Двенадцать модельных организмов

Привет! Меня зовут Сергей Мошковский. Дорогая редакция «Биомолекулы», выпустив настенный календарь о модельных организмах на 2020 год, заказала было мне лонгрид, который должен был, как суровый конвой, сопровождать календарь на сайте. Минутная слабость — сколько их было в жизни! — и я уже соглашаюсь. Но как писать? Ведь о каждой модельной скотинке, нарисованной на календаре, — как и о нескольких десятках не поместившихся туда, — написаны тома научной и даже популярной литературы. Придется писать не по-журналистски, из головы — как бы не вышло чего-то вроде поэмы «Москва — Петушки», где вместо станций — модельные организмы. Я и еще несколько авторов представляем вам на суд собранье пестрых глав — они будут выходить в течение всего 2020 года. Читатель, прости! Ты знаешь, кого за это винить!

---

Партнер цикла — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

Отрицательный резус — Фракийский царь — В Америку на бревне — Широконосые кузены — Ночные обезьяны — Не трогайте гоминид!

А какой у тебя резус, дорогой читатель? Положительный, или, может быть, более редкий отрицательный?

Наша иммунная система знакомится с составом антигенов собственного организма в период эмбрионального развития. Готовая накинуться на чужеродные молекулы, она должна быть толерантной в отношении собственных антигенов. Поскольку люди различаются своими геномами и протеомами, не только в отношении аминокислот в отдельных белках, но и в отношении целых кодирующих белки генов, они способны реагировать на похожие, но немного отличающиеся по аминокислотной последовательности белки других людей . Понятие гистосовместимости до недавнего времени (а точнее — до XVII века) никому не приходило в голову, потому что не существовало трансплантации, простейший случай которой — переливание крови.

Известно, что не менее тысячи кодирующих белки генов в геноме могут выключаться без последствий для здоровья и других фенотипических признаков [1]. То есть вызывать иммунный ответ они могут, при этом не будучи жизненно важными.

Но когда люди стали энергично пытаться переливать кровь друг другу, обнаружилось, что не все они совместимы между собой — появились совместимые группы крови. Все знают систему групп крови АВ0 (которая на рукаве). Вторая по значимости система таких групп — антиген Rho(D), то есть резус-фактор. Всего, кстати, сегодня известно сорок пять таких систем [2], просто реакция несовместимости для остальных не так важна для клиники.

Белок, кодируемый геном RHD, — безобидный компонент системы переноса ионов аммония через мембрану, совсем не связанный с иммунной системой. Невезение заключается в том, что этот белковый компонент не обязателен для здоровья человека, и люди могут жить обычной жизнью, даже если его ген становится неактивным. Тогда иммунная система человека, не имеющего Rho(D), при контакте с ним, например, на эритроцитах, перенесенных в кровоток извне, энергично атакует эти клетки, вызывая их разрушение — гемолиз.

Но позвольте, ведь резус — это вроде бы широко распространенная в Азии обезьяна, Macaca mulatta? При чем тут эти трансфузионные страсти, да еще и усугубленные тем, что резус-конфликт возможен и при беременности, когда резус-отрицательная мама может нечаянно атаковать своими антителами клетки плода? Дело в том, что при исследовании феномена похожий антиген в 1937 году обнаружили австрийцы Карл Ландштейнер [3] и Александр Винер на эритроцитах этой макаки. Позднее выяснилось, что молекула обезьяны всё же отличается от похожего по антигенным свойствам белка человека, но название системы закрепилось. Так возник основной мем, который нам подарила макака резус на службе у человека в качестве модельного животного.

Макака резус — один из самых многочисленных видов приматов в мире, его ареал распространяется от Ирана до Восточного Китая. Именно резус — классическая обезьяна в контакте с человеком, Бандар-Лог из «Книги джунглей» Киплинга. Это стаи резусов хулиганят в северных индийских городах, почитаемые местными жителями. Очевидно, для этого процветающего вида характерна необычайная приспособляемость, всеядность, высокий интеллект и коллективизм. Интересно, что слово «резус» означает имя фракийского царя Реса, героя гомеровской «Илиады» и защитника города Трои (рис. 1).

Резус — наиболее распространенный примат, используемый людьми для научных исследований. Будучи близким родственником человека (мы относимся к одному парвотряду узконосых обезьян Catarrhini), резус разделяет с нами 93% геномной последовательности . Наш с ним общий предок жил всего 25 миллионов лет назад, посреди третичного периода текущей геологической эры — кайнозоя. Это означает, что на макаке можно смоделировать многие человеческие заболевания, не присущие, например, грызунам, — в первую очередь, инфекции. Именно резусу мы обязаны множеством существующих вакцин . Кроме макаки резус, не нужно забывать и о зеленой мартышке Chlorocebus sabaeus — западноафриканской обезьяне, с помощью которой были также созданы многие вакцины (например, против полиомиелита ). Зеленая мартышка известна как модель для изучения инфекции вируса иммунодефицита человека.

Производный ранг классификации живых организмов между отрядом и семейством. Используется в многочисленных и важных группах, там, где обычных рангов не хватает.

Да и сам геном резуса был расшифрован не сильно позже человеческого [4].

О разработке полиомиелитной вакцины мы подробно рассказываем в статье «Полиомиелит: убийца из XX века» [5], вышедшей в одном из самых больших спецпроектов «Биомолекулы» — «Вакцинация».

Кроме наших близких родственников из числа узконосых обезьян, или обезьян Старого Света, в качестве модельных животных используют представителей другого парвотряда приматов — широконосых обезьян, или обезьян Нового Света. Предполагается, что примерно 40–50 миллионов лет назад в воду одной из рек Западной Африки упало большое дерево с группой обезьян на ней . Атлантический океан тогда был примерно на треть уже, чем сейчас, ведь две части древнего континента Гондваны — Африка и Южная Америка — до сих пор движутся друг от друга. Поэтому семья обезьян выжила во время плавания на дереве к берегам Южной Америки и дала там начало большой группе американских обезьян. На этом континенте, еще не связанном с Северной Америкой перешейком, спокойно существовала мегафауна из сумчатых , в которую смогли вписаться прибывшие на континент приматы.

Сам факт миграции обезьян на континент убедительно доказан палеонтологическими исследованиями. А вот как это происходило — всего лишь гипотеза.

Южно-Американская мегафауна стремительно исчезла с появлением три миллиона лет назад Панамского перешейка, откуда хлынули более конкурентоспособные плацентарные млекопитающие.

Американские широконосые обезьяны значительно отличаются от нашей ветви приматов по морфологии и поведению. Например, многие из них, в отличие от узконосых обезьян, характеризуются социальной, а иногда и генетической моногамией , мирно существуя в семейных группах (рис. 2). Для наших ближайших родственников характерны более крупные группы, где взрослые особи борются за доминирование, выстраивая четкую иерархию. Вершиной интеллекта среди широконосых обезьян считаются капуцины. Именно они воплощают обобщенный образ обезьяны в голливудских фильмах (вспомните обезьянку из серии фильмов «Пираты Карибского моря»). Недавно стало известно, что бородатые капуцины в Бразилии способны изготавливать каменные орудия труда [6]. Капуцины в другой популяции научились колоть камнями орехи. Эти обезьяны, в отличие, например, от почти полных вегетарианцев ревунов, всеядны и даже могут хищничать, поэтому их панически боятся более мелкие обезьяны (например, прыгуны и игрунки). Неужели, чем умнее примат, тем он больше склонен убивать и есть мясо?

Под социальной моногамией понимают повседневную жизнь с постоянным партнером, но и возможность внебрачного потомства, проще говоря, супружеских измен, как это часто бывает и с людьми. Генетическая моногамия последнего не предусматривает.

Риторический вопрос авторов, научно обоснованного ответа пока не имеет.

Отдельного внимания заслуживает происходящая в разных семействах этих обезьян эволюция цветного зрения. Считается, что их общий предок, прибывший в Южную Америку, был дихроматом (проще говоря, дальтоником), то есть не обладал таким цветным зрением, которое присуще нам с вами. Однако возникшие независимо генетические изменения привели к вторичному возникновению трихроматического (трехцветного) зрения у представителей рода ревунов . Интересно, что в других группах широконосых обезьян встречаются самки с трихроматическим зрением, притом что другие особи обоего пола — дихроматы. По оценкам исследователей, геномный полиморфизм, обеспечивающий вариативность признака, у многих видов находится в равновесии, то есть, трехцветное зрение не дает его обладателю видимых преимуществ. У одного из видов капуцинов дихроматы чаще, чем трихроматы, обнюхивали плоды, чтобы оценить их спелость, тратя на это больше времени, зато быстрее ловили зеленых, сливающихся с листвой насекомых [8].

Подробнее об этом рассказывается в одной из глав научно-популярной книги Ричарда Докинза «Рассказ предка».

Самые мелкие обезьяны Нового Света — представители семейства игрунковых. Это обезьяны массой менее килограмма, с когтями на лапках вместо ногтей, в отличие от всех остальных представителей парвотряда. Обыкновенная игрунка, или мармозетка (Callithrix jacchus), после прибытия европейцев в Бразилию стала популярным домашним любимцем, способным размножаться в неволе. Исходно распространенный на северо-востоке страны, этот вид захватил и другие районы Бразилии силами убежавших из клеток зверьков. В итоге он стал инвазивным, вытесняя другие виды игрунковых и гибридизуясь с ними.

Успешный опыт содержания игрунки в неволе предопределил ее использование в качестве модельного объекта. Она стала первой широконосой обезьяной с расшифрованным геномом [9]. Будучи гораздо ближе к человеку, чем грызуны, мармозетка способна страдать многими болезнями человека, диагностику и лечение которых изучают на этих приматах.

Среди обезьян Нового света есть экзотическое семейство ночных, или совиных обезьян, включающее единственный род Aotus. Они вторично вернулись к ночному образу жизни, что, в общем, нетипично для настоящих приматов. Также, как стало недавно известно, ночные обезьяны очень благочестивы — они отличаются и социальной, и генетической моногамией [10]. Несмотря на то, что ночные обезьяны во многих местах редки и находятся под охраной из-за уничтожения естественных условий обитания, их содержат в питомниках и используют в качестве модельных животных (рис. 3). Дело в том, что они обладают уникальной даже среди приматов особенностью — болеют малярией, подобно человеку. Поэтому аотусов нередко используют для изучения взаимодействия малярийного плазмодия со своим хозяином.

Кроме того, большие, приспособленные для ночного зрения глаза ночной обезьяны всё же остаются похожими на глаза других приматов. Например, они лишены полноценного светоотражающего слоя — тапетума (tapetum lucidum), у других ночных животных образованного клетками со светоотражающими кристаллами органических веществ — например, гуанина, комплексов цистеина с цинком или рибофлавина . Поэтому ночные обезьяны служат хорошей моделью для глазных болезней человека. Например, многие современные лекарства для лечения поражения сетчатки при сахарном диабете исследуются на аотусах [11].

Это вещество, также выполняющее функцию кофермента для ферментов, обеспечивающих окислительно-восстановительные реакции в большинстве живых организмов, в кристаллическом состоянии обеспечивает блеск глаз ведущих ночной образ жизни полуобезьян — лемуров, долгопятов и других.

Смышленые и ловкие животные — нечеловекообразные приматы — отдают человечеству свои жизни, чтобы помочь нам бороться со смертельными инфекциями и создать новые методы лечения неинфекционных болезней. Нам, наблюдавшим за приматами в природе, особенно тяжело это осознавать. Хочется с благодарностью поставить где-нибудь памятник подопытным приматам, как это сделано для лабораторной мыши в Новосибирске [12]. Изображение обезьяны — в иносказательном или сакральном смысле — использовалось с глубокой древности (рис. 4). Короткое расследование показало, что памятник лабораторному примату существует: он установлен в 1977 году в Сухумском обезьяньем питомнике (рис. 5). После распада Союза питомник (и памятник) ждала печальная судьба, но это уже совсем другая история.

К сожалению, в минувшем веке в биомедицинских экспериментах широко использовались и человекообразные обезьяны — преимущественно, шимпанзе. Конечно, мы разделяем с ними большое количество заболеваний. Но те знания, которые мы получили об интеллекте этих существ, выносят эксперименты на них за этическую грань. Например, недавно скончавшаяся горилла Коко (см. видео ниже), жившая в питомнике в Калифорнии, понимала около двух тысяч слов английского языка и могла воспроизвести примерно тысячу слов на языке жестов. Не сильно отставала от нее по развитию и воспитанная людьми шимпанзе Уошо. Существ, способных изготавливать орудия труда, и достигающих интеллекта 2–3-летнего человеческого ребенка, по нашему мнению, нельзя не только использовать в эксперименте без их согласия, но даже содержать в неволе.

Это мнение, по крайней мере, частично, разделяет самая могущественная в мире биомедицинская организация — агентство Национальных институтов здравоохранения США, которое в 2015 году прекратило финансировать исследования на шимпанзе [13]. Почти одновременно с этим многие страны также запретили инвазивные эксперименты на человекообразных обезьянах. Несколько сотен шимпанзе — узников частных и государственных биомедицинских организаций США — должны были «выйти на пенсию» и отправиться в специальные питомники для достойного проведения остатка жизни. Сейчас программа ухода на покой для этих шимпанзе постепенно воплощается, хотя и не без противоречий [14]. Предлагаем отдать честь этим умным животным, взглянув на декабрьский лист календаря (рис. 6).

Эксперименты на приматах — область науки и техники, болезненная с этической точки зрения, хотя, безусловно, необходимая. Остается надеяться, что человечество в этих экспериментах будет следовать принципам острой необходимости. Положительная тенденция в этом направлении, к счастью, прослеживается. В отличие от тенденции в существовании диких популяций большинства видов приматов: они неуклонно сокращаются с уничтожением естественных мест их обитания.

Наш цикл заканчивается. Если хватит сил, под Новый Год мы выпустим еще один материал в качестве — не знаем, насколько приятного, — бонуса! Оставим тему в секрете, пусть это будет еще одной интригой, которыми был богат прошедший год.

Литература

1. Patrick Sulem, Hannes Helgason, Asmundur Oddson, Hreinn Stefansson, Sigurjon A Gudjonsson, et. al.. (2015). Identification of a large set of rare complete human knockouts. Nat Genet. 47, 448-452;
2. «Кровавая» работа врачей, ученых и природы;
3. Тема песни для Цоя: Карл Ландштейнер;
4. Время обезьяньих исследований: расшифрован геном макаки резуса;
5. Полиомиелит: убийца из XX века;
6. Tomos Proffitt, Lydia V. Luncz, Tiago Falótico, Eduardo B. Ottoni, Ignacio de la Torre, Michael Haslam. (2016). Wild monkeys flake stone tools. Nature. 539, 85-88;
7. Sofya Dolotovskaya, Christian Roos, Eckhard W. Heymann. (2020). Genetic monogamy and mate choice in a pair-living primate. Sci Rep. 10;
8. Amanda D. Melin, Omer Nevo, Mika Shirasu, Rachel E. Williamson, Eva C. Garrett, et. al.. (2019). Fruit scent and observer colour vision shape food-selection strategies in wild capuchin monkeys. Nat Commun. 10;
9. The Marmoset Genome Sequencing and Analysis Consortium. (2014). The common marmoset genome provides insight into primate biology and evolution. Nat Genet. 46, 850-857;
10. Maren Huck, Eduardo Fernandez-Duque, Paul Babb, Theodore Schurr. (2014). Correlates of genetic monogamy in socially monogamous mammals: insights from Azara's owl monkeys. Proc. R. Soc. B.. 281, 20140195;
11. John Byron Christoforidis, Karen Briley, Katherine Binzel, Prayna Bhatia, Lai Wei, et. al.. (2017). Systemic Biodistribution and Intravitreal Pharmacokinetic Properties of Bevacizumab, Ranibizumab, and Aflibercept in a Nonhuman Primate Model. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.. 58, 5636;
12. Модельные организмы: грызуны;
13. Jocelyn Kaiser. (2015). NIH to end all support for chimpanzee research. Science;
14. David Grimm. (2019). Some of NIH’s chimpanzees will not retire to a sanctuary as planned. Science.