Подписаться

Вездесущий убиквитин

  • 4694
  • 11,2
  • 9
  • 1
Добавить в избранное
Новость
Убиквитин, аналогично применявшейся у пиратов «чёрной метке», обрекает белковые молекулы, к которым он «приклеивается», на смерть. Правда, в отличие от пиратского символа, биологический «поцелуй смерти» на равных правах участвует и в жизненно-важных процессах.
Убиквитин — один из самых распространённых белков в природе. Он синтезируется во всех эукариотических клетках — от дрожжей до человека, а у человека — от клеток кожи до нейронов. Пика известности этот белок достиг в 1980-х, когда обнаружилось, что убиквитинилирование является «поцелуем смерти» для белков. Действительно, одна из форм убиквитина является маркером деградации выполнивших свою функцию или «поломанных» белков. Потом было обнаружено и второе, противоположное (!), его свойство — убиквитинилирование белков ряда сигнальных путей регулирует их активность и, в результате, опосредует передачу сигнала в ядро. Наконец, недавно было открыто, что функции убиквитина распространяются и на регулирование аппарата ядра: показана его роль в регулировании транскрипции генов путём модификации РНК-полимеразного комплекса.

Убиквитин — небольшой белок (74 аминокислотных остатка, 8.5 кДа), открытый в 1975 году [1]. Главной загадкой долгое время оставалось то, что он высококонсервативен у всех эукариот, и синтезируется буквально везде (отсюда и название: англ. ubiquitous — присутствующий везде). Долгое время таинственный белок ускользал от исследователей, и понять его функцию не удавалось. И вот, наконец, в 1980 г. был открыт удивительный феномен — убиквитин является молекулярной «меткой смерти»! Им метятся клеточные белки, которые по той или иной причине направляются на деградацию в специальные клеточные органеллы — протеасомы. Авторы этого открытия — израильтяне Аарон Чихановер (Aaron Ciechanover), Аврам Хершко (Avram Hershko) и американец Ирвин Розе (Irwin Rose) — в 2004 году получили Нобелевскую премию по химии. И не зря.

Обнаружилось, что в роли «метки смерти» выступает не одна молекула убиквитина, а их полимер (т. е. убиквитин–убиквитин–убиквитин–...–убиквитин). Есть два типа таких полимеров, которые различаются по способу сшивки молекул между собой: сшивка может происходить через боковые цепи 48-го или 63-го остатка лизина. Оказалось, что «смертельный» для белков убиквитин — это полимер, сшитый через 48-й лизиновый остаток. Однако намного более интересным оказался полимер убиквитина-63 (в котором мономеры сшиты между собой через 63-й остаток). Он выполняет множественные регуляторные функции — активацию или ингибирование активности белков, участвует в их транспорте или процессинге, но никак не деградации. До сих пор нет стройной теории, объяснявшей бы, по какому механизму всё это работает.

С каждым годом свидетельства о важной «жизненной» роли убиквитина растут. Буквально все основные процессы регулируются посредством убиквитинилирования-63: по частоте встречаемости эта модификация не уступает фосфорилированию. Любой гормон, любое внешнее воздействие, любой межклеточный «сигнал» приводят к каскадам убиквитинилирования–деубиквитинилирования сигнальных молекул — начиная с находящихся в плазматической мембране и заканчивая ядром клетки.

И вот теперь оказывается, что на этом всё не заканчивается. Недавно опубликована работа [2], в которой описывается дополнительная роль убиквитина — регулирование транскрипционного аппарата путём модификаций РНК-полимеразного комплекса. В принципе, это было ожидаемым — уже давно понятно, что убиквитинилирование является универсальным клеточным переключателем, и участие его вряд ли ограничивается одними только сигнал-передающими каскадами — просто они исследуются сегодня наиболее интенсивно. Выделить эту работу хочется именно по этому поводу — это одна из первых неклассических функций убиквитина — в ядре, а не в цитоплазме; с РНК-полимеразой, а не с классическими мишенями (киназы и фосфорилазы); регулирует передачу сигнала не к ядру, а скорее наоборот — из ядра в цитоплазму [3].

Отметим, что большого прорыва пока не произошло: слишком многое ещё предстоит выяснить. Однако авторы первыми очертили новую область, в которой стоит искать новый след убиквитина. С этого момента следует ожидать новую волну публикаций по участию убиквитина в регуляции трансляции, метаболизма, а также, наверное, его внеклеточной активности. Таков прогноз «биомолекулы»: нам ещё не раз предстоит услышать о самом распространённом белке в клетке — о вездесущем убиквитине.

Продолжение истории - в статье «Вездесущий убиквитин» возвращается.

Литература

  1. Schlesinger D.H., Goldstein G., Niall H.D. (1975). The complete amino acid sequence of ubiquitin, an adenylate cyclase stimulating polypeptide probably universal in living cells. Biochemistry 14, 2214–2218 (в интернете);
  2. Daulny A., Geng F., Muratani M., Geisinger J.M., Salghetti S.E., Tansey W.P. (2008). Modulation of RNA polymerase II subunit composition by ubiquitylation. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105, 19649–19654 (в интернете);
  3. ScienceDaily — “Scientists Discover New Way In Which Ubiquitin Modifies Transcriptional Machinery”..

Комментарии