Медицина

Исследования на животных подтверждают идею о том, что усиление выведения жидкости в мозге может смягчить неврологические расстройства

Исследователи около десяти лет назад обнаружили сеть микроскопических каналов, перекачивающих жидкость через мозг. Они предположили, что эта система, иногда называемая «кровоснабжением мозга», может быть связана с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера. Теперь ученые тестируют способы ее улучшения для удаления токсичных белков и обращения вспять симптомов.

На конференции Общества нейронаук в Сан-Диего представили перспективы препаратов и методов, улучшающих циркуляцию спинномозговой жидкости (СМЖ). Эти перспективы включают удаление токсичных белков амилоида и тау-белков из мозга животных и людей, а также улучшение симптомов у мышей с неврологическими заболеваниями.

В Китае пластические хирурги проводят экспериментальные операции для выведения белков, связанных с болезнью Альцгеймера. Эти испытания вызывают энтузиазм, но и опасения из-за смелых заявлений. Ученые в США планируют более серьезное клиническое исследование с пациентами, набор участников может начаться в следующем году.

В 2012 году нейробиологи описали глимфатическую систему — сеть каналов для выведения жидкости в мозге. Три года спустя открыли родственную систему: лимфатические сосуды в мозговых оболочках. Каналы формируются вокруг кровеносных сосудов; ритмичные сокращения и расширения продвигают спиномозговую жидкость, собирая продукты обмена веществ из тканей мозга. Жидкость затем попадает в лимфатические узлы и кровоток.

Система наиболее активна во время глубокого сна и нарушается от недосыпа, старения, травм и сосудистых болезней. Нарушения связывают с риском деменции; глубокий сон может снижать этот риск. Исследования показывают, что система вымывает белки, связанные с Альцгеймером, Паркинсоном и другими болезнями. В общем исследования подтверждают, что здоровый сон критически необходим для здоровья мозга.

Пока учеными были испробованы следующие стратегии по улучшению работы этой системы:

• Действие на лимфатические сосуды. Инъекция фактора роста у мышей с болезнью Гентингтона вымыла токсичный белок хантингтин и улучшила координацию.
• Аквапорин-4. Генная терапия повысила экспрессию этого белка, улучшив очищение и снизив уровень вредных белков.
• Вазомоторика. Коктейль препаратов (альфа- и бета-блокаторов) восстанавливал циркуляцию после травм у мышей, нормализовывал сон и снизил риск развития деменции.
• Механические вмешательства. Стимуляция лимфатических узлов или массаж головы/шеи улучшили лимфоток у пожилых мышей и мышей с Альцгеймером, снизив амилоид и улучшив когнитивные функции. Клинические испытания планируются.
• Вдыхание CO₂. У пожилых людей и пациентов с Паркинсоном расширяло сосуды, усиливало циркуляцию СМЖ и выводило нейродегенеративные белки. Оцениваются клинические эффекты.

В Китае развивают глубокий шейный лимфовенозный анастомоз (dcLVA) — операцию, соединяющую лимфатические сосуды шеи с венами для улучшения оттока СМЖ. Проводятся испытания на пациентах с Альцгеймером; в крупном исследовании у 41 пациента снизились уровни амилоида и тау-белка, улучшились когнитивные функции.

Метод критикуют за отсутствие доказательств и гипотезу, что сбой глимфатической системы аналогичен лимфедеме. Однако некоторые ученые планируют независимые испытания в США, если получат финансирование.

Исследуют старые препараты, такие как празозин (альфа-блокатор) для профилактики деменции у ветеранов, и трифлуоперазин для восстановления после нейротравм. Разрабатывается устройство для измерения глимфатической функции в реальном времени.

Хотя прямые доказательства связи глимфатических нарушений с деменцией отсутствуют, косвенные данные убедительны. Медикаментозное лечение потенциально способно поддерживать систему. — Brain’s ‘plumbing’ inspires new Alzheimer’s strategies—and controversial surgeries, «Биомолекула»: «Ликбез по ЦНС», «На руинах памяти: настоящее и будущее болезни Альцгеймера».

Клеточная биология

Криогенная электронная томография конденсированного хроматина позволяет проводить многомасштабный анализ его структуры

Внутри ядра наших клеток длинные нити ДНК не плавают беспорядочно, а тщательно упакованы. Специальные белки-гистоны сворачивают и организуют ее в сложную структуру, называемую хроматином. От того, насколько плотно упакован тот или иной участок хроматина, напрямую зависит его активность. Свободные, «дышащие» области (эухроматин) легко считываются клеткой, и гены в них активны. И наоборот, плотно сжатые участки (гетерохроматин) похожи на архивированные файлы — их информация в основном заблокирована и не используется.

Несмотря на столетие интенсивных исследований, ключевая загадка оставалась неразгаданной: как именно эти базовые уровни упаковки создают еще более сложные трехмерные структуры, управляющие жизнью клетки? Ответ на этот вопрос приблизила работа группы китайских ученых, опубликованная в новом номере журнала Science. Исследователи разработали революционный метод криогенной электронной томографии, который позволяет в реальном времени увидеть и проанализировать, как формируются сгустки хроматина прямо внутри живой клетки. Этот прорыв значительно продвигает нас к пониманию того, как архитектура ДНК в ядре дирижирует важнейшими клеточными процессами. — A vision of chromosome organization, «Биомолекула»: «Хроматин».

Иммунология

Определенный класс иммунных клеток помогает сдерживать вирус в течение месяцев или лет — даже при отсутствии лекарств

За последние 45 лет ВИЧ заразились около 91 миллиона человек, но полностью победить вирус удалось лишь единицам. Однако у небольшой части пациентов в ходе экспериментов достигается «функциональное излечение»: их иммунная система сама подавляет вирус, позволяя годами обходиться без лекарств.

Две исследовательские группы обнаружили, что ключевую роль в этом процессе играют особые иммунные клетки — предшественники Т-киллеров (CD8+). Эти клетки обладают свойствами стволовых: они способны самообновляться и быстро реагировать на возвращение вируса. У пациентов, которые смогли контролировать ВИЧ после отмены терапии, таких клеток было значительно больше.

В исследованиях участвовали пациенты, которые получали не только стандартные антиретровирусные препараты, но и мощные широко нейтрализующие антитела (bNAb), а в одном из испытаний — также экспериментальную вакцину и препарат, сокращающий резервуары вируса. У 14–22% участников вирусная нагрузка оставалась низкой в течение месяцев и даже лет после прекращения лечения.

Ученые полагают, что bNAb замедляют возвращение вируса, давая иммунной системе время на подготовку. Это позволяет «стволовым» Т-клеткам созреть и создать мощный ответ. Однако возможны и другие механизмы контроля, включая выработку собственных нейтрализующих антител.

Это открытие открывает новую цель для терапии: стимуляция производства и поддержания таких клеток может помочь большему числу пациентов достичь длительной ремиссии без пожизненного приема лекарств. — How some treatments can lead to a ‘functional cure’ for HIV, «Биомолекула»: «ВИЧ/​СПИД».

CAR-T-терапия выводит аутоиммунные заболевания в стадию ремиссии

Терапия CAR-T-клетками, изначально одобренная для лечения рака крови, демонстрирует революционные результаты в лечении тяжелых аутоиммунных заболеваний, таких как волчанка, ревматоидный артрит и язвенный колит.

Суть метода заключается в заборе Т-клеток у пациента, их генетической модификации для создания химерных антигенных рецепторов (CAR) и последующем введении обратно в организм. Модифицированные клетки нацеливаются на B-клетки, которые при аутоиммунных заболеваниях атакуют здоровые ткани организма.

Прорыв произошел в 2021 году, когда впервые вылечили пациентку с тяжелой формой волчанки. С тех пор терапия активно исследуется и уже проходит клинические испытания III фазы для волчанки и миастении. По словам исследователей, у многих пациентов наблюдается полное исчезновение симптомов и аутоантител, что позволяет говорить о потенциальном излечении.

Метод также успешно был протестирован при язвенном колите. У пациентки после лечения наступила ремиссия, позволившая ей отказаться от лекарств и вернуться к нормальной жизни.

Отдельное перспективное направление — использование донорских CAR-T-клеток вместо собственных клеток пациента. Это может значительно удешевить и ускорить лечение, сделав его более доступным. Пилотные исследования в Китае на пациентах с устойчивой формой волчанки показали впечатляющие результаты: полная ремиссия и исчезновение симптомов.

Ученые полагают, что терапия CAR-T-клетками способна перезагрузить всю иммунную систему, позволяя здоровым клеткам заменить дисфункциональные. Это открывает потенциал для лечения широкого спектра аутоиммунных заболеваний. — ‘They don’t have symptoms’: CAR-T therapies send autoimmune diseases into remission, «Биомолекула»: «Клеточная терапия CAR-T».

Вирусология

Противовирусный препарат, от которого отказались фармацевтические компании, показал многообещающие результаты в борьбе с лихорадкой денге

Два года назад компания Johnson & Johnson (J&J) представила многообещающий противовирусный препарат от лихорадки денге — мосноденвир. Клинические испытания показали его высокую эффективность в предотвращении заболевания. Однако в прошлом году J&J внезапно прекратила все работы по инфекционным заболеваниям, включая лихорадку денге, и разработка препарата остановилась.

Ежегодно лихорадкой денге заражаются сотни миллионов человек в тропических и субтропических странах, и десятки тысяч умирают. Несмотря на существование вакцин, их применение ограничено, а одобренных методов лечения нет.

В недавно опубликованном исследовании мосноденвир продемонстрировал сильный дозозависимый эффект. При высокой дозе шесть из десяти доброволецeв избежали заражения после преднамеренного воздействия вируса, а у остальных уровень вируса в крови был низким. Препарат блокирует репликацию всех четырех серотипов вируса денге.

Начатые J&J полевые испытания в более чем 30 регионах также показали обнадеживающие результаты: среди контактных лиц, получивших высокую дозу, не было зарегистрировано ни одного симптоматического случая заболевания. Однако испытания были прекращены.

Сейчас ведутся переговоры о поиске другой компании, которая возьмет на себя разработку препарата. Несколько других препаратов против денге также находятся в разработке, но мосноденвир считается одним из наиболее перспективных. Исследователи надеются, что препарат все же найдёт своего производителя и выйдет на рынок, так как потребность в нем огромна. — Antiviral drug abandoned by pharma shows promise against dengue, «Биомолекула»: «Как вирусы обманывают человека?».

Молекулярная биология

Экструзионный и когезивный когезины взаимодействуют для восстановления двухцепочечных разрывов ДНК

Человеческие клетки должны восстанавливать повреждения ДНК для сохранения целостности генома. В противном случае накопленные мутации могут изменить функцию гена и привести к дисфункции клетки и пагубным физиологическим эффектам. Двухцепочечный разрыв (ДЦР) в ДНК особенно опасен, поскольку он может вызвать перестройку хромосом, что приведет к потере генетической информации или неправильному слиянию хромосом. Один из процессов репарации происходит во время деления клетки, когда реплицируется геном, и, хотя механизм до конца не изучен, было идентифицировано несколько ключевых белков. Два новых исследования, опубликованных в Science, сообщают, что две формы белка когезина взаимодействуют для восстановления ДНК в этом процессе. Исследования показывают, что, когда геном реплицируется и гомологичные хромосомы спариваются, когезины облегчают поиск неповрежденного участка, гомологичного месту разрыва, что является важным шагом для последующей рекомбинации и репарации ДНК. — A tale of two forms of cohesin in DNA repair, «Биомолекула»: «Биологическая машина репарации ДНК».

Структура бактериального генотоксина колибактина, связанного с ДНК, показывает, как он может способствовать риску развития рака

Значение микробиома кишечника, сообщества микроорганизмов, живущих в пищеварительном тракте, для здоровья человека является темой повышенного интереса в кругу исследователей. Однако среди многочисленных полезных бактерий, живущих в кишечнике, есть некоторые виды, которые вредны для человека. Например, некоторые штаммы Escherichia coli продуцируют генотоксин колибактин, который вызывает повреждение ДНК и связан с раком толстой кишки. Однако молекула колибактина сложна и нестабильна, что затрудняет выяснение ее химической структуры и механизма повреждения ДНК. В кульминации многолетних исследований из нескольких лабораторий, ученые раскрывают структуру активной формы колибактина, связанной с ДНК. Эти результаты во многом способствуют объяснению сигнатур мутаций, связанных с воздействием колибактина, и дают существенное представление о том, как колибактин способствует колоректальному канцерогенезу. — Molecular basis of DNA cross-linking by bacteria.