Молекулярка

Фермент-переключатель созревания макрофагов

Тканевые макрофаги — «стражи» гомеостаза наших тканей: они появляются еще во время эмбриогенеза, способны самообновляться, удалять мертвые клетки и клеточный мусор. При повреждении тканей на помощь приходят моноциты из костного мозга, которые «дозревают» до функциональных тканевых макрофагов. Ученые показали, что для этой трансформации необходим фермент дезоксигипузинсинтаза (DHPS), который модифицирует особый фактор трансляции eIF5A. У мышей с дефицитом DHPS в миелоидных клетках по всему телу не формировались полноценные тканевые макрофаги: вместо этого в ткани прибывали новые незрелые моноциты с дефектами в клеточной адгезии и сигнальных путях. — The transition from monocyte to tissue-resident macrophage requires DHPS.

Как вирус «перекрывает путь» для иммунного ответа

Для формирования адаптивных иммунных ответов дендритные клетки и Т‑клетки перемещаются по системе каналов, сформированных из фибробластных ретикулярных клеток (ФРК). Исследование, опубликованное в новом выпуске Nature, показало, что мышиный цитомегаловирус (ЦМВ) подрывает этот процесс с помощью вирусного белка m11, нацеливаясь на ключевую молекулу адгезии CD44. Белок m11 связывается с CD44 и нарушает его взаимодействие с естественным лигандом — гиалуроновой кислотой, что ухудшает движение дендритных клеток по ФРК-сети. В результате нарушается активация наивных Т‑клеток и противовирусный ответ CD8 Т‑клеток. — Fibroblastic reticular cells direct the initiation of T cell responses via CD44, «Биомолекула»: «Дендритные клетки: профессиональные разведчики в „Опухолевой войне“».

Переключатель конформации цереблона

Талидомид‑подобные препараты, мишенью для которых выступает белок цереблон (CRBN), лечат ряд гематологических опухолей. CRBN — важный участник системы утилизации белков в клетке: он распознает и «помечает» белки, которые подлежат уничтожению. В исследовании, результаты которого были опубликованы в Nature, ученые обнаружили у CRBN ранее неизвестный альтернативный сайт связывания. Молекула SB‑405483 «садится» в этот карман, усиливает связывание с лигандами и изменяет профили их деградации. В скрининге более 100 молекул выявились закономерности: для одних классов соединений деградация усиливается, для других — подавляется. Структурные данные показывают, что SB‑405483 смещает конформации CRBN из «открытого» в новое промежуточное и чаще «закрытое» состояния, что и меняет функциональный исход. — Identification of an allosteric site on the E3 ligase adapter cereblon, «Биомолекула»: «Голодные химеры: направленный протеолиз в качестве лекарства».

Две цепи ДНК — хорошо, а три — лучше

Создавать длинные и сложные синтетические последовательности ДНК de novo по‑прежнему труднее, чем секвенировать или редактировать их. Дело в том, что существующие технологии основаны на комплементарном соединении «направляющих» последовательностей ДНК, которые включаются в итоговую сборку, — поэтому значительно оптимизировать их, не меняя итоговую последовательность, невозможно. Однако в новой статье Nature исследователи представили технику Sidewinder, которая отделяет «направляющие» последовательности от конечной ДНК, используя трехстороннее разветвления ДНК (three‑way junctions). Метод поддерживает создание больших комбинаторных библиотек с вариативностью по всей длине гена — показана библиотека из 442 368 вариантов — при очень низкой частоте ошибочных соединений (порядка 1 на миллион узлов). — Construction of complex and diverse DNA sequences using DNA three-way junctions, «Биомолекула»: «12 биологических методов в картинках».

Структурка

Трансмембранная эстафета

Белки‑переносчики транспортируют через мембрану клетки самые разные вещества, и не все из предполагаемых «транспортеров» нам известны на сегодняшний день. В одном из недавних исследований ученые определили структуру белкового комплекса LetAB Escherichia coli — переносчика фосфолипидов. Оказалось, что его компонент LetA имеет уникальную архитектуру, что делает его непохожим на известные семейства транспортеров. LetA расположен во внутренней мембране и, по‑видимому, «передает» липиды белку LetB, который формирует «туннель» для их транспортировки через клеточную оболочку. Кроме того, структура доменов LetA эволюционно родственна с эукариотическими тетраспанинами. Используя различные подходы, в том числе AlphaFold, исследователи воссоздали модель, как семейство LetA‑подобных переносчиков перемещает липиды через бактериальную оболочку. — LetA defines a structurally distinct transporter family.

Нейробиология

От глии к нейронам

Кора головного мозга человека формируется еще до его рождения: в этот период стволовые клетки радиальной глии дают начало возбуждающим нейронам, олигодендроцитам, астроцитам и интернейронам. Исследователи создали систему первичной культуры человеческих клеток, позволяющую отслеживать динамику отдельных клеток в процессе развития. С помощью метода CRISPR-интерференции на уровне отдельных клеток (CRISPRi) они изучили влияние целых 44 транскрипционных факторов на этот процесс. Так, оказалось, что ранее не охарактеризованный фактор ZNF219 подавляет нейронную дифференцировку, а NR2E1 и ARX противоположно влияют на пластичность радиальной глии. — LetA defines a structurally distinct transporter family.

Нейронный баланс

В коре млекопитающих соблюдается тонкий баланс между возбуждающими пирамидальными нейронами и тормозными интернейронами. Новое исследование, результаты которого были опубликованы в Nature, показывает, что пирамидальные нейроны играют важную роль в этом равновесии, поддерживая выживание и финальную дифференцировку «своих» подтипов интернейронов. В мутантах Fezf2, где отсутствуют L5b-пирамидальные нейроны и увеличена доля L6-интрателэнцефалических клеток, возникают согласованные перестройки: соматостатин-интернейроны регулируют запрограммированную гибель, а парвальбумин-интернейроны меняют подтиповую идентичность. При этом связь между L5b-пирамидальными нейронами и интернейронами не требует потенциалзависимой синаптической активности и задействует как тетанотоксин-чувствительные, так и нечувствительные пути. — Pyramidal neurons proportionately alter cortical interneuron subtypes.

Когда спрос не рождает предложение

Миелин — изоляционная оболочка аксонов, которую формируют олигодендроциты, ускоряет передачу сигналов и обеспечивает метаболическую поддержку нейронов. Эти клетки дифференцируются из клеток-предшественников (OPC), широко представленных в ЦНС. Исследователи в новой работе показали на мышиных моделях, что OPC дифференцируются непрерывно и с постоянной скоростью, независимо от «потребности» в миелине. Даже демиелинизация и воспаление не ускоряют этот процесс, что указывает на его клеточно-автономный характер. Такой взгляд меняет терапевтическую стратегию: вместо попыток «включить» OPC локально стоит усиливать дозревание уже дифференцирующихся клеток, чтобы улучшить ремиелинизацию при травмах и болезнях. — Myelin is repaired by constitutive differentiation of oligodendrocyte progenitors, «Биомолекула»: «Обёртка для аксона», «Аутоиммунные заболевания нервной системы: как сдержать нечаянное зло?», «Рассеянный склероз: иммунная система против мозга».

Иммунология

Точечный удар по резистентности к препаратам

Пластичность — способность раковых клеток менять свое фенотипическое «состояние» — помогает опухолям оставаться резистентными к лечению. Однако недавние исследования показали, что эти свойством обладают не все клетки опухоли, а лишь небольшая часть, так называемые клетки с высоким уровнем пластичности (HPCS). В новом исследовании ученым удалось обнаруживать и избирательно уничтожать такие клетки в модели рака легкого. Эта работа показала, что HPCS-клетки дают начало как ранним, более дифференцированным клеткам, так и более агрессивным, а также растут более активно, чем другие клетки опухоли. При этом удаление HPCS-клеток в эксперименте на ранних стадиях предотвращало переход от доброкачественных к злокачественным изменениям, а в сформировавшихся опухолях резко ограничивало их рост; кроме того, устранение HPCS-клеток снижало вероятность развития резистентности к химио- и таргетным препаратам. — Critical role for a high-plasticity cell state in lung cancer.

Физиология

Бескислородная метаболическая развязка

Нервные ткани крайне чувствительны к нехватке кислорода и питательных веществ. Однако у птиц одна из самых энергетически «прожорливых» тканей — сетчатка — лишена внутренних сосудов, что долго оставалось загадкой для научного мира. Исследование показало, что наружные сегменты фоторецепторов получают кислород, а вот внутренняя сетчатка работает в условиях хронической аноксии, полагаясь на анаэробный гликолиз нейронов. Ключевую роль играет гребень глаза — особая складчатая структура в стекловидном теле: он снабжает внутреннюю сетчатку глюкозой и отводит молочную кислоту. Такая «метаболическая развязка» позволила птицам обеспечить функционирование сетчатки во время полетов на большой высоте. — Oxygen-free metabolism in the bird inner retina supported by the pecten, «Биомолекула»: «Особенности механизмов зрения птиц».

Тробмоцитарный «якорь»

Тромбоциты выполняют в организме двойственную функцию: пока одни «латают» сосуды, предотвращая кровопотерю, другие образуют тромбозы и способствуют воспалению. Исследователи выявили у пациентов с тяжелыми инфекциями, такими как COVID-19 и сепсис, особые структуры — PITTs, тромбоцитарные связи, обогащенные интегрином αIIbβ3 и тетраспанинами. Эти структуры остаются прикрепленными к стенкам сосудов, «захватывая» нейтрофилы и способствуя воспалению. При этом сам тромбоцит «отрывается» и возвращается в кровоток гипореактивным и обедненным αIIbβ3, хуже формируя сгустки. — Platelet-derived integrin- and tetraspanin-enriched tethers exacerbate severe inflammation.

Древний ретровирус запускает геном эмбриона

Активация зиготического генома (ZGA) — ключевой момент развития эмбриона, во время которого «включаются» и начинают экспрессироваться его собственные гены. Сбой ZGA часто вызывает остановку развития и выкидыш. Исследование показало, что древний эндогенный ретровирус MLT2A1 — важный участник процесса активации: MLT2A1 создает химерные РНК, которые взаимодействуют с многочисленными генами ZGA и образуют автоамплифицирующую сеть, способствующую активации генов de novo во время ZGA. Снижение активности MLT2A1, часто наблюдаемая в эмбрионах, замирающих на стадии восьми клеток, приводит к остановке развития. —  Endogenous retroviruses synthesize heterologous chimeric RNAs to reinforce human early embryo development.

Микробиология

Неожиданная родословная трепонемы

Происхождение сифилиса и время его появления давно вызывает споры, отчасти потому, что само заболевание и его возбудителя, Treponema pallidum, трудно изучать как в современных, так и в древних образцах. Однако технологические достижения в анализе древней ДНК позволили исследователям обнаружить в колумбийских останках 5500‑летний геном трепонемы ранее не охарактеризованного подвида T. pallidum. Он приблизительно на 3000 лет старше ранее известных древних образцов и не вписывается в современные линии T. pallidum, но содержит множество генетических признаков вирулентности современных патогенов. Эти данные представляют генетическое свидетельство существования трепонематоза в Америке задолго до прибытия европейцев. — A 5500-year-old Treponema pallidum genome from Sabana de Bogotá, Colombia.