Конкурс «био/мол/текст»-2014

Эта статья представлена на конкурс научно-популярных работ «био/мол/текст»-2014 в номинации «Лучший обзор».

---

Главный спонсор конкурса — дальновидная компания Генотек.
Конкурс поддержан ОАО «РВК».

---

Спонсором номинации «Биоинформатика» является Институт биоинформатики.
Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon.
Свой приз также вручает Фонд поддержки передовых биотехнологий.

Мозг, клетка, ген

Иногда мы становимся заложниками своего мозга, о чём нам часто напоминают нейробиологи: например, пациент с обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР) страдает от непроходящей тяги к мытью рук из-за повышенной активности хвостатого ядра. Этот отдел мозга запускает сигналы в орбитофронтальную кору и заставляет человека совершать бессмысленные, на первый взгляд, действия. Эти действия не имеют смысла только для внешнего наблюдателя; пациенту с ОКР они необходимы, чтобы справиться с тревогой, которая изводит его. Сейчас ОКР успешно лечится антидепрессантами, в частности, кломипрамином. (Об истории антидепрессантов как класса лекарств можно узнать в статье «Краткая история антидепрессантов» [1].) Психологи, исследующие когнитивные ошибки и влияние внешних факторов на выбор человека, подливают масла в огонь. Оказывается, музыка, звучащая в супермаркете, влияет на то, какое вино мы купим. Сталкиваясь с такими особенностями нашего мозга, мы можем задать себе вопрос: а является ли человек хозяином себе? Что такое наша жизнь, если не результат игры в кости, которой забавляются разные отделы мозга? Получается, что от деятельности одной или нескольких клеток может зависеть принятие важных для нашей жизни решений. Возможно, вопрос стоит переформулировать, ведь структура и активность клеток человеческого мозга зависят от маленьких, но очень важных составляющих — генов, участвующих в формировании и функционировании мозга.

Как известно, гены представляют собой последовательность нуклеотидов — дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК). ДНК кодирует длинную нить белка исходя из правила «три нуклеотида — одна аминокислота» [2]. Замена одного нуклеотида другим называется однонуклеотидным полиморфизмом (Single Nucleotide Polymorphism, SNP, снип) и может привести к изменению белковой последовательности. Например, если в кодоне треонина изменить первый нуклеотид, то вместо него в белковую молекулу встанет аланин. Как следствие, изменится функция белка: если замененная аминокислота находилась в активном центре фермента, то он перестанет выполнять свою функцию. Это может привести к гибели клетки и всего организма. А что произойдёт, если меняется не фермент, а рецептор к нейромедиатору в головном мозге? В этом случае замена одного нуклеотида может привести к разнице в реакции между нейромедиатором и рецептором. Этого так легко не увидеть, но мы заметим, как это повлияет на личность и отразится на поведении человека.

Рецепторы зависимости

Одним из главных медиаторов в центральной нервной системе является дофамин. Дофаминовые пути регулируют работу мышц (снижают тонус и способствуют двигательной активности), входя в экстрапирамидные пути. При нарушенной работе дофамина в центральной нервной системе развивается болезнь Паркинсона. Нервные структуры, «работающие» на дофамине, отвечают за формирование желаний, целенаправленную деятельность и эмоциональное восприятие, т.е. формируют поведение и личность человека. Одна из теорий возникновения шизофрении называется дофаминовой и напрямую связывает нарушение метаболизма этого вещества в нервной системе с симптомами заболевания. При шизофрении пациенты часто бывают пассивными и проявляют мало эмоций, что может быть вызвано дефицитом дофамина в некоторых отделах мозга.

Сами рецепторы к дофамину делятся на пять типов: от D1 до D5. Кодирующие их гены называются соответственно — DRD1, DRD2 и так далее. Исследователи объединяют рецепторы 1-го и 5-го типа в одну группу, а прочие рецепторы — в другую. Это связано с тем, что при активации рецепторов первой группы в клетке повышается концентрация циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который передаёт сигнал с поверхности клетки и активирует ферментные системы. При взаимодействии рецепторов второй группы с дофамином концентрация цАМФ снижается с соответствующими последствиями. Рецепторы 1-го и 2-го типа являются наиболее распространенными в нервной системе, и их полиморфизм может влиять на наше поведение за счёт их многочисленности. Достаточно шансов повлиять на поведение человека имеют рецепторы к дофамину 3-го и 4-го типов. У них это может получиться не из-за количества, а из-за специфичности расположения. Эти рецепторы находятся на нейронах, расположенных в системе вознаграждения, миндалине, гиппокампе и коре — в тех отделах, которые напрямую влияют на наше поведение. (Схематично система вознаграждения показана на рисунке 1.)

За исследование этих рецепторов, относящихся к классу G-белоксопряженных, в 2012 году вручена Нобелевская премия по химии: «Нобелевская премия по химии (2012): за рецепторы наших первого, третьего и четвертого чувств» [3]. — Ред.

Существует достаточно много исследований, указывающих на связь полиморфизма генов рецептора к дофамину с клиническим течением алкогольной или наркотической зависимости (см., например, «Слово о генетике поведения» [4]). Само собой разумеется, что наркологи и психиатры не связывают развитие зависимости как болезни только с генами: человек намного сложнее, а на его выбор могли повлиять и близкое окружение, и социальные условия, и даже прочитанная на досуге книга. Гены влияют на вероятность тех или иных событий, придавая клинической картине зависимости более тонкие оттенки. Например, в работе китайских исследователей [5] было обнаружено, что более долгий срок от первого употребления опиоидов до развития зависимости от них связан с двумя заменами в гене DRD1. Интересно, что, по-видимому, разные гены дофаминовой системы «специализируются» на разных зависимостях: полиморфизм гена DRD3 не оказывает влияние на течение алкоголизма [6].

Ещё одной зависимостью можно назвать тягу к сладкому. Замена нуклеотида в гене DRD2 влияет на количество потребляемого сахара [7]. (Схема расположения гена DRD2 на 11-й хромосоме показана на рисунке 2) Учёные из Торонто исследовали больше 300 человек обоих полов: испытуемые заполняли опросник по частоте употребления различных видов пищи, а их ДНК была проверена на полиморфизм C957T в гене DRD2. Оказалось, что у представителей слабого и сильного пола одни и те же варианты гена отвечали за разное пищевое поведение. Тот полиморфизм, который связан с самым низким уровнем потребления сахара у женщин, приводил к наибольшему количеству съедаемой глюкозы у мужчин. Примечательно, что эффект гена DRD2 не распространялся на белки и жиры.

Запутанные нити

Гены дофаминовых рецепторов имеют достоверную связь с поиском нового и риском, а одним из видов рискованного поведения является незащищённый секс. В ходе исследования, продлившегося 8 лет, было выявлено, что определённый вариант гена DRD2 приводит к тому, что подростки чаще занимаются сексом без использования контрацепции. Как и с клинической зависимостью, гены являются лишь одним из факторов, влияющих на использование контрацепции подростками. Наряду с генами к таким факторам относят возраст (более молодые подростки реже пользуются контрацепцией) и принадлежность к национальному меньшинству (представители таких групп реже используют средства защиты) [8].

Однако самым изученным в отношении влияния на поведение геном дофаминовых рецепторов является DRD4. Его иногда называют геном авантюризма, но у этого гена могут быть и другие названия. Один из участков гена DRD4, кодирующий последовательность из 16 аминокислот (экзон 3), может повторяться несколько раз — от 2 до 11 (рис. 3). Эта разница, по-видимому, влияет на качество связи рецептора с молекулой дофамина: более «длинные» варианты реагируют на нейромедиатор хуже, чем «короткие». Обладатели гена DRD4 с семикратным повтором экзона отличаются большей реактивностью системы награды [9]. Люди проявляют больше альтруизма, если в их генотипе нет семикратного повтора этого участка [10]. Также эти повторы влияют на возраст приобретения первого сексуального опыта [11], а семикратный повтор упоминаемой последовательности связан с наибольшей восприимчивостью ребёнка к внешним условиям.

Очевидно, что поведение людей определяется не только генами, но и средой. В 2010-м году греческие учёные исследовали азартное поведение мужчин, имеющих четырёх- и семикратные повторы в экзоне 3, с учётом сезона их рождения [12]. Оказалось, что хуже всех с азартными играми справляются «зимние» мужчины с семью повторами экзона 3. Подобное взаимодействие «ген-среда» описано Александром Марковым в одной из статей для портала «Элементы» [13]. Исследователи Калифорнийского университета на выборке в две с половиной тысячи человек показали, что аллельный вариант DRD4 с семью повторами экзона III приводит к формированию либеральных политических взглядов у тех носителей, которые к тому же обладали большим количеством друзей в детстве. У людей без семикратного повтора количество друзей не оказывало никакого влияния на формирование политических взглядов.

Сейчас учёные только начинают разбираться в генетике поведения, но у этой науки есть важные практические выводы. Люди с определёнными вариантами дофаминовых генов входят в группы риска по срывам при болезненных зависимостях. Возможно, что в будущем при первичном поступлении в наркологическую клинику пациент будет проходить анализ на выявление таких генов, и программа его лечения будет составлена в соответствии с генотипом. Ситуация становится сложнее из-за того, что генов, управляющих нашим поведением, может быть чрезвычайно много, и пока нельзя проследить влияние каждого из них на нас. К тому же их воздействие проявляется на уровне статистики: упомянутые в статье варианты генов скорее увеличивают или уменьшают вероятность некоторых типов поведения, а не строго записывают их в нашей личности. Не нужно переоценивать влияние среды: чьи-то «гены риска» могут себя проявить не в увлечении экстремальными видами спорта, а в активной социальной деятельности.

Так что, даже если предположить, что свобода воли — это иллюзия, а наше поведение определяется генами и раздражителями внешней среды, то количество невидимых управляющих нитей, тянущихся к марионетке, так велико, и они настолько перепутаны, что практически невозможно предсказать, как кукла поведёт себя. Именно эту неописуемую сложность поведения человека, его непредсказуемость мы и называем свободой воли.

Литература

1. Краткая история антидепрессантов;
2. У истоков генетического кода: родственные души;
3. Нобелевская премия по химии (2012): за рецепторы наших первого, третьего и четвертого чувств;
4. Слово о генетике поведения;
5. Feng Zhu, Chun-xia Yan, Yi-chong Wen, Jiayin Wang, Jinbo Bi, et. al.. (2013). Dopamine D1 Receptor Gene Variation Modulates Opioid Dependence Risk by Affecting Transition to Addiction. PLoS ONE. 8, e70805;
6. P Gorwood, F Limosin, P Batel, E Duaux, L Gouya, J Adès. (2001). The genetics of addiction: alcohol-dependence and D3 dopamine receptor gene. Pathologie Biologie. 49, 710-717;
7. Karen M. Eny, Paul N. Corey, Ahmed El-Sohemy. (2009). Dopamine D2 Receptor Genotype (C957T) and Habitual Consumption of Sugars in a Free-Living Population of Men and Women. J Nutrigenet Nutrigenomics. 2, 235-242;
8. Jonathan Daw, Guang Guo. (2011). The influence of three genes on whether adolescents use contraception, USA 1994–2002. Population Studies. 65, 253-271;
9. Erika E. Forbes, Daniel S. Shaw, Ronald E. Dahl. (2007). Alterations in Reward-Related Decision Making in Boys with Recent and Future Depression. Biological Psychiatry. 61, 633-639;
10. Yushi Jiang, Soo H. Chew, Richard P. Ebstein. (2013). The role of D4 receptor gene exon III polymorphisms in shaping human altruism and prosocial behavior. Front. Hum. Neurosci.. 7;
11. Guang Guo, Yuying Tong. (2006). Age at First Sexual Intercourse, Genes, and Social Context: Evidence from Twins and the Dopamine D4 Receptor Gene. Demography. 43, 747-769;
12. Panos Roussos, Stella G. Giakoumaki, Panos Bitsios. (2010). Cognitive and emotional processing associated with the Season of Birth and dopamine D4 receptor gene. Neuropsychologia. 48, 3926-3933;
13. Элементы: «Политические взгляды зависят не только от генов, но и от количества друзей».