Каждое лекарство имеет свои мишени внутри организма. Чаще всего их — мишеней — несколько, а точней сказать — много прямых и намного больше — непрямых. Это часто не позволяет спрогнозировать побочные эффекты новых лекарственных препаратов. Однако что поделать — наши знания о молекулярной организации организма находятся ещё только на ранней стадии понимания.

Однако часто и прямые мишени, на которые действует то или иное лекарство, не известны — несмотря на то, что применение медикамента на уровне организма устраняет болезнь. Просто известно, что препарат Х снимает определенные симптомы заболевания, а каким образом — остаётся загадкой. Разгадывание подобного ребуса и привело к открытию нового типа действия медикаментов, о чем мировую общественность уведомил последний номер журнала Nature [1].

При изучении ингибиторов одной из протеаз — класса ферментов, обеспечивающего расщепление белков в клетке, — был обнаружен новый вид ингибирования каталитической активности. Как хорошо известно из университетского курса биохимии, существует два типа ингибиторов. Первый тип специфично связывается с активным центром фермента и блокирует дальнейшую его работу. Ко второму типу относятся молекулы, которые специфически связываются с любой другой частью фермента и меняют его конформацию на неактивную. Всё это хорошо известно и описано в тысячах работ.

В статье Томаса Кукара (Thomas Kukar) и соавторов описан третий, абсолютно неожиданный тип ингибирования [2]. Напомним, что каждый фермент реагирует со строго специфической областью субстрата. Так вот, обнаружилось, что в их случае молекула ингибитора связывалась именно с такой областью на субстрате, не давая ферменту произвести гидролиз белка. То есть ингибитор действовал не на фермент — последний оставался активным, — а маскировал от него сам субстрат.

Важность данной работы можно объяснить двумя обстоятельствами. Первое — в исследовании в качестве фермента выступала γ-секретаза, а субстрата — предшественник амилоидного белка (amyloid precursor protein). Именно сбои этой системы приводят к одной из самых печально известных болезней нашего времени — болезни Альцгеймера (см., например, «Альцгеймеровский нейротоксин: ядовиты не только фибриллы» [3]). И возможность предотвратить сбои путём ингибирования расщепления амилоидного белка является одним из перспективных и реальных путей лечения. Второе — если научится применять ингибиторы нового типа, мы получим новое поколение лекарств! Действительно, все существующие на сегодня медикаменты на основе ингибиторов направлены на «выключение» ферментов. Однако ферменты, как правило, катализируют превращения многих субстратов на разных уровнях. И, ингибируя ферменты, мы блокируем не только нежелательные процессы, но и целый ряд других, некоторые из которых могут быть жизненно важными. В результате такого лечения часто развиваются нежелательные эффекты, которые надо дополнительно корректировать. Новый способ уникален тем, что он позволит отключать не сам фермент, а выводить из метаболизма только один из его субстратов. Это дает в руки исследователей и медиков поистине ювелирный инструмент, точность которого ещё будет оценена по достоинству.

Литература

1. S Landshamer, M Hoehn, N Barth, S Duvezin-Caubet, G Schwake, et. al.. (2008). Bid-induced release of AIF from mitochondria causes immediate neuronal cell death. Cell Death Differ. 15, 1553-1563;
2. Thomas L. Kukar, Thomas B. Ladd, Maralyssa A. Bann, Patrick C. Fraering, Rajeshwar Narlawar, et. al.. (2008). Substrate-targeting γ-secretase modulators. Nature. 453, 925-929;
3. Альцгеймеровский нейротоксин: ядовиты не только фибриллы.