вводят беременным женщинам. Причиной этому служит отсутствие российских исследований безопасности вакцины для беременных.

Почему коклюш все еще не побежден?

Если вакцины помогают, почему люди все еще болеют коклюшем? Более того, в последние годы мы всё чаще слышим о новых вспышках болезни там, где охват вакцинами очень высокий — в США и Европе. Единого ответа на этот вопрос нет. Коклюш действительно является не вполне управляемой инфекцией, и виной тому не одна, а множество причин.

Снижение числа вакцинированных

В последние годы нарастает пугающая тенденция отказа от прививок. Для формирования популяционного иммунитета против коклюша охват прививками в городах должен составлять не менее 95%, в противном случае возрастает риск новых вспышек заболевания и даже эпидемий. Средняя доля привитых от коклюша людей в мире составляет сегодня только 86%. Наименьший уровень вакцинации, менее 80%, характерен для Украины, Сирии, Ирака, Афганистана, Пакистана, островных государств Юго-Восточной Азии и стран Африки (рис. 12).

Официальный уровень вакцинации от коклюша в России очень высокий — 95–98%. Но на деле это не так. Родители часто отказываются вводить своим детям реактогенную вакцину АКДС. Наличие проблемы подтверждают серологические исследования. В 2009 году в Санкт-Петербурге более четверти детей 3–4 лет имели нулевые или очень низкие уровни антител к коклюшному токсину, а защитный уровень антител регистрировался лишь у 30% детей [92].

Нарушение графика вакцинации

График вакцинации может быть нарушен по многим причинам, помимо противопоказаний из-за болезни или аллергии. Родители часто не хотят продолжать вакцинацию АКДС, если после первой дозы вакцины у ребенка поднялась высокая температура или если он плакал после прививки в течение нескольких часов. Другой пример — выбор дефицитных препаратов. За рубежом большинство производителей перешли на мультикомпонентные вакцины сразу от пяти или шести инфекций, тогда как в России бытует мнение, что ребенок легче перенесет препарат, если в нем будет меньше антигенов. В результате дети становятся привязаны к определенным препаратам (например, к «Инфанриксу»), которых может не оказаться в наличии, когда они вернутся за следующей дозой. Всё это увеличивает риск заболеть коклюшем, так как нарушение графика вакцинации сильно снижает эффективность коклюшных вакцин. На рисунке 13 приведена иллюстрация роста эффективности ЦКВ от коклюша по мере введения трех доз вакцины.

Отсутствие программ ревакцинации взрослых и подростков

Если в стране нет плановой иммунизации школьников и взрослых, эти возрастные группы являются уязвимыми для болезни. Поствакцинальная защита остается надежной около пяти лет, после чего снижается, то есть дети 5–6 лет, которые идут в школу, могут заболеть и заразить своих более старших родственников. Ситуация усугубляется тем, что в условиях повсеместной вакцинации болезнь встречается относительно редко, и дети не могут часто контактировать с заболевшими сверстниками, тем самым «тренируя» собственный иммунитет.

В России, как и во многих других странах, высока доля больных коклюшем школьников (рис. 14). При этом вакцинация взрослых и беременных женщин в РФ практически не практикуется, школьников не прививают даже по эпидемическим показателям. Первый препарат для вакцинации от коклюша подростков и взрослых появился в России только в 2018 году — вакцина «Адасель».

Недостаточная эффективность современных вакцин

Многие специалисты связывают рост заболеваемости коклюшем в развитых странах с переходом на БКВ. Причин так думать несколько. Во-первых, БКВ менее эффективны. Во-вторых, есть основания считать, что привитые БКВ люди при встрече с возбудителем могут заразиться коклюшем и передать его другим, не испытывая при этом симптомов болезни. Пока ученые доказали, что это возможно, на бабуинах [93].

Выходов из сложившейся ситуации несколько. Ученые рассматривают: возврат к цельноклеточной вакцине, добавление новых антигенов коклюша и вспомогательных веществ (адъювантов [94], [95]) к существующим бесклеточным вакцинам, разработку живых аттенуированных вакцин.

Перспективное направление — введение в вакцинные препараты новых антигенов. Уже есть исследования в моделях на животных, говорящие о возможности использования для усиления эффективности коклюшных вакцин поверхностных белков IRP1–3 и AfuA, аденилатциклазы и других компонентов бактерий [96], [97].

Настоящим прорывом могут стать живые аттенуированные вакцины против коклюша. Новые препараты должны быть не менее эффективны, чем ЦКВ, но по реактогенности приближаться к БКВ. Сегодня наиболее вероятный кандидат на эту роль — живая аттенуированная вакцина BPZE1, которую нужно будет вводить назально. Такой способ вакцинации максимально приближен к естественному пути заражения коклюшем. Новая вакцина уже проходит клинические испытания.

Изменчивость диких штаммов коклюшных бактерий

Одна из причин, почему коклюш до сих пор не побежден, может крыться в адаптационных способностях его возбудителя — бактерии Bordatella pertussis. Изменчивость циркулирующих в мире штаммов коклюша наблюдается повсеместно, при этом «поведение» диких бактерий зависит от того, какие вакцины используют в месте их обитания. Изменения в геноме B. pertussis часто затрагивают ключевые антигены, что приводит к различиям между вакцинами и природными вирулентными штаммами. Очевидно, что если антигены вакцин и природных штаммов бактерий будут сильно отличаться, это может влиять на эффективность вакцинации. Особенно это актуально для БКВ, которые содержат лишь 1–5 бактериальных антигенов. Пока мы не имеем данных, которые бы однозначно подтверждали, что вакцины стали менее эффективны из-за генетической вариабельности бактерий коклюша [98], [99]. Однако этот вопрос волнует медицинское сообщество, и причины беспокоиться есть.

Оптимизма добавляет тот факт, что изменения в геномах природных штаммов коклюша часто снижают их патогенность для человека. Например, пациенты, инфицированные пертактин-негативными штаммами, реже испытывают тяжелые симптомы болезни, такие, как апноэ, и реже нуждаются в госпитализации [100].

Заключение

Очевидно, что у ученых и врачей впереди еще очень много работы. Существующие вакцины против коклюша не идеальны. ЦКВ иногда тяжело переносятся, а БКВ не так эффективны, как хотелось бы. Кроме того, вакцинацию от коклюша нужно проводить в несколько этапов, что усложняет процесс иммунизации. Кампании по массовой вакцинации продолжают страдать из-за предубеждений против прививок, а применение вакцин для взрослых распространено далеко не везде. Помимо этого, есть опасения, что бактерии со временем могут приспособиться к существующим препаратам.

Все эти проблемы из года в год вдохновляют множество людей искать пути их решения, но уже сегодня ясно, что появление вакцин от коклюша позволило человечеству сохранить множество жизней. История борьбы с этой тяжелой инфекцией является живым напоминанием о необходимости подходить к вакцинации ответственно.

Литература

1. 12 методов в картинках: иммунологические технологии;
2. 12 методов в картинках: полимеразная цепная реакция;
3. World Health Organization. (2015). Pertussis vaccines: WHO position paper. Wkly Epidemiol. Rec. 90, 433–458;
4. Theo Vos, Christine Allen, Megha Arora, Ryan M Barber, Zulfiqar A Bhutta, et. al.. (2016). Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. The Lancet. 388, 1545-1602;
5. Z. Kmietowicz. (2012). Pertussis cases rise 10-fold among older children and adults in England and Wales. BMJ. 345, e5008-e5008;
6. Pertussis — annual epidemiological report 2016 [2014 data]. (2016). ECDC;
7. Tina Tan, Tine Dalby, Kevin Forsyth, Scott A. Halperin, Ulrich Heininger, et. al.. (2015). Pertussis Across the Globe. The Pediatric Infectious Disease Journal. 34, e222-e232;
8. Geuijen C.A., Willems R.J., Mooi F.R. (1996). The major fimbrial subunit of Bordetella pertussis binds to sulfated sugars. Infect. Immun. 64, 2657–2665;
9. Ценева Г.Я. и Курова Н.Н. (2003). Микробиологическая характеристика возбудителя коклюша и лабораторная диагностика коклюша. «Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия». 5, 329–341;
10. Маянский А.Н. Патогенетическая микробиология. Нижний Новгород: Изд-во НГМА, 2006. — 518 с.;
11. Peter McGuirk, Chantelle McCann, Kingston H.G. Mills. (2002). Pathogen-specific T Regulatory 1 Cells Induced in the Respiratory Tract by a Bacterial Molecule that Stimulates Interleukin 10 Production by Dendritic Cells. J Exp Med. 195, 221-231;
12. T. Abramson, H. Kedem, D. A. Relman. (2001). Proinflammatory and Proapoptotic Activities Associated with Bordetella pertussis Filamentous Hemagglutinin. Infection and Immunity. 69, 2650-2658;
13. Fernandez R.C. and Weiss A.A. (1994). Cloning and sequencing of a Bordetella pertussis serum resistance locus. Infect. Immun. 62, 4727–4738;
14. K. D. Elder, E. T. Harvill. (2004). Strain-Dependent Role of BrkA during Bordetella pertussis Infection of the Murine Respiratory Tract. Infection and Immunity. 72, 5919-5924;
15. N. H. Carbonetti, G. V. Artamonova, C. Andreasen, N. Bushar. (2005). Pertussis Toxin and Adenylate Cyclase Toxin Provide a One-Two Punch for Establishment of Bordetella pertussis Infection of the Respiratory Tract. Infection and Immunity. 73, 2698-2703;
16. Hewlett E.L. and Gordon V.M. Adenylate cyclase toxin of Bordetella pertussis. In: Pathogenesis and Immunity in Pertussis. NY: John Wiley, 1998. Р. 193–209;
17. Воробьев А.В., Быков А.С., Пашков Е.П., Рыбакова А.М.. Микробиология: учебник (2-е изд.) М.: «Медицина», 2003. — 336 с.;
18. Theresa M. Finn, Lisa A. Stevens. (1995). Tracheal colonization factor: a Bordetella pertussis secreted virulence determinant. Mol Microbiol. 16, 625-634;
19. E. T. Harvill, A. Preston, P. A. Cotter, A. G. Allen, D. J. Maskell, J. F. Miller. (2000). Multiple Roles for Bordetella Lipopolysaccharide Molecules during Respiratory Tract Infection. Infection and Immunity. 68, 6720-6728;
20. Linda D. Senzilet, Scott A. Halperin, John S. Spika, Merrilyn Alagaratnam, Annette Morris, et. al.. (2001). Pertussis Is a Frequent Cause of Prolonged Cough Illness in Adults and Adolescents. CLIN INFECT DIS. 32, 1691-1697;
21. Sigrid Postels-Multani, C. H. Wirsing von König, H. J. Schmitt, H. L. Bock, H. Bogaerts. (1995). Symptoms and complications of pertussis in adults. Infection. 23, 139-142;
22. T. H. Skoff, C. Kenyon, N. Cocoros, J. Liko, L. Miller, et. al.. (2015). Sources of Infant Pertussis Infection in the United States. PEDIATRICS. 136, 635-641;
23. Edwards K.M. and Decker M.D. Pertussis vaccines. In: Plotkin's Vaccines (7th Edition). Elsevier, 2018. P. 711–761;
24. S. S. Long, C. J. Welkon, J. L. Clark. (1990). Widespread Silent Transmission of Pertussis in Families: Antibody Correlates of Infection and Symptomatology. Journal of Infectious Diseases. 161, 480-486;
25. Басов А.А., Пименова А.С., Цвиркун О.В., Герасимова А.Г., Россошанская Н.В., Бабенко В.Н. (2012). Эпидемический процесс коклюша в Российской Федерации в условиях массовой специфической профилактики. «Эпидемиология и вакцинопрофилактика». 4, 23–28;
26. Mary E. Nennig. (1996). Prevalence and Incidence of Adult Pertussis in an Urban Population. JAMA. 275, 1672;
27. Грачева Н.М., Девяткин А.В., Петрова М.С. и др. (2016). Коклюш (клиника, диагностика, лечение). «Инфекционные болезни органов дыхания». 3, 13–25;
28. U. Heininger, K. Klich, K. Stehr, J. D. Cherry. (1997). Clinical Findings in Bordetella pertussis Infections: Results of a Prospective Multicenter Surveillance Study. PEDIATRICS. 100, e10-e10;
29. T. A. Clark. (2014). Changing Pertussis Epidemiology: Everything Old is New Again. Journal of Infectious Diseases. 209, 978-981;
30. Morten Olsen, Sandra K. Thygesen, John R. Østergaard, Henrik Nielsen, Victor W. Henderson, et. al.. (2015). Hospital-Diagnosed Pertussis Infection in Children and Long-term Risk of Epilepsy. JAMA. 314, 1844;
31. P. L. J. M. Mertens, G. J. J. M. Borsboom, J. H. Richardus. (2007). A Pertussis Outbreak Associated with Social Isolation among Elderly Nuns in a Convent. Clinical Infectious Diseases. 44, 266-268;
32. Попова О.П. (2016). Лечение коклюша у детей: взгляд клинициста. «Лечение и профилактика». 4, 45–53;
33. Cherry J., Brunnel P., Golden G. (1988). Report of the task force on pertussis and pertussis immunization. Pediatrics. 81 (suppl.), 933–984;
34. 2018 provisional pertussis surveillance report. (2018). CDC;
35. J. Mertsola. (2014). Editorial Commentary: Pertussis Is Less Severe in Vaccinated Than in Unvaccinated Patients. Clinical Infectious Diseases. 58, 1530-1532;
36. Вакцины против коклюша. (2015). ВОЗ;
37. Перелыгина О.В. и Алексеева И.А. (2016). Безопасность комбинированных вакцин с цельноклеточным коклюшным компонентом. «Эпидемиология и вакцинопрофилактика». 6, 62–69;
38. SK Jatana, MNG Nair. (2007). Combination Vaccines. Medical Journal Armed Forces India. 63, 167-171;
39. THORVALD MADSEN. (1933). VACCINATION AGAINST WHOOPING COUGH. JAMA. 101, 187;
40. P. H. Leslie, A. D. Gardner. (1931). The Phases of Haemophilus pertussis. J. Hyg.. 31, 423-434;
41. Разработка вакцин: чем и как имитировать болезнь?;
42. PEARL KENDRICK, GRACE ELDERING. (1939). A STUDY IN ACTIVE IMMUNIZATION AGAINST PERTUSSIS1. American Journal of Epidemiology. 29-SectionB, 133-153;
43. Carolyn G. Shapiro-Shapin. (2010). Pearl Kendrick, Grace Eldering, and the Pertussis Vaccine. Emerg. Infect. Dis.. 16, 1273-1278;
44. Вакцинация в контексте «нано»;
45. P. A. Offit, J. Quarles, M. A. Gerber, C. J. Hackett, E. K. Marcuse, et. al.. (2002). Addressing Parents' Concerns: Do Multiple Vaccines Overwhelm or Weaken the Infant's Immune System?. PEDIATRICS. 109, 124-129;
46. Jeffrey P. Baker. (2003). The pertussis vaccine controversy in Great Britain, 1974–1986. Vaccine. 21, 4003-4010;
47. James D. Cherry. (1984). The epidemiology of pertussis and pertussis immunization in the United Kingdom and the United State: A Comparative study. Current Problems in Pediatrics. 14, 7-77;
48. EJ Gangarosa, AM Galazka, CR Wolfe, LM Phillips, E Miller, et. al.. (1998). Impact of anti-vaccine movements on pertussis control: the untold story. The Lancet. 351, 356-361;
49. D Miller, N Madge, J Diamond, J Wadsworth, E Ross. (1993). Pertussis immunisation and serious acute neurological illnesses in children.. BMJ. 307, 1171-1176;
50. W. Donald Shields, Claus Nielsen, Dorte Buch, Vibeke Jacobsen, Peter Christenson, et. al.. (1988). Relationship of pertussis immunization to the onset of neurologic disorders: A retrospective epidemiologic study. The Journal of Pediatrics. 113, 801-805;
51. James L. Gale. (1994). Risk of Serious Acute Neurological Illness After Immunization With Diphtheria-Tetanus-Pertussis Vaccine. JAMA. 271, 37;
52. Y. Sato, M. Kimura, H. Fukumi. (1984). DEVELOPMENT OF A PERTUSSIS COMPONENT VACCINE IN JAPAN. The Lancet. 323, 122-126;
53. James D. Cherry. (2015). The History of Pertussis (Whooping Cough); 1906–2015: Facts, Myths, and Misconceptions. Curr Epidemiol Rep. 2, 120-130;
54. T JEFFERSON. (2003). Systematic review of the effects of pertussis vaccines in children. Vaccine. 21, 2003-2014;
55. Donato Greco, Stefania Salmaso, Paola Mastrantonio, Marina Giuliano, Alberto E. Tozzi, et. al.. (1996). A Controlled Trial of Two Acellular Vaccines and One Whole-Cell Vaccine against Pertussis. N Engl J Med. 334, 341-349;
56. Lennart Gustafsson, Hans O. Hallander, Patrick Olin, Elisabet Reizenstein, Jann Storsaeter. (1996). A Controlled Trial of a Two-Component Acellular, a Five-Component Acellular, and a Whole-Cell Pertussis Vaccine. N Engl J Med. 334, 349-356;
57. François Simondon, Marie-Pierre Preziosi, Ablaye Yam, Coumba Toure Kane, Laurence Chabirand, et. al.. (1997). A randomized double-blind trial comparing a two-component acellular to a whole-cell pertussis vaccine in Senegal. Vaccine. 15, 1606-1612;
58. Pádraig J. Ross, Caroline E. Sutton, Sarah Higgins, Aideen C. Allen, Kevin Walsh, et. al.. (2013). Relative Contribution of Th1 and Th17 Cells in Adaptive Immunity to Bordetella pertussis: Towards the Rational Design of an Improved Acellular Pertussis Vaccine. PLoS Pathog. 9, e1003264;
59. Jason M. Warfel, James F. Papin, Roman F. Wolf, Lindsey I. Zimmerman, Tod J. Merkel. (2014). Maternal and Neonatal Vaccination Protects Newborn Baboons From Pertussis Infection. The Journal of Infectious Diseases. 210, 604-610;
60. Linjie Zhang, Sílvio OM Prietsch, Inge Axelsson, Scott A Halperin. (2014). Acellular vaccines for preventing whooping cough in children. Cochrane Database of Systematic Reviews;
61. Siranda Torvaldsen, Judy M. Simpson, Peter B. McIntyre. (2002). Effectiveness of pertussis vaccination in New South Wales, Australia, 1996–1998. Eur J Epidemiol. 18, 63-69;
62. Maxwell A. Witt, Larry Arias, Paul H. Katz, Elizabeth T. Truong, David J. Witt. (2013). Reduced Risk of Pertussis Among Persons Ever Vaccinated With Whole Cell Pertussis Vaccine Compared to Recipients of Acellular Pertussis Vaccines in a Large US Cohort. Clin Infect Dis.. 56, 1248-1254;
63. D. Jenkinson. (1988). Duration of effectiveness of pertussis vaccine: evidence from a 10 year community study. BMJ. 296, 612-614;
64. Ruth Koepke, Jens C. Eickhoff, Roman A. Ayele, Ashley B. Petit, Stephanie L. Schauer, et. al.. (2014). Estimating the Effectiveness of Tetanus-Diphtheria-Acellular Pertussis Vaccine (Tdap) for Preventing Pertussis: Evidence of Rapidly Waning Immunity and Difference in Effectiveness by Tdap Brand. The Journal of Infectious Diseases. 210, 942-953;
65. Nicola P. Klein, Joan Bartlett, Bruce Fireman, Roger Baxter. (2016). Waning Tdap Effectiveness in Adolescents. Pediatrics. 137, e20153326;
66. Чупринина Р.П., Алексеева И.А., Обухов Ю.И., Соловьев Е.А. (2014). Эффективность иммунопрофилактики коклюша комбинированными вакцинами, содержащими цельноклеточную или бесклеточную коклюшную вакцину. «Биопрепараты». 4, 4–13;
67. Таточенко В.К., Озерецковский Н.А., Федоров А.М. Неблагоприятные события в поствакцинальном периоде: клиника, диагностика и лечение. М.: «Иммунопрофилактика», 2011;
68. World Health Organization. (2010). Pertussis vaccines: WHO position paper. Wkly Epidemiol. Rec. 85, 385–400;
69. D. P. Greenberg, L. K. Pickering, S. D. Senders, J. D. Bissey, R. A. Howard, et. al.. (2002). Interchangeability of 2 Diphtheria-Tetanus-Acellular Pertussis Vaccines in Infancy. PEDIATRICS. 109, 666-672;
70. McDermott C., Grimsrud K., Waters J. A cellular pertussis vaccine and whole cell pertussis vaccine: a comparison of reported selected adverse events. In: Abstracts of the Third Canadian National Conference on Immunization. Calgary (Alberta), Canada, 1988. Abstract 41;
71. Scheifele D. and Halperin S. Marked reduction in febrile seizures and hypotonic-hyporesponsive episodes with acellular pertussis-based vaccines: results of Canada-wide surveillance. In: Abstracts of the 37th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America, Philadelphia. PA, 1999. Abstract 31;
72. Decker M.D., Edwards K.M., Steinhoff M.C., Rennels M.B., Pichichero M.E., Englund J.A. et al. (1995). Comparison of 13 acellular pertussis vaccines: adverse reactions. Pediatrics. 96, 557–566;
73. M. D. Decker, K. M. Edwards. (1996). The Multicenter Acellular Pertussis Trial: An Overview. Journal of Infectious Diseases. 174, S270-S275;
74. Cody C.L., Baraff L.J., Cherry J.D., Marcy S.M., Manclark C.R. (1981). Nature and rates of adverse reactions associated with DTP and DT immunizations in infants and children. Pediatrics. 68, 650–660;
75. Alessandro Vigo, Giulia Costagliola, Elisa Ferrero, Silvia Noce. (2017). Hypotonic-hyporesponsive episodes after administration of hexavalent DTP-based combination vaccine: A description of 12 cases. Human Vaccines & Immunotherapeutics. 13, 1375-1378;
76. Stratton K.R., Howe C.J., Johnston R.B. DPT vaccine and chronic nervous system dysfunction: a new analysis. Washington, DC: National Academy Press, 1994;
77. I. S. Reyes, D. T. Hsieh, L. C. Laux, A. A. Wilfong. (2011). Alleged Cases of Vaccine Encephalopathy Rediagnosed Years Later as Dravet Syndrome. PEDIATRICS;
78. Y. W. Wu, J. Sullivan, S. S. McDaniel, M. H. Meisler, E. M. Walsh, et. al.. (2015). Incidence of Dravet Syndrome in a US Population. PEDIATRICS. 136, e1310-e1315;
79. Tarannum M. Lateef, Rosemary Johann-Liang, Himanshu Kaulas, Rakibul Hasan, Karen Williams, et. al.. (2015). Seizures, Encephalopathy, and Vaccines: Experience in the National Vaccine Injury Compensation Program. The Journal of Pediatrics. 166, 576-581;
80. Roman Prymula, Claire-Anne Siegrist, Roman Chlibek, Helena Zemlickova, Marie Vackova, et. al.. (2009). Effect of prophylactic paracetamol administration at time of vaccination on febrile reactions and antibody responses in children: two open-label, randomised controlled trials. The Lancet. 374, 1339-1350;
81. Joel I. Ward, James D. Cherry, Swei-Ju Chang, Susan Partridge, Hang Lee, et. al.. (2005). Efficacy of an Acellular Pertussis Vaccine among Adolescents and Adults. N Engl J Med. 353, 1555-1563;
82. Stanley C. Wei, Kathleen Tatti, Kimberly Cushing, Jennifer Rosen, Kristin Brown, et. al.. (2010). Effectiveness of Adolescent and Adult Tetanus, Reduced‐Dose Diphtheria, and Acellular Pertussis Vaccine against Pertussis. CLIN INFECT DIS. 51, 315-321;
83. Claudia Rank, Helen E. Quinn, Peter B. McIntyre. (2009). PERTUSSIS VACCINE EFFECTIVENESS AFTER MASS IMMUNIZATION OF HIGH SCHOOL STUDENTS IN AUSTRALIA. The Pediatric Infectious Disease Journal. 28, 152-153;
84. Reagan-Steiner S., Yankey D., Jeyarajah J., Elam-Evans L.D., Singleton J.A., Curtis C.R. et al. (2015). National, regional, state, and selected local area vaccination coverage among adolescents aged 13–17 Years—United States, 2014. MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 64, 784–792;
85. Kevin Forsyth, Tina Tan, Carl-Heinz Wirsing von K??nig, J Jaime Caro, Stanley Plotkin. (2005). Potential Strategies to Reduce the Burden of Pertussis. The Pediatric Infectious Disease Journal. 24, S69-S74;
86. H. E. Quinn, T. L. Snelling, A. Habig, C. Chiu, P. J. Spokes, P. B. McIntyre. (2014). Parental Tdap Boosters and Infant Pertussis: A Case-Control Study. PEDIATRICS. 134, 713-720;
87. C. Mary Healy, Marcia A. Rench, Susan H. Wootton, Luis A. Castagnini. (2015). Evaluation of the Impact of a Pertussis Cocooning Program on Infant Pertussis Infection. The Pediatric Infectious Disease Journal. 34, 22-26;
88. Stanley A. Gall, John Myers, Michael Pichichero. (2011). Maternal immunization with tetanus–diphtheria–pertussis vaccine: effect on maternal and neonatal serum antibody levels. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 204, 334.e1-334.e5;
89. Gayatri Amirthalingam, Nick Andrews, Helen Campbell, Sonia Ribeiro, Edna Kara, et. al.. (2014). Effectiveness of maternal pertussis vaccination in England: an observational study. The Lancet. 384, 1521-1528;
90. K. Donegan, B. King, P. Bryan. (2014). Safety of pertussis vaccination in pregnant women in UK: observational study. BMJ. 349, g4219-g4219;
91. Centers for Disease Control and Prevention. Updated recommendations for use of tetanus toxoid, reduced diphtheria toxoid, and acellular pertussis (Tdap) vaccine in adults aged 65 years and older — Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2012. (2012). MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 61, 468–470;
92. Таточенко В.К. (2014). Коклюш — недоуправляемая инфекция. «Вопросы современной педиатрии». 13, 78–82;
93. J. M. Warfel, T. J. Merkel. (2014). Reply to Domenech de Celles et al.: Infection and transmission of pertussis in the baboon model. Proceedings of the National Academy of Sciences. 111, E718-E718;
94. Aleksandra Gracia, Monika Polewicz, Scott A. Halperin, Robert E.W. Hancock, Andrew A. Potter, et. al.. (2011). Antibody responses in adult and neonatal BALB/c mice to immunization with novel Bordetella pertussis vaccine formulations. Vaccine. 29, 1595-1604;
95. Catpagavalli Asokanathan, Michael Corbel, Dorothy Xing. (2013). A CpG-containing oligodeoxynucleotide adjuvant for acellular pertussis vaccine improves the protective response againstBordetella pertussis. Human Vaccines & Immunotherapeutics. 9, 325-331;
96. Jimena Alvarez Hayes, Esteban Erben, Yanina Lamberti, Guido Principi, Fabricio Maschi, et. al.. (2013). Bordetella pertussis iron regulated proteins as potential vaccine components. Vaccine. 31, 3543-3548;
97. G. Y. C. Cheung, D. Xing, S. Prior, M. J. Corbel, R. Parton, J. G. Coote. (2006). Effect of Different Forms of Adenylate Cyclase Toxin of Bordetella pertussis on Protection Afforded by an Acellular Pertussis Vaccine in a Murine Model. Infection and Immunity. 74, 6797-6805;
98. Чупринина Р.П., Озерецковский Н.А., Алексеева И.А. (2014). Иммунопрофилактика и заболеваемость коклюшем. Настоящее и будущее. «Эпидемиология и вакцинопрофилактика». 6, 89–99;
99. Чупринина Р.П., Алексеева И.А., Борисевич И.И., Курова Н.Н., Ценева Г.Я., Останкова Ю.В., Семенов А.В. (2013). Молекулярно­генетическая характеристика производственных штаммов коклюшных бактерий. «Эпидемиология и вакцинопрофилактика». 3, 63–70;
100. Бабаченко И.В., Курова Н.Н., Ценева Г.Я. (2006). Коклюшная инфекция в условиях антигенного дрейфа Bordatella pertussis. «Вопросы современной педиатрии». 6, 24–27;
101. F. R. MOOI, N. A. T. VAN DER MAAS, H. E. De MELKER. (2014). Pertussis resurgence: waning immunity and pathogen adaptation – two sides of the same coin. Epidemiol. Infect.. 142, 685-694;
102. Ilse Jongerius, Tim J. Schuijt, Frits R. Mooi, Elena Pinelli. (2015). Complement evasion by Bordetella pertussis: implications for improving current vaccines. J Mol Med. 93, 395-402;
103. M. van Gent, C. J. Heuvelman, H. G. van der Heide, H. O. Hallander, A. Advani, et. al.. (2015). Analysis of Bordetella pertussis clinical isolates circulating in European countries during the period 1998–2012. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 34, 821-830;
104. Sarah S. Long, Kathryn M. Edwards, Jussi Mertsola. (2018). Bordetella pertussis (Pertussis) and Other Bordetella Species. Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases. 890-898.e3;
105. K. E. Bowden, M. M. Williams, P. K. Cassiday, A. Milton, L. Pawloski, et. al.. (2014). Molecular Epidemiology of the Pertussis Epidemic in Washington State in 2012. Journal of Clinical Microbiology. 52, 3549-3557;
106. A. E. Tozzi. (2005). Diagnosis and management of pertussis. Canadian Medical Association Journal. 172, 509-515;
107. A. Allen. (2013). The Pertussis Paradox. Science. 341, 454-455;
108. Степенко А.В. и Миндлина А.Я. (2017). Управление рисками развития эпидемического процесса коклюша: упущенные возможности и новые перспективы. «Медицинский альманах». 4, 83–86.