Молекулярная эволюция

РНК приближается к самокопированию

Сегодня РНК, кажется, находится в тени своей более «популярной» родственницы ДНК, однако многие ученые считают, что именно РНК сыграла ключевую роль в происхождении жизни. Эти молекулы способны не только хранить генетическую информацию, но и катализировать химические реакции. Такая двойная функция делает их главным кандидатом на роль первого носителя наследственности и «двигателя» ранней эволюции.

Долгое время исследователям не удавалось обнаружить РНК, способную полностью самовоспроизводиться — а это одно из важнейших свойств живых систем. Тем не менее, были получены молекулы, которые выполняют отдельные этапы этого процесса. В 1990–2000-х годах группы ученых, в состав которых входили Джек Шостак, Дэвид Бартел и Джеральд Джойс, создали РНК, способные частично копировать друг друга. Однако эти молекулы были слишком длинными и нестабильными, чтобы реально возникнуть в условиях ранней Земли.

Новая работа команды под руководством Филипп Холлигера из Университета Кэмбриджа продвинула эту область вперед. Ученым удалось получить более короткие молекулы РНК — около 45 нуклеотидов, — которые могут создавать комплементарные «зеркальные» копии, а затем использовать их как матрицу для восстановления исходной последовательности. Полного автономного цикла самокопирования пока добиться не удалось, но система приблизилась к этому рубежу.

Эксперименты проводились при замораживании. Исследователи предположили, что холод замедлит разрушение РНК и одновременно повысит концентрацию строительных блоков — нуклеотидов — в микроскопических каналах между кристаллами льда. Это создает условия, в которых одни молекулы сохраняют сложенную форму и действуют как катализаторы, а другие остаются «раскрытыми» и могут служить матрицей для копирования.

Хотя синтез новых цепей занимал десятки дней, такие условия могли существовать на ранней Земле, где циклы замерзания и оттаивания способствовали концентрации органических веществ. Следующий шаг — добиться многократных циклов воспроизведения в одной системе. Если это удастся, гипотеза «мира РНК» перейдет из разряда возможных объяснений происхождения жизни в разряд весьма вероятных. — RNA comes close to copying itself, «Биомолекула»: «РНК у истоков жизни?», «РНК: начало (мир РНК)».

Иммунология

Объяснение редких и опасных побочных эффектов некоторых вакцин против COVID-19

В феврале 2021 года, вскоре после начала вакцинации от COVID-19 в Европе, гематолог Сабина Айхингер из Венского медицинского университета столкнулась с тревожным случаем: у 49-летней медсестры после прививки, разработанной AstraZeneca, развились необычные тромбозы и сильное кровотечение. Пациентка умерла, и других объяснений, кроме реакции на вакцину, найти не удалось. Айхингер обратилась к специалисту по нарушениям свертывания Андреасу Грайнахеру из Университета Грайфсвальда, который изучал похожее осложнение после применения гепарина. Вскоре его лаборатория обнаружила у пациентки антитела к белку PF4 — ключевому фактору свертывания крови.

Позже аналогичные случаи выявили у привитых вакцинами AstraZeneca и Johnson & Johnson. Синдром получил название VITT — вакцино-индуцированная иммунная тромботическая тромбоцитопения. Он встречался редко (примерно один случай на 200 тысяч привитых), но вызывал тяжелые тромбозы и одновременное снижение числа тромбоцитов. В результате ряд стран ограничил применение этих вакцин или отказался от них.

Спустя несколько лет исследований ученые установили механизм VITT. Обе вакцины использовали аденовирус для доставки гена спайк-белка коронавируса. В редких случаях у людей с определенной генетической предрасположенностью и специфической мутацией в B-клетках вырабатывались «ошибочные» антитела. Вместо вирусного белка они связывались с PF4. Образовавшиеся иммунные комплексы активировали тромбоциты, запускали цепную реакцию свертывания, приводили к образованию тромбов и одновременно истощали запас тромбоцитов, вызывая кровотечения.

Исследователи выяснили, что такие антитела имеют необычно сильный отрицательный заряд из-за замены одной аминокислоты в их структуре.

Это усиливает их притяжение к положительно заряженному PF4. Эксперименты на животных подтвердили: «исправленная» версия антител связывается с PF4 значительно слабее и вызывает меньше тромбов. Также было показано, что антитела реагируют с белком аденовируса pVII, фрагмент которого по форме напоминает участок PF4 — вероятно, именно это сходство и «сбивает» иммунную систему.

Всего в Европе зарегистрировано около 900 случаев VITT после применения вакцин AstraZeneca и Johnson & Johnson, включая примерно 200 смертей. Хотя аденовирусные вакцины сыграли огромную роль в борьбе с пандемией, новые данные важны для разработки будущих препаратов на той же платформе — против Эболы, гриппа, малярии и других инфекций. Понимание механизма осложнения открывает путь к созданию более безопасных аденовирусных вакцин. — Rare, dangerous side effects of some COVID-19 vaccines explained, «Биомолекула»: «„Спутник V“, „ЭпиВакКорону“, „Модерну“ делать будем? Ликбез по вакцинам против коронавируса».

Атака поксвирусом противовирусных защитных механизмов высвобождает ответ с фактором NF-κB, который запускается эффекторами

Важное открытие в иммунологии: ученые выявили, как клетки млекопитающих реагируют на хитроумные попытки вирусов подавить собственные антивирусные защитные пути, и как при этом запускается сигнал воспаления через ключевой регулятор NF-κB. Это явление известно как эффектор-индуцированный иммунный ответ (ETI), когда сама попытка вируса «выключить» защиту клетки оказывается распознана как сигнал тревоги и запускает ответную реакцию.

Ранее подобные механизмы были хорошо описаны у растений и некоторых других организмов, но об их существовании у человека и других млекопитающих почти ничего не было известно. В новой работе ученые разработали инновационный экспериментальный подход: они экспрессировали отдельные вирусные белки-эффекторы в человеческих иммунных клетках и с помощью анализа активности генов (RNA-seq) отслеживали, какие клеточные пути активировались в ответ.

Команда исследователей обнаружила, что один из белков, принадлежащих миксоматозному вирусу (эффектор M3.1), способен атаковать сразу два ключевых антивирусных комплекса — белок с цинковыми пальцами и киназу TBK1. При этом атака подавляет негативных регуляторов NF-κB (N4BP1, ZC3H12A и TBK1), что резко высвобождает и активирует NF-κB-ответ. Это означает, что попытки вируса саботировать защиту клетки на самом деле приводят к усилению иммунного сигнала — своего рода клеточной «ловушке» для патогенов.

Ключевой итог исследования — это доказательство того, что у млекопитающих существует механизм ETI, который позволяет клеткам не только обнаруживать присутствие вирусного генетического материала или структур, но и распознавать попытки вирусов подавить защиту, превращая эту попытку в активатор иммунного ответа. Такой путь позволяет клеткам активировать NF-κB и связанные с ним воспалительные и защитные реакции, что расширяет наши представления о том, как работает врожденный иммунитет.

Эти результаты важны не только потому, что они показывают новый путь борьбы организма с вирусами, но и потому, что понимание механизмов ETI у человека может помочь в разработке новых стратегий против вирусных инфекций и для модуляции воспалительных ответов. Исследования расширят возможности для дизайна лекарств или создания вакцин, которые либо усиливают полезный иммунный ответ, либо подавляют чрезмерное воспаление. — Poxvirus attack of antiviral defense pathways unleashes an effector-triggered NF-κB response.

Нейробиология

Миелиновые оболочки в центральной нервной системе способны противостоять повреждениям и динамически перестраиваться

Потеря миелина — защитной оболочки нервных волокон — лежит в основе многих неврологических заболеваний, включая рассеянный склероз. Однако долгое время оставалось неясным, как именно начинается разрушение миелина и всегда ли повреждение неизбежно приводит к его утрате. В новой работе исследователи изучили этот процесс на моделях рыбок данио, грызунов и в ткани мозга человека и обнаружили, что ранний этап повреждения выглядит иначе, чем предполагалось: перед исчезновением миелиновые оболочки резко набухают.

С помощью прижизненной микроскопии ученые смогли наблюдать за миелином в динамике — буквально в реальном времени. Оказалось, что набухание не обязательно означает необратимую гибель оболочки. В ряде случаев миелиновые сегменты, несмотря на серьезные изменения формы, со временем частично восстанавливались и перестраивались. Это говорит о том, что миелин обладает неожиданной способностью к структурной «самопочинке», по крайней мере на ранних стадиях повреждения.

Поскольку отек клеток и тканей обычно связан с нарушением ионного и водного баланса, исследователи предположили, что важную роль может играть активность самих нейронов. Эксперименты показали: усиление нейронной активности усугубляет набухание миелина и снижает выживаемость олигодендроцитов — клеток, которые его образуют. Напротив, подавление активности нервных клеток заметно уменьшало выраженность отека как у рыб, так и в срезах мозга млекопитающих. Таким образом, чрезмерная нейронная активность может выступать фактором риска, ускоряющим ранние стадии демиелинизации.

Чтобы понять, применимы ли эти выводы к человеку, авторы проанализировали образцы мозга пациентов с рассеянным склерозом. В активных и хронически активных очагах заболевания они также обнаружили характерное набухание миелина. Более того, высокоточное сканирование свежей посмертной ткани показало, что такие изменения могут быть динамичными и иногда демонстрируют признаки частичного восстановления. Это говорит о том, что выявленный механизм, вероятно, является универсальным и сохраняется в ходе эволюции.

В целом, исследование меняет взгляд на ранние этапы демиелинизации. Повреждение миелина — это не всегда точка невозврата: на начальной стадии оболочка способна к перестройке и потенциальному восстановлению. Понимание этой «пластичности» открывает новые терапевтические возможности — вмешиваться до того, как миелин будет окончательно утрачен, что может оказаться важным как при рассеянном склерозе, так и при возрастных изменениях нервной системы. — Myelin sheaths in the central nervous system can withstand damage and dynamically remodel, «Биомолекула»: «Как толщина миелина и эпигенетика помогают устойчивости к стрессу».

Биохимия

Митохондриальный контроль переключения источников энергии посредством биосинтеза карнитина

В новом исследовании журнала Science исследователи попытались выяснить, как клетки организма переключаются между разными источниками энергии — жирами и углеводами — и какое для этого требуется биохимическое обеспечение. Главную роль в этом процессе играет митохондрия, «энергетическая станция» клетки, которая способна окислять жирные кислоты для получения энергии, но для этого ей нужна молекула карнитина. Карнитин можно получать с пищей, особенно из продуктов животного происхождения, но также он синтезируется внутри организма из предшественника триметил лизина (TML). До сих пор оставалось мало известно о том, как именно регулируется этот путь и какие белки участвуют в транспортировке TML в митохондрии.

Ученые выявили ключевой компонент этого процесса — белок-транспортер SLC25A45, который расположен в мембране митохондрий и служит переносчиком TML внутрь органеллы. Когда этот переносчик отсутствует или не функционирует, содержание карнитина в клетках резко уменьшается, и митохондрии теряют способность эффективно окислять жирные кислоты. В результате клетки начинают больше полагаться на углеводный обмен, а не на использование жиров.

Используя генетически модифицированных мышей с дефицитом SLC25A45, исследователи продемонстрировали, что такие животные хуже переносят холод, поскольку не могут эффективно использовать жиры для теплообразования. Кроме того, у них ухудшалась реакция на препараты, активирующие рецепторы GLP-1, которые обычно стимулируют мобилизацию жиров из жировой ткани и способствуют их сжиганию. Это важно, поскольку такие препараты применяются при лечении ожирения и диабета.

На уровне клеточной биохимии авторы статьи также показали, что без SLC25A45 митохондрии накапливают меньше карнитина и демонстрируют слабую способность окислять жирные кислоты. Исследователи подробно охарактеризовали путь переноса TML и связывание его с белком-переносчиком, что дает новое представление о том, как митохондрии регулируют энергетический обмен в зависимости от доступности топлива.

Новые данные показывают, что митохондрии не просто «сжигают» доступные субстраты, но активно контролируют переключение между источниками энергии в зависимости от условий среды и физиологического состояния. Понимание этого механизма имеет важные последствия для понимания метаболизма, адаптации к изменениям среды и потенциальной разработки терапий против метаболических заболеваний, включая ожирение и нарушения энергетического обмена. — Mitochondrial control of fuel switching via carnitine biosynthesis, «Биомолекула»: «Не доверяйте рекламе, или Потенциальная связь метаболизма L-карнитина и развития атеросклероза».

Структурная биология, интерактомика

Нейронные основы кооперативного поведения в биологических системах и системах искусственного интеллекта

Другая работа, опубликованная в Science, посвящена фундаментальному изучению того, как белки начинают взаимодействовать друг с другом на структурном уровне — то есть как формируются новые комплексные белковые структуры, которые лежат в основе большинства биохимических процессов в клетке. Понимание таких начальных стадий взаимодействия важно не только для базовой биологии, но и для разработки лекарств, поскольку многие потенциальные терапевтические цели находятся на так называемых «недоступных» или «труднодоступных» поверхностях белков, где взаимодействия особенно слабы или изменчивы.

показал, что ключевую роль в начале формирования взаимодействия играют так называемые «зародышевые контакты» — первые, самые стабильные точки соприкосновения между двумя белками, которые затем служат фундаментом для дальнейшего прочного связывания.

Эти результаты позволяют лучше понять разницу между естественными точками взаимодействия белков, которые прошли долгую эволюционную оптимизацию, и «молчащими» поверхностями, которые не предназначены для сильного связывания. Последние обладают более мелким энергетическим ландшафтом и менее стабильны, что объясняет, почему некоторые потенциальные мишени лекарств остаются труднодоступными для терапевтического воздействия.

В целом, работа предлагает новую структурную и функциональную картину того, как белки учатся взаимодействовать друг с другом, и показывает, что начальные этапы формирования комплексов следуют специфическим энергетическим и структурным правилам. Это открывает перспективы для более целенаправленной разработки медикаментов, которые могли бы искусственно направлять или стабилизировать такие взаимодействия, а также помогает понять, как естественные белковые сети развивались для достижения высокой специфичности и стабильности. — Structural ontogeny of protein-protein interactions.