Nature #568 (7751) + онлайны: новый вид древних Homo, распознавание нейронами самих себя и механизм одомашнивания транспозазы

• Антропология. На Филиппинах нашли останки нового вида из рода Homo, получившего название Homoluzonensis. Его представители были современниками неандертальцев и денисовцев, поскольку возраст останков оценивают в 50–67 тысяч лет. Найденные останки принадлежали трем индивидам и обладают необычным сочетанием морфологических параметров, из-за чего их невозможно отнести к известным ранее представителям Homo. Сейчас непонятно, какие эволюционные отношения существовали между Homoluzonensisи другими видами древних людей. Конечно, для исследования этого вопроса помог бы анализ генома, но выделить из образцов ДНК, к сожалению, пока не удалось. — A new species of Homo from the Late Pleistocene of the Philippines, Previously unknown human species found in Asia raises questions about early hominin dispersals from Africa. «Биомолекула»: «Древняя ДНК: Привет из прошлого», «Кто все эти люди?!» и «Скандалы, интриги, расследования: с какими гоминидами спали наши предки?».
• Биология развития, генетика. Чтобы узнать все о развитии энтодермы у мышиных эмбрионов, ученые из США и Канады исследовали транскриптомы 112 217 единичных клеток на разных стадиях развития этого зародышевого листка. Исследование показало, что дифференцировка клеток эпибласта в энтодерму происходит в два этапа — до и после гаструляции. Ученым также удалось увидеть, что различные по транскриптомам типы энтодермальных клеток можно соотнести с участками эмбриона, из которых впоследствии разовьются определенные органы. — The emergent landscape of the mouse gut endoderm at single-cell resolution. «Биомолекула»: «Энтодерма возникла в ходе эволюции раньше эктодермы».
• Физиология животных. Сердечная недостаточность с сохранением фракции выброса — тип сердечной недостаточности, при которой доля крови, выбрасываемая левым желудочком при сокращении, остается в пределах нормы. У пациентов с этой формой сердечной недостаточности развиваются определенные особенности сердечно-сосудистой системы — например, гипертрофия левого желудочка и артериальная гипертензия. Многие свойства сердечно-сосудистой системы, характерные для этого синдрома, удалось воспроизвести на мышах при помощи диеты с высоким содержанием жиров, а также блокаторов синтазы оксида азота. Оксид азота — сигнальная молекула, помогающая расслабить гладкую мускулатуру сосудов и снизить давление. — Nitrosative stress drives heart failure with preserved ejection fraction.
• Структурка. Чтобы нейроны не образовывали синапсы сами с собой, им нужно отличать свою поверхность от поверхностей других нейронов. Для этого нейроны используют кластеры из разных изоформ кадгерина, которые служат индивидуальными метками. В новой работе представлены структурки кластера эктодоменов изоформ кадгерина γB4 и γB6 (кластеры состояли из изоформ одного типа). — Visualization of clustered protocadherin neuronal self-recognition complexes. «Биомолекула»: «Нейроны любят похожих» и «А что же окружает нейроны?».
• Структурка. RAG-рекомбиназа — фермент, участвующий в V(D)J-рекомбинации — важном этапе образования новых генов иммунных рецепторов. Интересно, что RAG-рекомбиназа произошла от одомашненной транспозазы — фермента, помогающего последовательности ДНК перемещаться в геноме. При этом ей пришлось отказаться от встраивания фрагментов ДНК в произвольные места генома, а также научиться строго регулировать процесс разрезания ДНК. Как шел процесс одомашнивания транспозазы, помогают понять структурки ProtoRAG — транспозазы ланцетника, которая эволюционно родственна RAG-рекомбиназам челюстных позвоночных. — Transposon molecular domestication and the evolution of the RAG recombinase.
• Молекулярка, рак. Синтетическая летальность — взаимодействие между двумя генетическими событиями, которое приводит к смерти клетки. При этом по отдельности эти события безопасны. Поиск таких пар, вызывающих летальность, особенно полезен для разработки терапии рака — ведь в раковых клетках ломаются многие вещи, нормально функционирующие в здоровых клетках. Тогда, ломая второй компонент, можно запустить синтетическую летальность только в опухолевых клетках. Одним из таких способов может быть подавление активности ДНК-хеликазы WRN. Без этой хеликазы селективно уничтожаются опухолевые клетки, страдающие от микросателлитной нестабильности — дефекта генома, возникающего из-за нарушения механизмов репарации. Двойные разрывы, вносимые в ДНК хеликазой WRN, поддерживают жизнь клеток с микросателлитной нестабильностью. — WRN helicase is a synthetic lethal target in microsatellite unstable cancers. «Биомолекула»: «Недетская сказка про дремучий лес, кровавые реки и темные закоулки в мире Рака. Фантастическая, но очень жизненная история» и «Опухолевые разговоры, или Роль микроокружения в развитии рака».
• Генетика, рак. С помощью CRISPR–Cas9-скрининга 324 линий опухолевых клеток человека, относящихся к 30 видам рака, а также измерения жизнеспособности клеток после каждой модификации, ученым удалось обнаружить наиболее перспективные мишени для терапии опухолей из определенных тканей и с определенными генотипами. Одну из самых перспективных мишеней, найденных в такой системе, ученые проверили на практике, и она сработала хорошо. Это была как раз хеликаза, подавив активность которой, можно бороться с опухолями с микросателлитной нестабильностью генома. — Prioritization of cancer therapeutic targets using CRISPR–Cas9 screens.
• Клеточная биология. Киназа p38 MAPK гамма (p38γ) оказалась важным фактором перехода клетки из фазы G0 в фазу G1. Интересно, что эта киназа во многом сходна с циклин-зависимыми киназами (CDK) — важными регуляторами клеточного цикла. Например, p38γ разделяет с ними чувствительность к ингибиторам и субстратную специфичность, а также гомологична им по последовательности. — p38γ is essential for cell cycle progression and liver tumorigenesis.
• Клеточная биология. Остеокласты — многоядерные клетки, разрушающие костную ткань, что важно для постоянного обновления скелета. При нарушении работы остеокластов возникает остеопетроз, при котором кости становятся хрупкими. Облегчить это состояние можно с помощью пересадки костного мозга, что подтверждает костномозговое происхождение остеокластов. Новое исследование уточняет, откуда берутся эти важные для состояние скелета клетки. Остеокласты, которые колонизируют зародышевые центры окостенения, происходят от эмбриональных эритромиелоидных предшественников. А после рождения состав остеокластов пополняется циркулирующими моноцитами, которые сливаются с их синцитием. — Developmental origin, functional maintenance and genetic rescue of osteoclasts.
• Структурка. Гликопротеин Env на поверхности ВИЧ-1 принимает как минимум три конформации — конформацию перед срабатыванием, промежуточную конформацию и конформацию, в которой он связан с тремя молекулами клеточного рецептора CD4. Новое исследование показало, что ранее решенные структуры соответствуют второму и третьему состояниям, тогда как для первого состояния структуры все еще неизвестны. При этом именно первое состояние особенно интересно для разработки иммуногенов — поскольку именно в нем антитела широкого спектра действия, помогающие бороться с болезнью, фиксируют гликопротеин. — Associating HIV-1 envelope glycoprotein structures with states on the virus observed by smFRET. «Биомолекула»: «СПИД: как ВИЧ разрушает нашу иммунную систему» и «Победа над ВИЧ: смертельная лотерея со счастливым концом».
• Клеточная биология. Рассмотрев транскриптомы единичных клеток сосудов, периваскулярных клеток и остеобластов в нормальном состоянии, а также в состоянии стресс-индуцированного гематопоэза, ученые выяснили, как стресс меняет работу костного мозга. Например, в ответ на стресс в клетках сосудов снижается наработка дельтаподобных лигандов Notch, из-за чего в гематопоэтических стволовых клетках преждевременно запускается программа развития по миелоидному типу. Кроме того, исследование помогло выявить, какие именно клетки производят факторы, стимулирующие гематопоэз, а также другие сигнальные молекулы. — The bone marrow microenvironment at single-cell resolution.

Science #364 (6436) + онлайны: эффект долгой космической миссии на организм астронавта, влияние антидепрессантов на состояние синапсов и метания растений между привлекательностью и неприметностью

• Эволюция. Растения, прибегающие к помощи опылителей для оплодотворения, приобретают определенные черты, чтобы их привлекать, — например цветы особой формы, нектар или запах. Одновременно со всем этим растениям желательно не слишком привлекать травоядных. На примере репы Brassica rapa ученые из Швейцарии изучили, как эти два конфликтующих желания (быть заметным и незаметным одновременно) определяют облик растения. Подсаживая к растениям опылителей, травоядных или тех и других вместе, ученые уже в пределах шести поколений репы смогли наблюдать значительные изменения ее внешнего вида. — Pollinators, herbivores, and the evolution of floral traits, Rapid plant evolution driven by the interaction of pollination and herbivory.
• Нейробиология. Кетамин — это антидепрессант, который помогает людям с депрессией и мышам с депрессивноподобными состояниями. Механизм действия этого лекарства до недавнего времени был неизвестен. Новое исследование показало, что у мышей кетамин останавливает исчезновение дендритных шипиков в медиальной префронтальной коре, которое начинается после стресса. Интересно, что улучшения в поведении подопытных животных, а также восстановление скоординированности работы нейронов можно было наблюдать еще до образования новых шипиков. — Do antidepressants restore lost synapses?, Sustained rescue of prefrontal circuit dysfunction by antidepressant-induced spine formation. «Биомолекула»: «Краткая история антидепрессантов»
• Физиология растений, иммунология. У растений есть рецепторы, распознающие фрагменты бактериальных белков флагеллинов и запускающие иммунный ответ. Но чтобы рецепторы могли опознать фрагменты иммуногенного белка, его нужно сначала очистить от остатков сахаров, которыми он обильно экранирован. Этим занимаются гликозилазы растения, а бактерии в ответ изменяют схему гликозилирования флагеллина, так что растению приходится учиться приспосабливаться заново. — Glycosidase and glycan polymorphism control hydrolytic release of immunogenic flagellin peptides.
• Физиология человека. На сегодняшний день состоялось всего несколько миссий, в течение которых человек находился в космосе больше 300 дней, так что последствия долгой жизни на космической станции остаются не очень хорошо изученными. В новой работе представлены ценные данные исследования двух близнецов, один из которых провел 340 дней на МКС. Исследование шло в течение 25 месяцев, так что застало около полугода до и полугода после этого продолжительного полета в космос. Результаты показали, что некоторые функции, например, иммунный ответ на вакцинацию, существенно не изменились в ходе полета. Другие существенно менялись во время нахождения в космосе, но после возвращения на Землю успели вернуться в норму за полгода наблюдения. К ним относились изменения массы тела, состава кишечной микробиоты, состава метаболитов в сыворотке крови, и некоторые другие. Изменения параметров из третьей группы не пришли в норму за полгода наблюдения. К ним относились экспрессия некоторых генов, повышенная частота повреждений ДНК из-за инверсий, повышенное число коротких теломер, а также ухудшение когнитивных функций. Параметры из последней группы заслуживают особенно тщательного изучения в ходе долгих миссий, и для борьбы с их изменениями нужно разработать специальные меры. — Hazards of human spaceflight, The NASA Twins Study: A multidimensional analysis of a year-long human spaceflight.
• Биоинженерия. Хемогенетика — это разработка рецепторов, которые могли бы специфично срабатывать в определенной группе клеток в ответ на появление определенных лигандов. С этим есть много сложностей — например, важно, чтобы рецепторы не только отвечали на появление лиганда, но и не активировались в его отсутствии. В новой работе американские исследователи разработали ионный канал, реагирующий на появление лекарства, которое используют, чтобы бросить курение. При этом новый рецептор меньше реагирует на эндогенные сигналы, чем ранее разработанные белки. — Ultrapotent chemogenetics for research and potential clinical applications.
• Структурка. Опубликована структурка рецептора паратиреоидного гормона PTH1R в комплексе с долго действующим аналогом этого гормона, а также G-белком. — Structure and dynamics of the active human parathyroid hormone receptor-1.
• Физиология растений, иммунология. Еще одна статья про иммунитет растений — на примере Arabidopsisученые показали, что рецептор LORE, отвечающий за распознавание липополисахаридов некоторых бактерий, на самом деле реагирует лишь на определенную жирную кислоту в составе этих сложных молекул. — Bacterial medium-chain 3-hydroxy fatty acid metabolites trigger immunity in Arabidopsis plants.
• Молекулярка. Сигналинг через рецептор Notch — один из механизмов, влияющих на образование новых сосудов. После связывания с лигандом DLL4 от рецептора NOTCH1 отделяется внутриклеточный домен NICD1, который взаимодействует с другими белками сигнального пути. Но, как оказалось, активная деятельность NICD1 продолжается недолго, поскольку этот белок быстро убиквитинируют и отправляют на переработку. Чтобы NICD1 мог работать дольше, он должен взаимодействовать с деубиквитиназой USP10, которая снимает с него убиквитиновые метки и способствует тем самым активному сигналингу пути Notch. — Deubiquitinase USP10 regulates Notch signaling in the endothelium. «Биомолекула»: «Вездесущий убиквитин»
• Молекулярка. Циклодекстрины — это олигомеры α-1-4-d-гликопиранозида циклической формы, как следует из названия. В своей центральной полости они могут переносить небольшие молекулы, и поэтому интересны для некоторых практических приложений. У самых маленьких циклодекстринов размер кольца не позволяет гликопиранозиду оставаться в стабильной конформации, поэтому их не получалось синтезировать. Как оказалось, для синтеза нужно, чтобы молекулы гликопиранозида балансировали между двумя конформациями. — Conformationally supple glucose monomers enable synthesis of the smallest cyclodextrins. «Биомолекула»: «Циклодекстрины — уникальные молекулы для создания современных лекарств и не только...».
• Структурка. Рецепторы глутамата AMPA передают быстрые возбуждающие сигналы. Было известно, что в состав рецептора могут входить четыре субъединицы, но какие их сочетания возможны, до сих пор не было установлено. Структурки 10 вариантов рецептора показывают, что разные субъединицы в составе рецептора не сочетаются произвольным образом, и у них есть предпочтения, где именно располагаться. Кроме того, выяснилось, что в составе тетрамера рецептора обычно встречается три типа субъединиц. — Architecture and subunit arrangement of native AMPA receptors elucidated by cryo-EM. «Биомолекула»: «Очень нервное возбуждение».