Спецпроект «биомолекулы» и Forbes

Совместный спецпроект «биомолекулы» и журнала Forbes посвящен биотеху, стартапам, экономическим и финансовым аспектам научной жизни. В несколько переработанном виде статьи будут выходить также на сайте Forbes.

---

Куратор рубрики — Антон Гопка, основатель компании Atem Capital.

---

На сайте Forbes статья вышла под названием «Sovaldi: история самого продаваемого препарата за всю историю фармотрасли».

«Ласковый убийца»

Вирусом гепатита С (hepatitis C virus, HCV) в хронической форме заражены, по разным оценкам, 130–150 миллионов человек по всему миру. Около 700 000 больных ежегодно умирает от болезней, связанных с этим вирусом [1]. Гепатит С атакует клетки печени. Острая фаза заболевания проходит обычно за полгода, и за это время часть носителей вируса избавляется от инфекции своими силами без лечения. Однако у большинства болезнь надолго остается бессимптомной, протекает в «затаенной» хронической форме и выявляется уже на поздних стадиях. Поэтому этот вирус назвали «ласковым убийцей». В настоящее время лишь каждый четвертый зараженный знает о своей инфекции [2].

По статистике, гепатит С — основная причина заболеваний печени в мире. У большинства пациентов с хронической формой заболевания развивается цирроз или гепатоцеллюлярная карцинома, которые влекут за собой в лучшем случае пересадку печени, в худшем — летальный исход [3].

HCV — это РНК-содержащий вирус из семейства Flaviviridae. К этому семейству относятся и другие угрожающие человеку вирусы: денге, вирусы лихорадки Западного Нила и желтой лихорадки. У вируса гепатита С выделяют семь основных генотипов, по-разному распространенных в регионах мира [4]. Первое место по распространенности занимает генотип 1 — на него приходится почти половина всех диагностированных случаев заражения. Он преобладает в Европе, Северной Америке и Австралии. Самый распространенный подтип этого генотипа — 1b: на него приходится до 22% всех случаев заражения в мире. Второй по встречаемости генотип 3 характерен для стран Азии: Индии, Пакистана, Бангладеша и других [5]. Третье место делят генотипы 2 и 4 (рис. 1) [6].

Как передается вирус гепатита С?

Вирус гепатита С передается через кровь. Исторически уязвимой группой были люди, употребляющие инъекционные наркотики и делящие общие шприцы и иглы [1], [7]. Именно поэтому есть вероятность за один укол заразиться сразу и вирусом гепатита С, и вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) [8], [9]. Некоторые «получают» вирус гепатита С при набивании татуировки — к сожалению, инструменты для этого не всегда отличаются стерильностью. Внимательно стоит относиться также и к салонам красоты и парикмахерским: на маникюрных ножницах, кусачках для ногтей, бритвах, машинках для стрижки волос могут оставаться невидимые глазу следы крови. Кроме того, существует вероятность заразиться и в медицинском учреждении, например, при недобросовестной стерилизации медицинского оборудования, при переливании крови или трансфузии ее компонентов. Медицинские работники — например, медсестры, анестезиологи или стоматологи — тоже не защищены: они могут случайно уколоться иглой инфицированного пациента. Заразить вирусом может и мать ребенка при родах. Наконец, «подхватить» вирус нетрудно и во время полового акта с носителем HCV при наличии прямого контакта с кровью носителя: например, при вагинальном сексе во время менструации или незащищенном анальном сексе. Вирус не передается через пищу, грудное молоко и обычные прикосновения [1].

Подверженность хронической инфекции гепатита С зависит от многих факторов. Чаще всего пациентами оказываются мужчины пожилого возраста. Этническая принадлежность тоже может сыграть роль — в США чернокожих носителей вируса гораздо больше, чем белых, хотя точность корреляции заболеваемости с расой еще стоит уточнить [10], [11]. Внешние факторы также могут способствовать прогрессированию болезни. В частности, хроническое употребление алкоголя усугубляет повреждения печени и приводит к более быстрому развитию цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы у инфицированных. Кроме того, заражению HCV часто сопутствует инфицирование ВИЧ или вирусом гепатита В (HBV), поскольку эти вирусы также передаются через кровь.

Центры по контролю и профилактике заболеваний США (The centers for disease control and prevention, CDC) сейчас рекомендуют пройти проверку (скрининг) на гепатит С всем беби-бумерам — людям, родившимся с 1945 по 1965 годы. Вирус гепатита С мог не проявлять себя десятки лет, и инфицированные, возможно, все еще не знают о нем. А вероятность заражения у них в пять раз выше, чем у других возрастных групп [12].

Вылечить HCV: история и современность

Гепатит С, по-видимому, станет первой хронической вирусной инфекцией, которую удалось победить без вакцины. Этому предшествовали долгие годы исследований. В 1989 году Майкл Хаутон (Michael Houghton) и его коллеги секвенировали геном одного из штаммов вируса гепатита С [13], [14]. После этого события внимание исследователей было сосредоточено на диагностике HCV, определении его генотипов и количества вируса в крови [11]. Разумеется, было множество попыток создать и препарат, который исцеляет от болезни, но это оказалось возможным только спустя десятилетия исследований (рис. 2).

Цель большинства фармацевтических разработок — прервать «размножение» вируса (репликацию) в организме человека. Если говорить в медицинских терминах, результатом лечения должен стать устойчивый вирусологический ответ, то есть когда вирус не обнаруживается в крови через какое-то время после окончания курса терапии.

Долгое время стандартом лечения считался пегинтерферон-α (выпускают, к примеру, Roche, Three Rivers Pharma и Merck) вместе с рибавирином (Merck). Оба препарата оказывают противовирусный эффект, но они не нацелены специфически на вирус гепатита С. Эффективность такой комбинации оставляет желать лучшего — излечивается менее половины пациентов, а побочных эффектов не сосчитать. Например, от пегинтерферона-α-2а возникают постоянные усталость и слабость, гриппоподобные симптомы, проблемы с пищеварением и со сном. Менее распространенные побочные эффекты такого препарата — сильная аллергическая реакция, появление аутоиммунных заболеваний и ухудшение зрения. Могут появиться серьезные нарушения работы сердечно-сосудистой (вплоть до инсульта!) и пищеварительной систем, щитовидной железы, легких и печени (вплоть до печеночной недостаточности и летального исхода). Пегинтерферон-α-2а один или в комбинации с рибавирином обладает тератогенным действием и даже может вызвать смерть плода. Таким образом, пациент с HCV, получающий такой стандарт лечения, мог умереть от лечебной терапии, а не от гепатита С.

Было очевидно, что необходимо более эффективное и безопасное лечение, нацеленное непосредственно на сам вирус. Настоящий прорыв произошел в последние несколько лет, и имя ему — противовирусные препараты прямого действия (DAAs) [15]. Они воздействуют напрямую на белки вируса, специфически блокируя их функциональность и прерывая цикл репликации вируса (рис. 3, видео). Их используют в комбинации с рибавирином и/или друг с другом. От приема интерферона-α в этом случае зачастую можно отказаться, заодно избавившись от всех связанных с ним побочных эффектов. Главное — устойчивый вирусологический ответ достигается в более 90% случаев, то есть эти препараты действительно излечивают. Кроме того, их переносимость гораздо лучше, а срок терапии короче [3], [16].

Одно из самых известных новых лекарств — софосбувир, или, по торговому названию, Sovaldi от Gilead Sciences, Inc. Фармкопания приобрела это лекарство в 2011 году, купив небольшую компанию-разработчика Pharmasset Inc. за $11,2 млрд [20], [21]. Sovaldi — это нуклеозидный ингибитор вирусного белка NS5B (критически важной вирусной РНК-полимеразы). Препарат для лечения гепатита С одобрило Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в декабре 2013 года [22]. Он стал первым в своем классе (first-in-class) — то есть механизм его действия был уникальным на момент одобрения лекарства. Софосбувир можно использовать при генотипах вируса 1–4, и он безопасен в сочетании со многими другими анти-HCV препаратами. Многие считают, что в комбинации с рибавирином или другим DAA его применение можно считать практически универсальной противовирусной терапией HCV [23]. Однако стоимость препарата остается высокой. Одна таблетка Sovaldi в 400 мг стоит в США $1000. Следовательно, 12-недельный курс стоит $84 тыс. — и это без учета стоимости обязательных сопутствующих лекарств [24].

Продажи препаратов Sovaldi, Harvoni и Epclusa (последние два препарата — комбинации с Sovaldi) принесли Gilead Sciences в дебютном полном 2014 году более $10 млрд, а в 2015 году — около $20 млрд. В 2015 году доля Gilead Sciences в продажах препаратов против гепатита С составляла более 90% [25]. По объему продаж Sovaldi на запуске стал самым успешным за всю историю фармотрасли (рис. 4) [26]. Препарат одобрен в более 50 странах мира, им воспользовались уже более 1 млн пациентов [27]. В дальнейшем по мере излечения пациентов, усиления конкуренции и снижения цен прогнозируется сокращение объемов продаж — уже в 2016 году многие аналитики исходят из понижения более чем на 20%.

Другие терапии на основе препаратов DAAs включают комбинацию софосбувира с ледипасвиром (Harvoni от Gilead Sciences), симепревир (Olysio от Janssen) и даклатасвир (Daklinza от Bristol-Myers Squib), рекомендованные к применению в странах Европы [3]. Недавно FDA одобрило Epclusa — комбинацию софосбувира с велпатасвиром, эффективную для всех шести основных генотипов HCV, чья цена к тому же ниже, чем у более старых препаратов [28]. Все последние рекомендации по терапии можно посмотреть здесь. Например, даклатасвир нужно использовать вместе с софосбувиром или в комбинации и с рибовирином, и с софосбувиром в зависимости от генотипа вируса и истории болезни пациента [29]. Лечение занимает 8–12 недель (в зависимости от стадии заболевания) [30].

Однако новые препараты нельзя назвать идеальными — многое в них разработчикам еще предстоит улучшить. Сроки терапии все еще длительны, вероятность излечения не всегда достигает 100% в зависимости от генотипа вируса, а за взаимодействием препаратов друг с другом приходится внимательно следить. О том, над чем предстоит еще работать, пойдет речь ниже.

Сейчас в этой нише фармацевтического бизнеса находится множество игроков: Gilead Sciences, Merck, AbbVie, Janssen, Vertex, Three Rivers Pharma, Bristol-Myers Squibb. Merck оценивала в 2014 году перспективный рынок лекарств от гепатита С в 20 миллиардов долларов. Тогда фармацевтическая компания пошла на беспрецедентную четырехкратную наценку по акциям и предложила $3,8 млрд за Idenix Pharmaceuticals Inc., разрабатывающую экспериментальный препарат от HCV. Эта сделка подчеркивает важность роли, которую одна из самых крупных фармкомпаний мира отводила занятию ниши на рынке лечения этого вируса [21]. Про новые разработки писала и «биомолекула» — например, про миравирсен (Santaris Pharma), приобретенный Roche в 2014 году с общим объемом выплат до $450 млн [31], [32].

Препараты, одобренные FDA в хронологическом порядке, можно посмотреть здесь. Из-за высокой себестоимости установленные производителями цены вызывают этический вопрос: как обеспечить лекарствами максимальное количество пациентов, несмотря на высокую стоимость лечения?

Можно ли сэкономить на лекарствах?

Слишком высокая стоимость терапии — одна из причин отказа от лечения. Наличие этого препятствия озвучивалось и до появления лекарств прямого действия [33]. Цены новых препаратов наводят на мысль, что лечиться от гепатита С до активного проявления заболевания гораздо дороже, чем не лечиться. Но в последнем случае раскошелиться придется уже на лечение осложнений — вплоть до терминальной стадии болезни печени — и на избавление от сопутствующих хронических инфекций. Обоснована ли стоимость препарата с экономической точки зрения? Каковы затраты на гепатит С без терапий на основе DAAs?

Прямые финансовые вложения на борьбу с гепатитом С огромны. Например, до появления на рынке DAAs в США, по оценкам, в год на одного пациента тратилось на операции по пересадке печени около $200 тыс., на осложнения, связанные с гепатоцеллюлярной карциномой, — около $34 тыс., с геморрагиями варикозных расширений вен около $26 тыс., с рефрактерным асцитом — $25 тыс., с печеночной энцефалопатией — $16 тыс.

Помимо этого, в стоимость борьбы с гепатитом С входят и непрямые расходы. Некоторые исследования вводят в эту категорию средства, которые человек не смог заработать из-за госпитализации, потери работы вследствие острой или хронической инфекции и преждевременной смерти. Такие косвенные финансовые потери даже выше, чем прямые. По некоторым оценкам, учитывающим раннюю смерть, такие затраты суммарно в масштабах страны могут достигать более $3 млрд в год [34]. Из-за этого необходимо сделать так, чтобы пациенты с HCV получали доступ к новым препаратам — это выгодно не только для пациентов, но и для страны в целом с экономической точки зрения. Важно отметить, что сейчас новейшая терапия предоставляется, в первую очередь, людям с гепатитом С на поздних стадиях заболевания, а для искоренения заболеваемости нужно расширить категорию людей, лечащихся DAAs [3], [16].

Исследователи рассчитывают и финансовые траты на широкие программы по скринингу — выявление HCV-положительных людей. Стоят ли вложенные деньги той пользы, которую принесет выявление больших случаев заражения? Как показывают исследования, например, по рекомендованному скринингу бэби-бумеров, — да, выявление бессимптомных случаев HCV может помочь государству сэкономить финансирование в будущем [34]. Так получается из-за того, что лечение гепатита С на поздних стадиях суммарно с трансплантациями поврежденных органов и всеми сопутствующими затратами обойдется дороже, чем вложения в раннюю диагностику болезни, не говоря уже и о ценности человеческого здоровья. Наконец, затраты идут и на предотвращение заражения, а в некоторых группах это сделать очень трудно — например, среди молодежи, использующей инъекционные наркотики [35].

Для любой новой терапии важно не только быть эффективной и легко переносимой, но и «экономически эффективной» (cost-effective), то есть ее цена должна быть оправдана теми преимуществами, которыми обладает новый препарат по сравнению со старыми [7]. Как показали исследования, DAAs в целом обладают этим качеством: лечение последствий неизлеченного гепатита С обходится дороже. Однако цена все же слишком высока, и поэтому во многих странах идет борьба за снижение их стоимости (о России скажем подробнее ниже).

Высокая стоимость лечения и сопутствующие затраты — проблема не только для конкретного человека. Такая оценка стоимости важна и для госфинансирования. Пациентов обеспечивают жизненно важными лекарствами в рамках специальных государственных программ, чей бюджет ограничен. При подсчете затрат и выгод от различных медицинских процедур и препаратов можно принять взвешенное решение по распределению денежных ресурсов на государственном уровне [36]. А понятие экономической эффективности врачи, в свою очередь, используют и на уровне индивидуальных решений по конкретных пациентам, опираясь на официальные руководства [37].

Государство и человек: как побороть гепатит С на национальном уровне?

Борьба с вирусными заболеваниями, как правило, реализуется на государственном, а иногда и на международном уровне, чтобы не допустить глобальную эпидемию. HCV не исключение. Но для принятия стратегических решений такого масштаба необходимы достоверные данные по смертности, заболеваемости и распространенности вируса, которые можно представить в форме характеристики, называемой глобальным бременем болезни. Эту характеристику по отношению к гепатиту С помогает определить специальная группа ВОЗ. Кроме прочего, для успешной борьбы с вирусом гепатита С нужно учитывать структуру системы здравоохранения каждой отдельно взятой страны и доступный бюджет [16], [36].

При разработке рекомендаций следует совершить несколько необходимых действий:

• Во-первых, четко определить параметры заболевания, характерные для страны, и принять во внимание индивидуальные особенности распространения вируса гепатита С.
• Во-вторых, провести скрининг болезни — к этому призывают Национальный институт здравоохранения и усовершенствования медицинского обслуживания (NICE, Великобритания), Агентство по исследованиям и контролю качества в здравоохранении (США) и Агентство общественного здравоохранения Канады. Теперь CDC и ВОЗ официально добавили эти меры к своим рекомендациям.
• В-третьих, учесть появление новых препаратов [38].

Еще одна стратегия — приоритизировать доступ к лечению группам с высоким риском передачи вируса для предупреждения распространения болезни. Такие рекомендации дает, например, European association of the study of the liver [3], [7]. Однако для оценки эффективности такого таргетного метода в отдельной стране необходимо предварительно провести ряд исследований, например, стратификацию тяжести болезни в разных группах, осведомленности об инфекции и т. д.

В помощи HCV-положительным пациентам большую роль играют благотворительные и пациентские организации. К примеру, американская Hepatitis C association занимается просветительской работой и запускает образовательные программы для пациентов и медицинских работников. В них они рассказывают как о медицинских вопросах (о гепатите С в целом), так и о практической стороне проблемы — например, о факторах риска и важности донорства органов (в случае HCV это печень). Кроме того, они предлагают эмоциональную поддержку людям, живущим с вирусом гепатита С.

Задачи британского Hepatitis C trust — улучшить тестирование, диагностику, доступ к лечению и поддержку для пациентов по всей стране. Во многом они уже преуспели: например, с их активным участием воплощаются в жизнь программы тестирования крови на вирусы в тюрьмах Англии и Шотландии (с правом отказа заключенных от них).

Что дальше?

Появление эффективных лекарств, излечивающих заболевание практически в 100% случаев, внесло сумятицу в планы исследователей. Многие исследовательские команды, которые долгое время работали над новыми препаратами против вируса гепатита С, теперь меняют сферу деятельности в связи с сокращением финансирования. Инвесторы остерегаются вкладывать средства в проекты, где критическая проблема уже решена.

Однако такие опасения пока преувеличены, поскольку остается еще много нерешенных практических задач (рис. 5).

Конечно, DAAs гораздо эффективнее и легче переносятся по сравнению со своими предшественниками. Несмотря на это, у них остается множество недостатков, и поэтому сейчас на разных стадиях исследований находятся множество лекарственных новинок. Для обеспечения конкуренции и потенциального снижения цены необходимо иметь еще один нуклеозидный ингибитор NS5B.

Идеальный препарат, который может конкурировать с Sovaldi, должен обладать следующими особенностями:

1. пангенотипичность — быть эффективным в отношении любых генотипов вируса;
2. краткий курс терапии — менее текущих 8–12 недель;
3. формат монотерапии — препарат должен быть эффективен либо в качестве монотерапии, либо в комбинации с другим DAA; главное — без использования интерферона и рибавирина;
4. максимальная специфичность — минимальное взаимодействие с другими препаратами и биологическими мишенями [4], [40].

Также действенным методом борьбы с вирусом может стать профилактическая вакцина. Она не только поможет сэкономить бюджет, но и обеспечит искоренение HCV как глобальной угрозы для человечества. Так почему же такой вакцины все еще нет? К сожалению, ее разработка сопряжена с множеством трудностей, и в первую очередь, это разнообразие вируса гепатита С, его высокая генетическая изменчивость и постоянное мутирование. Хотя выявлено всего 7 главных генотипов, число их подтипов доходит до 67 [41]. Кроме того, хотя HCV хорошо исследован, иммунологический ответ на него не до конца изучен [4]. Сейчас некоторые алгоритмы работы вакцин от вируса гепатита С находятся на ранних стадиях клинических испытаний. Вдобавок исследование эффекта DAAs на иммунную систему может натолкнуть на новые подходы к разработке защитных вакцин [42].

Еще одно перспективное направление для разработок — это новые методы скрининга вируса. Современные методы обнаружения вируса малоэффективны, и большинство HCV-позитивных не знают о своем заражении. Исследователи называют сразу несколько методов, которые могли бы значительно улучшить показатели выявляемости вируса. Например, это анализ сухих пятен крови на наличие, количество РНК HCV и его генотип. Другой тип — это разработка систем для самотестирования на присутствие инфекции, которые могли бы стать первым шагом в оказании медицинской помощи. Пригодились бы и тесты, проводимые на месте оказания медицинских услуг (point-of-care tests), то есть в кабинете врача, где пациенты сразу получают результат. Наконец, для многих стран пригодились бы системы, которые тестируют один образец на несколько вирусов, например, гепатита С, ВИЧ, сифилис и гепатит В. Это позволит брать меньший по объему образец, что экономило бы одноразовые приборы для забора крови, сокращало время тестов и снижало суммарную стоимость процедур для пациента [43].

Важны и фундаментальные знания, которые можно получить только из новых исследований. Например, неизвестно, почему у некоторых пациентов при клиренсе вируса (то есть избавлении от инфекции) фиброз регрессирует, а у других, напротив, болезнь стремительно развивается [42]. Остаются неясности в и эпидемиологии HCV. В завершение, детальное изучение одного вируса может помочь при борьбе с другими. В этом случае, может приоткрыться завеса над тем, как успешно справиться с вирусами Денге, лихорадки Западного Нила или вирусом Зика [13], [44], [45].

Заключение

Такова история успеха современной медицины в борьбе с вирусом гепатита С. Хотя точку в ней ставить еще рано, но уже близким кажется то время, когда эта инфекция больше не будет угрожать населению нашей планеты. Удастся ли добиться этого с помощью будущей вакцины от HCV или усовершенствованных лекарств — сказать трудно. Однако ясно одно: останавливать финансирование этого направления пока нельзя.

Автора при написании этой статьи консультировал Антон Гопка.

Литература

1. Hepatitis C. (2016). Сайт WHO;
2. Rein D.B., Smith B.D., Wittenborn J.S., Lesesne S.B., Wagner L.D., Roblin D.W. et al. (2012). The cost-effectiveness of birth-cohort screening for hepatitis C antibody in U.S. primary care settings. Ann. Intern. Med. 156, 263–270;
3. Bennett H., Gordon J., Jones B., Ward T., Webster S., Kalsekar A. et al. (2016). Hepatitis C disease transmission and treatment uptake: impact on the cost-effectiveness of new direct-acting antiviral therapies. Eur. J. Health Econ. 8, 1001–1011;
4. Carter W., Connelly S., Struble K. (2016). Reinventing HCV treatment: past and future perspectives. J. Clin. Pharmacol. 3, 287–296;
5. Dhiman R.K., Satsangi S., Grover G.S., Puri P. (2016). Tackling the hepatitis C disease burden in Punjab, India. J. Clin. Exp. Hepatol. 6, 224–232;
6. Gower E., Estes C., Blach S., Razavi-Shearer K., Razavi H. (2014). Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection. J. Hepatol. 61, S45–S57;
7. Ward T., Gordon J., Bennett H., Webster S., Sugrue D., Jones B. et al. (2016). Tackling the burden of the hepatitis C virus in the UK: characterizing and assessing the clinical and economic consequences. Public Health. 141, 42–51;
8. Связанные одной лентой;
9. Rice D.P. Jr., Faragon J.J., Banks S., Chirch L.M. (2016). HIV/HCV antiviral drug interactions in the era of direct-acting antivirals. J. Clin. Transl. Hepatol. 4, 234–240;
10. Backus L.I., Belperio P.S., Loomis T.P., Mole L.A. (2014). Impact of race/ethnicity and gender on HCV screening and prevalence among U.S. veterans in Department of Veterans Affairs Care. Am. J. Public Health. 104, S555–S561;
11. Younossi Z.M., Birerdinc A., Henry L. (2016). Hepatitis C infection: A multi-faceted systemic disease with clinical, patient reported and economic consequences. J. Hepatol. 65, S109–S119;
12. Hepatitis C: why people born from 1945–1965 should get tested. (2016). Сайт CDC;
13. Moradpour D., Grakoui A., Manns M.P. (2016). Future landscape of hepatitis C research — basic, translational and clinical perspectives. J. Hepatol. 65, S143–S155;
14. Bukh J. (2016). The history of hepatitis C virus (HCV): Basic research reveals unique features in phylogeny, evolution and the viral life cycle with new perspectives for epidemic control. J. Hepatol. 65, S2–S21;
15. Franciscus A. (2016). A brief history of hepatitis C. Сайт HCV Advocate;
16. Nuño Solinís R., Arratibel Ugarte P., Rojo A., Sanchez Gonzalez Y. (2016). Value of treating all stages of chronic hepatitis C: a comprehensive review of clinical and economic evidence. Infect. Dis. Ther. 5, 491–508;
17. Membreno F.E. and Lawitz E.J. (2011). The HCV NS5B nucleoside and non-nucleoside inhibitors. Clin. Liver Dis. 15, 611–626;
18. Wendt A., Adhoute X., Castellani P., Oules V., Ansaldi C., Benali S., Bourlière M. (2014). Chronic hepatitis C: future treatment. Clin. Pharmacol. 6, 1–17;
19. Scheel T.K. and Rice C.M. (2013). Understanding the hepatitis C virus life cycle paves the way for highly effective therapies. Nat. Med. 19, 837–849;
20. Gilead to buy Pharmasset for $11 billion to win in hepatitis. Сайт Bloomberg;
21. Sutherland B. (2014). Merck pays record premium in hepatitis drug bet: real M&A. Сайт Bloomberg;
22. Yao S. (2013). FDA news release. Сайт FDA;
23. Kayali Z. and Schmidt W.N. (2014). Finally sofosbuvir: an oral anti-HCV drug with wide performance capability. Pharmgenomics Pers. Med. 7, 387–398;
24. Sofosbuvir (Sovaldi). Сайт Hepatitis C online;
25. Adams B. (2016). AbbVie looks to battle Gilead with new hep C data. FierceBiotech;
26. Herper M. (2015). The top drug launches of all time. Forbes;
27. Annual reports. Сайт Gilead;
28. Silverman E. (2016). FDA approves a Gilead pill that is first to treat all forms of hepatitis C. STAT;
29. Natdac. Сайт United Pharmacies;
30. Ledipasvir-sofosbuvir for treating chronic hepatitis C. (2015). Сайт National Institute for Health and Care Excellence;
31. «Ласковый убийца» под прицелом Миравирсена;
32. Media release Roche. (2014). Сайт Roche;
33. Rein D.B., Smith B.D., Wittenborn J.S., Lesesne S.B., Wagner L.D., Roblin D.W. et al. (2012). The cost-effectiveness of birth-cohort screening for hepatitis C antibody in U.S. primary care settings. Ann. Intern. Med. 156, 263–270;
34. El Khoury A.C., Klimack W.K., Wallace C., Razavi H. (2012). Economic burden of hepatitis C-associated diseases in the United States. J. Viral. Hepat. 19, 153–160;
35. Dube A., Harris G., Gahagan J., Doucet S. (2016). Bridging the silos in HIV and Hepatitis C prevention: a cross-provincial qualitative study. Int. J. Public Health. 7, 739–746;
36. Lavanchy D. (2009). The global burden of hepatitis C. Liver Int. 29, 74–81;
37. The guidelines manual. (2012). Сайт National Institute for Health and Care Excellence;
38. Coward S., Leggett L., Kaplan G.G., Clement F. (2016). Cost-effectiveness of screening for hepatitis C virus: a systematic review of economic evaluations. BMJ Open. 6, e011821;
39. High price tags for new medicines are about to come under renewed pressure. (2016). The Economist Newspaper;
40. Feld J.J. and Foster G.R. (2016). Second generation direct-acting antivirals — do we expect major improvements? J. Hepatol. 65, S130–S142;
41. Echeverría N., Moratorio G., Cristina J., Moreno P. (2015). Hepatitis C virus genetic variability and evolution. World J. Hepatol. 7, 831–845;
42. Forns X. and Berg T. (2016). Hepatitis C virus — a teacher of clinical research, cell biology and immunology. J. Hepatol. 65, S1;
43. Easterbrook P.J.; WHO Guidelines Development Group. (2016). Who to test and how to test for chronic hepatitis C infection — 2016 WHO testing guidance for low- and middle-income countries. J. Hepatol. 65, S46–S66;
44. Вирус Зика — глобальная угроза?;
45. Вирус Зика: мнимая паника или реальная угроза?;
46. Mukomolov S., Trifonova G., Levakova I., Bolsun D., Krivanogova E. (2016). Hepatitis C in the Russian Federation: challenges and future directions. Hepat. Med. 8, 51–60;
47. Кулиш Д. (2016). Срединный путь софосбувира в россию (часть 1). Мониторинг. 35, 21;
48. Кулиш Д. (2016). Срединный путь софосбувира в россию (часть 2). Мониторинг. 36, 18;
49. Кулиш Д. (2016). Ускользающая эксклюзивность. Мониторинг. 37, 30;
50. Manns M.P. and Cornberg M. (2013). Sofosbuvir: the final nail in the coffin for hepatitis C? Lancet Infect. Dis. 13, 378–379;
51. Asselah T. and Marcellin P. (2012). Direct acting antivirals for the treatment of chronic hepatitis C: one pill a day for tomorrow. Liver Int. 32, 88–102.