Молекулярная биология

Выживание в ущерб восстановлению

Когда организм стареет, он постепенно теряет многие свои возможности. В том числе, восстановление тканей после травм происходит тяжелее. В скелетных мышцах это снижение в значительной степени обусловлено нарушением функций мышечных стволовых клеток (MuSCs). Но с чем связано нарушение работы MuSCs, долгое время оставалось неясным. В новой публикации в Science описывается причина этой дисфункции. С возрастом у MuSCs увеличивается экспрессия опухолевого супрессора, гена NDRG1 (N-myc down-regulated gene 1), который подавляет путь mTOR. Это помогает клеткам выживать, но при этом страдает их способность быстро активироваться и участвовать в регенерации мышц. Получается, что стареющий организм выбирает стратегию сохранения стволовых клеток, даже если они будут работать хуже. — Muscle stem cells trade functionality for survival, «Биомолекула»: «Стволовые клетки».

Метилирование у растений и старение

Известно, что при старении у млекопитающих изменяется метилирование ДНК. На данный момент еще не изучены все механизмы, регулирующие эти изменения. Авторов исследования, опубликованного в Science, заинтересовало, происходят ли похожие изменения с растительным модельным объектом (Arabidopsis thaliana). Если сходные изменения есть, то исследовать механизмы изменения метилирования на растении будет проще, чем на клетках млекопитающих.

Ученые обнаружили, что у Arabidopsis thaliana тоже происходят изменения в метилировании ДНК при старении. У этого растения происходит потеря метилирования в подавленных геномных областях. С этих областей начинает активнее идти экспрессия, в том числе транспозонов — участков ДНК, которые способны к передвижению и размножению в пределах генома. Примечательно, что это эпигенетическое старение не происходило в стволовых клетках на верхушках побегов. Еще одной интересной особенностью эпигенетического старения у Arabidopsis thaliana оказалось то, что у мутантов без снижения уровня метилирования ДНК в процессе старения физическое старение оставалось неизменным. Это указывает на то, что снижение метилирования не является основным механизмом старения у растения. — Aging drives a program of DNA methylation decay in plant organs, «Биомолекула»: «Модельные организмы: арабидопсис».

Генетика

Старость в наследство

Насколько продолжительность жизни определяется генетикой, а насколько она зависит от образа жизни, питания и других внешних факторов? Этот вопрос мало кого может оставить равнодушным. Разные живые организмы сильно различаются по возможным диапазонам продолжительности жизни: пекарские дрожжи живут несколько дней, плодовые мушки — от недель до месяцев, а гренландские киты — более двух столетий. Это указывает на то, что генетика жестко ограничивает возможную продолжительность жизни. Тем не менее, жизнь конкретных людей может длиться очень разное число лет.

Когда хотят узнать, какой вклад в развитие признака вносит генетика, а какой — внешние факторы, обращаются к исследованиям с близнецами. Ведь однояйцевые близнецы имеют практически идентичный генотип, поэтому отличия между ними будут обусловлены внешней средой, тогда как разнояйцевые имеют около 50% общих генов, но развиваются в сходных условиях. Близнецовый метод показывал, что наследуемость продолжительности жизни человека может составлять всего 10–25%. Но авторы свежей статьи в Science предлагают переосмыслить эти значения. Они предлагают не учитывать смерти в результате несчастных случаев, которые заведомо неподвластны генам. Тогда оказывается, что наследуемость длительности жизни составляет около 55%. Исследователи также получили много других интересных выводов относительно наследуемости заболеваний, о которых вы можете узнать из статьи. — Rethinking the heritability of aging.

Новый инструмент для анализа генома

Разобраться в том, как небольшие отличия в геномах людей влияют на здоровье, непросто. Но одновременно очень важно и интересно, ведь знание генетических основ заболеваний и молекулярных механизмов в итоге помогает придумать подход к лечению заболевания. Особенно сложно разобраться с вариациями в регионах генома, которые не кодируют белковые последовательности — а именно так происходит примерно с 98% генетической изменчивости у человека. Когда речь идет об анализе множества вариаций, о работе с массивами информации, на помощь биологам часто приходит машинное обучение. Модели глубокого обучения показали многообещающие результаты в этой области, но, как правило, их прогнозы тем лучше, чем короче анализируемая последовательность ДНК. В новом выпуске Nature исследователи из Google DeepMind представляют модель глубокого обучения под названием AlphaGenome, которая может с высокой точностью прогнозировать самые разные геномные характеристики, связи генетических вариаций с заболеваниями на последовательностях длиной в 1 миллион пар оснований. Возможно, AlphaGenome поможет определить причины генетических заболеваний, а также позволит нам лучше понимать устройство генома, а значит, и нас самих. — Advancing regulatory variant effect prediction with AlphaGenome, «Биомолекула»: «Искусственный интеллект в биологии».

Онкология

Где в печени мутация, а где рак?

Гепатоцеллюлярная карцинома — наиболее распространенная первичная злокачественная опухоль печени. Но происхождение этого заболевания изучено недостаточно. Новое исследование раскрывает некоторые особенности возникновения онкологии в печени. Печень часто сталкивается с повреждениями, на нее часто действуют токсичные вещества, от которых она защищает остальной организм, из-за вредных воздействий в клетках могут возникать мутации, связанные с раком, но далеко не каждая клетка с мутациями в итоге приведет к развитию злокачественной опухоли. Новое исследование показывает, что мутации в клетках печени из одной зоны(перицентральной) чаще приводят к возникновению онкологии, чем мутации в клетках перипортальной зоны.

Исследователи не только смогли установить этот факт, но и нашли одно из объяснений. Разные зоны печени разделяют между собой функции, метаболические пути, ферменты. Дело в том, что представленные в перицентральной зоне глутатионтрансферазы блокируют ферроптоз. Ферроптоз — тип программируемой гибели клетки, при котором происходит железозависимое перекисное окисление липидов. Таким образом, мутантным клонам становится легче выжить в этой зоне и привести к развитию онкологии. Это исследование показывает значение зональности органов в развитии онкологии, а также показывает, что изменение регуляции ферроптоза может стать направлением в поиске подходов к лечению и профилактике гепатоцеллюлярной карциномы. — The origin of hepatocellular carcinoma depends on metabolic zonation, «Биомолекула»: «От медицинской онкологии к молекулярной биологии рака».

Вирусология

Сожительство с вирусом

Вирус Эпштейна—Барр (ВЭБ) — герпесвирус, который может вызывать аутоиммунные заболевания, рак и неврологические расстройства. Хотя первичная инфекция часто протекает без симптомов, длительное незаметное присутствие ВЭБ может приводить к нарушению иммунной регуляции и тяжелым осложнениям. То, какие факторы, в том числе, какие генетические вариации способствуют долгому присутствию вируса в организме, пока не совсем ясно, хотя вирус встречается часто и повсеместно. Используя данные полногеномного секвенирования (WGS) и медицинских карт из крупных баз данных (UK Biobank, n = 490 560, и All of Us, n  = 245 394), исследователи смогли выявить какие генетические показатели могут быть использованы для количественной оценки персистирующей ДНК ВЭБ. Также ученые выявили конкретные связи между количественной оценкой ДНК ВЭБ, полученной из крови, и респираторными, аутоиммунными, неврологическими и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Помимо прочего, удалось установить, что главный комплекс гистосовместимости класса II — главный регулятор персистенции ВЭБ в клетках. — Population-scale sequencing resolves determinants of persistent EBV DNA, «Биомолекула»: «Лимфома Беркитта: как вирус Эпштейна — Барр гены сближал».

Ретровирусы коал

Ретровирусы способны встраивать свой генетический материал в геном хозяина. Одним из знаменитых представителей ретровирусов является ВИЧ. Если вирусу удалось встроиться в клетки, дающие начало половым клеткам (клетки зародышевой линии), то детеныш зараженного родителя тоже будет содержать в своих клетках генетический материал вируса. Встраивание чужого генетического материала далеко не всегда проходит бесследно. В настоящее время от ретровирусов страдают не только люди, но и другие животные, в том числе коалы. Их зародышевые линии бывают колонизированы ретровирусом коалы (KoRV) и phaCin-β. До 60% коал, живущих в неволе, умирает от лейкемии или лимфомы, вызванных KoRV. В публикации из нового выпуска Nature приводится масштабное исследование сайтов интеграции и разнообразия вирусов у более чем 111 коал разных поколений. Это исследование важно для будущего разумного разведения коал в неволе. Оно дает информацию о том, какие варианты интеграции ретровирусов связаны с лейкемией и фертильностью. Используя эти данные, можно оценивать риск заболеваний у потомства и более осознанно подходить к разведению коал в неволе. — Multi-generational koala pedigree analysis reveals rapid changes in heritable provirus load associated with life history traits.

Нейробиология

Эволюция мозжечка

Какие молекулярные механизмы лежат в основе эволюции мозга? Многих обладателей нервной системы интересует этот вопрос. Считается, что большинство внешних и функциональных изменений обусловлены мутациями не в генах, кодирующих белки, а в цис-регуляторных элементах, таких как энхансеры и промоторы, которые контролируют, будет ли ген экспрессироваться в этой клетке и насколько активно. К сожалению, связать изменения в цис-регуляторных элементах с эволюционными событиями не так просто, потому что эти части генома изменяются быстро, и обнаружить их не так просто.

Авторы новой статьи в Science взялись за часть этой амбициозной задачи. В частности, исследователи разбирались, как в ходе эволюции менялась регуляция экспрессии генов в клетках мозжечка. Ученые создали подробные атласы экспрессии генов и доступности хроматина отдельных клеток в процессе развития мозжечка у шести видов млекопитающих: человека, бонобо, макаки, мартышки, мыши и опоссума, охватывающие 780 000 профилей отдельных клеток. С использованием моделей глубокого обучения удалось установить, что основные закономерности и принципы регуляции экспрессии остаются общими для разных видов, а также стабильными на протяжении 160 миллионов лет эволюции млекопитающих. Помимо стабильных механизмов, исследователи выявили регуляторные инновации, которые, вероятно, способствовали эволюции мозжечка человека. Этот подход широко применим для понимания эволюции регуляции экспрессии генов в различных тканях и органах, не только в мозжечке. — The evolution of gene regulation in mammalian cerebellum development, «Биомолекула»: «Молекулярная эволюция мозга — от обезьяны до человека».