Разговоры за жизнь

За последние полгода мир вокруг нас изменился. Наука не осталась в стороне от этого. Тем не менее, области знаний, которыми интересуются ученые в России и за рубежом, остались те же. Совместный со Сколтехом и Российским научным фондом медиапроект «Разговоры за жизнь» — цикл интервью известных ученых о своей работе, пути в науке и поиске вдохновения.

— Дмитрий, Вы, как я поняла, занимаетесь изучением белков. И начать я хотела бы совсем со школьных азов. Что такое белки?

— Белки, говоря формально, — это гетерополимеры. А полимеры — это длинные молекулы, собранные из каких-либо звеньев. Бывают гомополимеры, составленные из одинаковых звеньев (со школьной скамьи все помнят полистирол или полиэтилен), а бывают гетерополимеры — из разных. Белки состоят из 20 типов аминокислот, еще две используются в зависимости от контекста. На самом деле, аминокислот намного больше, но природа в белках использует лишь эти 20. Хотя если считать так называемые посттрансляционные модификации (ковалентные химические модификации белка после его синтеза на рибосоме — прим. автора), их будет значительно больше.

— Почему именно такое число?

— Таков генетический код. Его расшифровали в 1960-х годах и выяснили, что аминокислот 20. И столь потрясающая универсальность наблюдается у всех живых организмов — все они имеют один и тот же генетический код и набор аминокислот. Некоторые вариации генетического кода, конечно, существуют, но их всего около 15, и они незначительны. А полипептидов — астрономическое число. Но не все из них становятся белками, потому что белки обладают особым свойством — выполнять разные функции в организме.

— Чем же белок отличается от случайной полипептидной цепи?

— В ходе эволюции сложился такой порядок аминокислот, при котором конкретная белковая молекула определяет трехмерную форму белка. Эта форма стабильная и жесткая, поэтому она способна выполнять какие-то функции. Поясню: возьмем, например, ножницы. У них есть функция — резать. Почему они могут это делать? Во-первых, потому что они твердые, а во-вторых, потому что у них есть острые лезвия. Если бы у нас был кусок киселя даже в форме ножниц, ничего разрезать им мы бы не смогли. То же самое с белками: есть, к примеру, белки, которые разрезают другие молекулы (ДНК, РНК, другие белки). И для этого им нужна определенная жесткая форма. Этим белки и отличаются от случайных полипептидов.

— Какие еще функции выполняют белки?

— Белки выполняют 99,9 процентов функций в нашем организме, практически все, которые существуют. Одно из исключений — рибосомы, на которых производятся белковые цепи, согласно инструкции, записанной в матричной РНК. То же самое относится к рибозимам — молекулам РНК, которые также способны сворачиваться в строго определенную трехмерную форму и выполнять свои задачи.

В целом, функции белков можно разложить по нескольким категориям. Одна из них — гормональная. За нее отвечает, например, такой известный белок, как инсулин. Инсулин — это первый белок, у которого была определена последовательность аминокислот. Это сделал Фредерик Сенгер, за что и получил первую Нобелевскую премию.

Еще одна функция — транспортная. Ею занимается, скажем, гемоглобин, который, находясь в составе эритроцитов, связывает кислород. Последний, в свою очередь, несется к мышцам, а там передает кислород другому белку — миоглобину. Гемоглобин и миоглобин — это первые два белка, для которых были определены трехмерные структуры, расшифрованные методом рентгеноструктурного анализа, за что Перуцу и Кендрью была вручена Нобелевская премия.

Есть еще каталитическая функция, которая осуществляется при помощи специальных белков — ферментов. Они катализируют какую-либо реакцию. Так, фермент алкогольдегидрогеназа, как можно догадаться из названия, расщепляет алкоголь. Соединительной функцией занимается, например, коллаген — белок, составляющий основу соединительной ткани организма (сухожилий, костей, хрящей). Существуют у белков и другие задачи. В целом можно сказать так: в нашем организме более 20 тысяч генов. И почти все из них — гены, кодирующие белки. Это о многом говорит.

— Что интересного сегодня происходит в науке о белках?

— Очень своевременный вопрос: если бы вы задали его до лета 2018 года, то мой ответ был бы совершенно другим. Что у нас случилось? Прорыв! Немного предыстории. В 1961 году было экспериментально показано, что трехмерная форма белка, о которой мы говорили, определяется исключительно аминокислотной последовательностью (до этого думали, что в этом играют роль рибосомы). А в 1969 году это подтвердилось окончательно, когда без участия рибосомы химически синтезировали полностью функциональный белок. Поэтому ученые рассудили: если мы знаем аминокислотную последовательность — мы можем предсказать и трехмерную структуру белка. Но на деле все оказалось не так просто.

В итоге прошло полвека непрерывных попыток — частичных успехов и разочарований. И вот, в 2018 году компания DeepMind, которая принадлежит Google, представила уникальную программу AlphaFold по предсказанию трехмерной структуры белка. Интересно, что «разминались» они на создании программ по игре в шахматы и го, у которых похожий принцип — обучаться на примере удачных и неудачных ходов, которые ведут то к победе, то к поражению. Шахматная программа стала умной до такой степени, что за шесть часов тренировки при определенном количестве процессоров оказалась способна обыграть любого человека в мире.

Ей на «Биомолекуле» посвящена целая статья «AlphaFold: нейросеть для предсказания структуры белков от британских ученых» [1]. — Прим. ред.

И в 2020 году путем тренировок AlphaFold добилась другого успеха — в предсказаниях структуры белков. Точность таковых — от 88 до 90 процентов, почти как в экспериментах. Это очень хороший результат. И теперь любой желающий может установить эту программу и получить возможность предсказывать трехмерные структуры практически с экспериментальной точностью. А может зайти в базу данных моделей AlphaFold, и найти структуру любого известного белка .

Правка добавлена в августе 2022 года, ссылка на источник

— И что нам это дает?

— Очень многое. Ведь зная трехмерную структуру белка, мы можем узнать и о его функции. Сегодня на планете свирепствует коронавирус. Известно, что он зацепляется за клетку хозяина при помощи так называемого шипикового (спайкового) белка, о котором было много шума и публикаций. Теперь мы знаем его структуру, что дает нам возможность борьбы с этим вирусом. И не только с ним, но и с другими заболеваниями. Этот успех может облегчить поиск нужных лекарств, разработку новых вакцин и антибиотиков .

Основы структурной биологии рассказаны в одноименной статье спецпроекта «12 биологических методов в картинках» [2]. — Прим. ред.

Кроме того, это будет способствовать прогрессу в создании белков с заданными свойствами. Сфера применения таковых не ограничивается биологией и медициной. Взять ту же промышленность, где уже сегодня белки используют в качестве биодобавок в стиральных порошках — там они играют роль тех самых «умных молекул», о которых нам рассказывает реклама. Есть сладкие на вкус белки, которые могут служить безопасными заменителями сахара.

— Над чем конкретно работаете Вы?

— Мне как раз очень интересна тема структуры белка и ее изменений . Дело в том, что при внесении «мутаций» в белки мы можем добиться улучшения необходимых нам свойств. Например, можно сделать белки более устойчивыми к высокой температуре или уровню pH. Над этим сейчас и работает наша лаборатория. А вообще хочется добиться экспертизы уровня группы Дэвида Бейкера (знаменитого американского биохимика и компьютерного биолога, который впервые разработал методы прогнозирования и проектирования трехмерных структур белков — прим. автора), директора Института белкового дизайна, который и создали специально в результате его успехов. Он, конечно, берется за очень серьезные задачи — например, с нуля создает белок, который светится каким-нибудь цветом. А в конце 2000-х его команда сгенерировала белок, катализирующий реакцию, которая не существует в природе. Так что есть мечта — добиться похожих результатов.

О том, как работает Rosetta — программа по дизайну белков с заданными свойствами — рассказано в статье «Конструкторское бюро белков» [3]. — Прим. ред.

— Кстати, как Вы вообще пришли в биологию?

— Вы знаете, в школе мне была интересна вовсе не биология, а физика и математика. И после одной из олимпиад учительница физики перетянула меня в физмат класс. А после этого, на выпускном, сагитировала поступить в МФТИ и убедила в этом моих родителей, за что я ей и моим родителям очень благодарен. Я поступил также на физфак в МГУ, но выбрал МФТИ и пошел на тот факультет, куда всегда хотел — радиотехники и кибернетики. На кафедру системного программирования — как раз к тому коллективу авторов, который создал отечественный суперкомпьютер.

И тут один мой друг случайно рассказал мне об Институте белка РАН. Он сообщил, что Алексей Витальевич Финкельштейн — в дальнейшем мой первый научный руководитель, член-корреспондент Российской академии наук и совершенно замечательный человек и ученый, возглавляющий в Пущино Лабораторию физики белка, — ищет студента для выполнения задачи. Я тогда пообещал своему другу приехать, а у самого мысли: «Какая ерунда, где я — и где белки?». Я тогда даже не знал, что такое белки! Но приехал.

Оказалось, там очень интересный сегмент работы, и Алексей Витальевич меня сразу принял. А потом выяснилось, что мне даже не надо переводиться на другой факультет. Так я и учился на кафедре системного программирования, сочиняя для диплома программу про сворачивание белков. На защите рассказывал, что такое белки, как они сворачиваются. Одним очень понравилось, другие, наоборот, были недовольны тем, что их отвлекают от работы по проектированию микропроцессоров и системного программирования всякой ерундой. После этого я пошел стажером-исследователем, а затем аспирантом в Институт белка и проработал там до конца 2009 года, после чего продолжил работать за границей.

Знаете, в академической среде есть принцип — нужно менять место работы и браться за новые проекты. Потому что, чем больше таких мест работы в CV, тем богаче у тебя опыт. Да мне вообще казалось, что в моей области никаких глобальных вопросов уже нет, поэтому я поехал за рубеж — узнать, что происходит в соседних областях науки. Сначала четыре года поработал постдоком в Германии в Техническом университете Мюнхена у профессора Дмитрия Фришмана, потом четыре года в Барселоне у другого профессора — Федора Кондрашова. Потом вся лаборатория Федора переехала в Австрию, и я вместе с ней.

— Как вам помог такой разносторонний опыт общения с коллегами?

— Расширением работы моей лаборатории. Потому что одно ее направление — это изучение структуры белков, а второе — эволюция, исследование эпистаза (типа взаимодействия генов между собой — прим. автора). Последний вектор возник благодаря тому, что я работал в Лаборатории эволюционной геномики у Федора Кондрашова. Я уже не говорю о том, что международный опыт значительно расширяет круг интересов, старые знания сочетаются с новыми. Поэтому чем старше исследователь, тем шире его кругозор, тем более зрел и целостен его взгляд на науку.

Литература

1. AlphaFold: нейросеть для предсказания структуры белков от британских ученых;
2. 12 методов в картинках: структурная биология;
3. Конструкторское бюро белков.