Партнер дайджеста — Университет «Сириус»

Университет «Сириус» — это качественно новый подход к образованию и научно-исследовательской деятельности. В нем нет привычных факультетов и кафедр, ядро университета составляют Научные центры по приоритетным для России направлениям, которые возглавляют ученые с мировым именем.

Физиология

Такой революционный и неповторимый: почему никто не может воспроизвести метод фМРТ?

Этот метод был заявлен потенциально революционным подходом к измерению активности мозга у животных: прямая визуализация активности нейронов (DIANA) позволяла картировать их деятельность настолько быстро, что нейроны можно было отслеживать непосредственно в момент их срабатывания. Но, спустя почти два года после публикации статьи, никто, кроме исходной исследовательской группы и их сотрудников, так и не смог воспроизвести результаты описанного исследования. Теперь две команды опубликовали отчеты о своих попытках воспроизвести эксперименты и постигшей их неудаче. Исследования, опубликованные ранее в Science Advances, предполагают, что первоначальные результаты были обусловлены экспериментальной ошибкой или неправильным подбором данных, а не активностью нейронов. Но ведущий исследователь оригинальной методики настаивает на положительных результатах. «Мне также очень любопытно, почему другим группам не удается воспроизвести наш метод», — говорит Чан-Ён Пак, физик по магнитно-резонансной томографии из Университета Сунгюнгван в Сувоне, Южная Корея. Science сообщила в электронном письме журналу Nature, что, хотя и важно сообщать об отрицательных результатах, исследования в Science Advances «не позволяют сделать окончательный вывод» об исходный работе, «поскольку между статьями существовали методологические различия». — This fMRI technique promised to transform brain research — why can no one replicate it?.

Тормозные нейроны, которые нами движут

Моторный онтогенез требует приобретения и сохранения двигательных навыков посредством их практики и повторения. Спинные цепи играют центральную роль в адаптации к навыку движения, однако механизмы в спинном мозге, ответственные за приобретение и сохранение поведения на основе опыта, остаются до конца неясными. Используя различные модели трансгенных мышей, оптогенетику и электрофизиологию, авторы идентифицировали популяцию интернейронов дорсального рога спинного мозга, которые необходимы для приобретения двигательного обучения. Другая популяция интернейронов, клетки Реншоу, имела решающее значение для сохранения и воспроизведения изученных двигательных навыков. Результаты подчеркивают вклад цепей спинного мозга в двигательное обучение и память и определяют основу схемы, включающую две отдельные популяции тормозных нейронов спинного мозга, что обеспечивает длительную сенсомоторную адаптацию независимо от мозга. Очевидно, что механизмы воздействия на эти цепи потенциально могут иметь терапевтическую ценность во время сложной двигательной реабилитации пациентов с нарушениями двигательной активности. — Two inhibitory neuronal classes govern acquisition and recall of spinal sensorimotor adaptation, «Биомолекула»: «Генная терапия нейромоторных болезней».

Новые грани рецепторов горького вкуса

Ощущение горького вкуса является результатом сложного взаимодействия многих химических сигналов и ряда рецепторов. Выясняется, что эта сложность может быть встроена даже на уровне отдельных рецепторов. Более 1000 соединений, имеющих горький вкус, распознаются репертуаром из 26 мембранных белков, называемых вкусовыми рецепторами 2-го типа (TAS2R или T2R), также известными как рецепторы горького вкуса. Понимание того, как такие химически разнообразные соединения активируют эти рецепторы на молекулярном уровне, затруднено из-за отсутствия структурных данных о рецепторах. В своей статье авторы сообщают о прорыве в этой области: криоэлектронной микроскопии структур одного из человеческих рецепторов горького вкуса TAS2R14, который высоко экспрессируется во внеротовых тканях и опосредует ответы на более чем 100 структурно разнообразных вкусовых веществ. Функциональный анализ идентифицировал холестерин как ортостерический агонист, а вещество с горьким вкусом — как положительный аллостерический модулятор с прямой агонистической активностью в отношении TAS2R14. В целом, полученные результаты дают представление о механизмах распознавания лигандов рецепторами горького вкуса и, в частности, допускают, что активность TAS2R14 распространяется и за пределы восприятия горького вкуса. — Bitter taste receptor activation by cholesterol and an intracellular tastant, «Биомолекула»: «Запах горького ветра», «В основе вкуса газировки», «25 оттенков горечи».

Иммунология

Стволовой допинг для иммунных клеток

В последние годы в клинической работе онкологов все шире применяется CAR-T-клеточная терапия. Т-лейкоциты — обязательные компоненты крови любого человека, выполняющие защитную функцию, которые находят дефектные или чужеродные клетки и разрушают их. К сожалению, раковые клетки они не считают опасными и не реагируют на них. Однако генная инженерия смогла модифицировать обычные Т-лимфоциты в CAR-T-лимфоциты (chimeric antigen receptor — химерный антигенный рецептор), подарив им способность замечать злокачественные новообразования и направлять иммунную систему организма на борьбу с ними. Тем не менее, эти воинственные защитники не всесильны. Поддерживать их активность достаточно долго оказалось непростой задачей, особенно в случае солидных опухолей, таких как рак молочной железы и легких. Это связано с рядом факторов, в том числе с иммуносупрессивным микроокружением опухоли, которое приводит к образованию плохо персистирующих и метаболически дисфункциональных Т-клеток. Однако исследователи нашли решение этой проблемы, «подзарядив» эти клетки. Как? Сделав их похожими на стволовые клетки.

Поскольку основным ограничением Т-клеточной терапии является плохая персистенция этих клеток in vivo, авторы предположили, что программы памяти могут лежать в основе устойчивой функции CAR-Т-клеток. Они обнаружили, что фактор транскрипции FOXO1 отвечает за улучшение памяти и сдерживание истощения CAR-T-клеток человека. Они показали, что CAR-T-клетки, сверхэкспрессирующие FOXO1, сохраняют свою функцию, потенциал памяти и метаболическую пригодность в условиях хронической стимуляции, а также демонстрируют повышенную персистенцию и контроль опухоли in vivo. Важно отметить, что активность FOXO1 коррелировала с положительными клиническими результатами пациентов, получавших CAR-T-клетки или инфильтрирующие опухоль лимфоциты, что подчеркивает клиническую значимость этого открытия в иммунотерапии рака. — FOXO1 is a master regulator of memory programming in CAR T cells, «Биомолекула»: «Клеточная терапия CAR-T».

Иммунный «сексизм»

Считается, что различия в иммунной системе между женщинами и мужчинами способствуют наблюдаемой предвзятости в исходах заболеваний в зависимости от пола. Так, половой диморфизм наблюдался в случае предрасположенности ко многим видам рака, аутоиммунным заболеваниям и инфекционным заболеваниям, таким как COVID-19. Барьерные ткани являются основной мишенью инфекций и травм. Кроме того, эти участки постоянно колонизируются сложным микробным сообществом, которое также регулирует защиту хозяина. Однако иммунные различия в барьерных тканях, связанные с полом, и то, как они могут формироваться микробиотой, плохо изучены. Авторы исследования использовали мышей в качестве модельной системы для сравнения субпопуляций врожденных и адаптивных иммунных клеток, присутствующих в барьерных тканях между самками и самцами. Они обнаружили, что взрослые самки мышей имеют более высокий уровень резидентных Т-клеток кожи, чем самцы. Эти половые различия были тканеспецифичными, поскольку не наблюдалось половых различий в составе иммунных клеток в тонком кишечнике или в ушных лимфатических узлах. Связанные с полом различия в составе Т-клеток кожи наблюдались и у стерильных мышей, у которых отсутствует микробиота. Однако повторное введение микробиома кожи этим мышам увеличило половые различия у самок. Авторы также заметили, что у самок наблюдалась более высокая степень кожных адаптивных иммунных реакций, чем у самцов, в ответ на новые комменсалы (Staphylococcus epidermidis, Corynebacterium accolens или Candida albicans), колонизирующие кожу или кожную инфекцию S. aureus. Половые различия в составе иммунной системы кожи у мышей, не достигших половозрелого возраста, не наблюдались. Кроме того, кастрация самцов мышей до полового созревания нормализовала количество иммунных клеток кожи и эффективность адаптивных иммунных ответов на микробиоту до уровня, наблюдаемого у самок. Выяснилось, что количество иммунных клеток регулировалось мужскими половыми гормонами, которые воспринимаются андрогенными рецепторами, экспрессируемыми во врожденных лимфоидных клетках 2-го типа ILC2 обоих полов. ILC2 продуцируют цитокины, необходимые для гомеостаза дендритных клеток кожи, и экспрессируют относительно высокие уровни рецепторов андрогенов. Таким образом, негативная регуляция ILC2 в коже в ответ на андрогены может ограничивать количество и статус активации дендритных клеток в коже самцов мышей, способствуя различиям в местных иммунных реакциях между полами. — Sexual dimorphism in skin immunity is mediated by an androgen-ILC2-dendritic cell axis, «Биомолекула»: «Что такое пол?».

Как блокировка клеточной смерти лечит грипп

Один из важнейших уроков, которые стоит извлечь из пандемии, — это то, что нам нужно лучше подготовиться к следующей. Пандемии гриппа унесли жизни миллионов людей в прошлом и могут сделать это снова. В отличие от коронавируса SARS-CoV-2, некоторые штаммы гриппа оказались особенно смертельными для молодых и вроде бы здоровых взрослых, провоцируя сильную воспалительную реакцию в этой группе. Например, тяжелое инфицирование, вызванное вирусом гриппа А (IAV), может привести к гипервоспалению, повреждению легких и острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС), для которого не существует эффективных фармакологических методов лечения. Авторы исследования показывают, что ингибирование реакции гибели клеток, называемой некроптозом — важной врожденной противовирусной стратегии — снижает силу воспалительной реакции на животной модели тяжелой инфекции гриппа.

Они обнаружили, что недавно разработанный ингибитор рецептора протеинкиназы 3 RIPK3, UH15-38, мощно и избирательно блокирует некроптоз в альвеолярных эпителиальных клетках in vivo. Он уменьшал воспаление в легких и предотвращал смертность после заражения лабораторно адаптированными и пандемическими штаммами гриппа IAV, не ставя под угрозу противовирусные адаптивные иммунные реакции. Авторы резюмируют, что UH15-38 демонстрирует надежную терапевтическую эффективность даже при введении на поздних стадиях инфекции, что позволяет предположить, что блокада RIPK3 может обеспечить клиническую пользу у пациентов не только с ОРДС, но и с другими гипервоспалительными патологиями. — Necroptosis blockade prevents lung injury in severe influenza, «Биомолекула»: «Вирусы и иммунитет: кто кого?», «Неуловимый грипп».

Экология

Инновация в мире перерабатываемого пластика

Термореактивные эпоксидные смолы (ERT) представляют собой важный класс полимерных материалов, характеризующихся высокой прочностью и превосходной термической стабильностью и незаменимых во многих важных промышленных применениях, таких как упаковка, производство композитов, транспорт, строительство и авиация. Однако именно то, за что мы их так ценим, затрудняет их переработку. Более того, ERT обычно производятся из ископаемого бисфенола А (BPA), который, по совместительству, является разрушителем эндокринной системы. Поэтому нам так срочно необходимы легко перерабатываемые альтернативы ERT, полученные из возобновляемых ресурсов. Именно о такой альтернативе сообщают авторы в своем исследовании. Они демонстрируют вариант этого класса пластика, полученный из биомассы, который, несмотря на свою впечатляющую прочность, легко распадается в метаноле. Восстановленные компоненты затем могут быть преобразованы обратно в исходные мономеры для переработки по замкнутому циклу. Эти научные инновации в сочетании с отличным коммерческим потенциалом являются важным шагом на пути к интеграции термореактивных материалов в экономику замкнутого цикла и биоэкономику. — Closed-loop recyclability of a biomass-derived epoxy-amine thermoset by methanolysis, «Биомолекула»: «Пластик на завтрак».

Эволюция

От симбионта к органелле

Эукариотические клетки чрезвычайно сложны — например, они имеют различные органеллы, которые представляют собой мембраносвязанные структуры со специфическими функциями. Два типа из этих органелл, митохондрии и хлоропласты, которые участвуют в дыхании и фотосинтезе, возникли в результате интеграции эндосимбиотических бактерий в эукариотическую клетку. В морских системах некоторые азотфиксирующие бактерии являются эндосимбионтами микроводорослей. В 2012 году ученые выяснили, что морские водоросли Braarudosphaera bigelowii тесно взаимодействуют с бактерией под названием UCYN-A. Предполагалось, что она живет внутри или на клетках этих водорослей. Исследователи выдвинули гипотезу, что UCYN-A преобразует газообразный азот в соединения, которые водоросли используют для своего роста, такие как аммиак. Взамен бактерии получали бы углеродный источник энергии из водорослей. Однако новое исследование сообщает о тесной интеграции UCYN-A в архитектуру и функцию клетки-хозяина, что характеризует ее как органеллу, а вовсе не отдельный микроорганизм. Исследователи используют два критерия, чтобы решить, стала ли бактериальная клетка органеллой в клетке-хозяине. Во-первых, рассматриваемая клеточная структура должна передаваться из поколения в поколение клетки-хозяина. Во-вторых, структура должна зависеть от белков, производимых клеткой-хозяином, а не от собственных генов. Изучив десятки клеток водорослей на разных стадиях клеточного деления, команда обнаружила, что нитропласт делится на две части непосредственно перед тем, как делится вся клетка водоросли. Таким образом, один нитропласт передается от родительской клетки к ее потомству, как это происходит с другими клеточными структурами. Далее ученые выяснили, что нитропласт получает необходимые для роста белки из более крупной клетки водоросли. Сам же нитропласт, занимающий более 8% объема клетки-хозяина, не имеет генов, кодирующих белки, необходимые для фотосинтеза и синтеза ДНК. Эти удивительные результаты доказывают, что UCYN-A превратился из симбионта в эукариотическую органеллу фиксации азота — нитропласт, тем самым расширив функцию, которая, как считалось ранее, выполнялась исключительно прокариотическими клетками, до эукариотов. Кроме того, понимание того, как нитропласт взаимодействует с клеткой-хозяином, может помочь в разработке сельскохозяйственых культур, способных фиксировать собственный азот, преодолев тем самым один из главных факторов, ограничивающих урожайность. — Nitrogen-fixing organelle in a marine alga, «Биомолекула»: «От сложного к простому: трудности симбиогенеза», «Симбионты вокруг нас».

Молекулярная биология

Как работает гираза Escherichia coli

Суперспирализация ДНК и ферменты, которые ее регулируют, необходимы и повсеместно распространены. В частности, эта структура должна точно регулироваться топоизомеразами, чтобы предотвратить перепутывание ДНК. Несмотря на десятилетия исследований, было до конца неясно, как именно топоизомеразы типа II распознают свои ДНК-субстраты. В своем исследовании авторы демонстрируют нам окончательные структурные доказательства модели, предсказанной почти четыре десятилетия назад. С помощью криоэлектронной микроскопии они расшифровали структуру ДНК-гиразы Escherichia coli, связанной с отрицательно сверхспиральной миникольцевой ДНК. Они показывают, как ДНК-гираза захватывает кроссинговер ДНК, обнаруживая обе консервативные молекулярные бороздки, в которых размещаются спирали ДНК. Полученные данные показывают, что кроссинговер ДНК имеет положительную хиральность, совмещая стадию связывания опосредованной гиразой релаксации ДНК и суперспирализации в единой структуре. — Structural basis of DNA crossover capture by Escherichia coli DNA gyrase.

Как плетутся актиновые нити

Рост актиновых нитей обеспечивает силы для клеточного движения и морфогенеза. Концы актиновых филаментов играют ключевую роль в контроле динамики филаментов, поскольку они являются единственными местами, где субъединицы актина добавляются или теряются. Формины — большой класс консервативных актин-связывающих белков, которые, рекрутируя мономеры актина и перемещаясь вместе с быстрорастущими концами филаментов, действуют как полимеразы, контролируя динамику актина во многих биологических процессах. Геном человека кодирует 15 различных форминов, которые стимулируют рост нитей с разной скоростью. Это разнообразие помогает создавать в клетках разные актиновые сети, каждая со своим собственным поведением. Причем мутации форминов приводят к различным неврологическим, иммунным и сердечно-сосудистым нарушениям, что подчеркивает их значение в физиологии и заболеваниях. Несмотря на десятилетия интереса к форминам, понимание их молекулярного механизма ограничено. Более ранние структурные исследования показали, что формины принимают димерную кольцевую конформацию, что породило спекулятивные и противоречивые модели того, что они могут работать как актин-полимеразы. В своей работе с помощью криоэлектронной микроскопии авторы представили структуры трех различных форминов, связанных с концами актиновых филаментов, что позволило им определить механизм их действия. Эти структуры вместе с биохимическими экспериментами объясняют, как формины удлиняют нити на большие расстояния и по-разному контролируют скорость добавления субъединиц актина. Эта работа дает основу для управления активностью форминов и понимания их различной роли в физиологических процессах и заболеваниях. — Molecular mechanism of actin filament elongation by formins, «Биомолекула»: «Тонкие нити судьбы».