Фармакология

Растительные гликоконъюгаты как новый способ таргетной доставки лекарств для микробиоты кишечника

Микробиота кишечника млекопитающих обладает отличительными метаболическими путями с неиспользованным терапевтическим потенциалом. Используя молекулярные знания о метаболизме пищевых волокон микробиотой кишечника человека, ученые разработали целевую систему доставки лекарств. Систему назвали GlycoCaging. Она основана на индивидуальных гликоконъюгатах сложного растительного олигосахарида и противовоспалительных препаратов. В результате стероидный препарат дексаметазон дезактивируется путем его конъюгации с растительным ксилоглюканом. Деконъюгация происходит микробными гликозидазами в кишечнике мышей и человека, которые удаляют ксилоглюкан и реактивируют дексаметазон. Эта формула может иметь меньше системных побочных эффектов, чем неконъюгированный дексаметазон, который используется при лечении воспалительных заболеваний кишечника. Биохимический и метагеномный анализ микробиоты кишечника отдельных людей подтвердил широкую применимость данной стратегии. — Bespoke plant glycoconjugates for gut microbiota–mediated drug targeting, «Биомолекула»: «Микробные фармацевты внутри нас. Человеческий микробиом — спаситель и убийца».

Генная инженерия

Запустить эволюционно выключенные в геноме процессы регенерации тканей теперь становится возможным

Регенерация, очевидно, полезная черта. Она хорошо сохраняется у некоторых видов животных, но была утрачена у многих других в ходе эволюции и видообразования. Полного восстановления регенерации органов у млекопитающих с ограниченной регенеративной способностью пока не удалось достичь. Этому препятствует отсутствие информации о связи между ошибками в регенерации и генетическими изменениями в геноме.

Определение механизма, лежащего в основе потери регенерации у млекопитающих, обычно осложнено из-за большого филогенетического расстояния между млекопитающими и высокорегенеративными видами (в основном, низшими позвоночными). Исследование принципов эволюции регенерации требует изучения органа с легкой доступностью и разнообразными регенеративными возможностями. Одним из таких органов млекопитающих является ушная раковина, которая эволюционировала для того, чтобы направлять звук из окружающей среды и заранее замечать угрозу. Ушная раковина обладает сложными тканями, такими как кожа и хрящ, и демонстрирует замечательные способности к регенерации у плацентарных животных.

Ученые провели параллельное сравнение между регенерирующими видами (кроликами, козами и африканскими иглистыми мышами) и нерегенерирующими видами (мышами и крысами). Секвенирование РНК отдельных клеток и пространственный транскриптомный анализ кроликов и мышей выявили реакцию фибробластов, вызванных раной (WIF), как ключевое различие между регенерирующей и нерегенерирующей ушной раковиной.

Попеременные включения сверхэкспрессии различных генов показали, что член семейства альдегиддегидрогеназы 1 A2 (Aldh1a2), кодирующий фермент, ограничивающий скорость синтеза ретиноевой кислоты из ретинальдегида, был достаточен для восстановления регенерации ушной раковины у мышей. Активация Aldh1a2 при травме коррелировала с регенеративной способностью тестируемых видов. Кроме того, ученые продемонстрировали, что дефицит экспрессии Aldh1a2, вместе с повышенной активностью пути деградации ретиноевой кислоты, способствовал недостаточному производству ретиноевой после травмы и в конечном итоге неспособности к регенерации. Экзогенная добавка ретиноевой кислоты — но не синтетического предшественника ретинола — была достаточна для того, чтобы вызвать регенерацию, направляя активированные раной фибробласты на формирование новых тканей ушной раковины. Инактивация нескольких регуляторных элементов, связанных с Aldh1a2 , объясняла зависимый от травмы дефицит Aldh1a2 у мышей и крыс. Важно, что активация Aldh1a2, вызванная одним кроличьим фактором сверхэкспрессии этого гена, была достаточна для того, чтобы способствовать регенерации ушной раковины у трансгенных мышей.

Теперь ученые предполагают, что модуляция пути синтеза ретиноевой кислоты может быть «горячей точкой» для эволюции регенерации у позвоночных. — Reactivation of mammalian regeneration by turning on an evolutionarily disabled genetic switch, «Биомолекула»: «Регенерация: мы ее утратили, или не всё потеряно?».

Ксенотрасплантация

Генетически отредактированные свиные почки наконец-то двигают вперед область ксенотрансплантации

Свиньи — один из видов, наиболее подходящих для ксенотрансплантации органов человеку. В 1990-х гг. произошел расцвет геномных исследований и были совершены первые шаги в генной инженерии. Фирмы начали генетически модифицировать свиней, чтобы предотвратить отторжение, и испытывать их органы на обезьянах. И тут же загорелся красный свет. Отчет в Nature Medicine за 1997 год показал, что остатки древних ретровирусов, колонизировавших геном свиньи, могут инфицировать выращенные в лабораторных условиях человеческие клетки. Угроза того, что ксенотрансплантат может инфицировать людей эндогенными ретровирусами свиней (PERV), отправила отрасль в штопор. Нападки со стороны групп по защите прав животных, растущая тревога вокруг коровьего бешенства и противодействие генетически модифицированным организмам (Frankenswine) также отпугивали инвесторов. Однако постепенно паранойя перед ксенотрансплантацией начала спадать.

Наконец, компания PPL Therapeutics, (которая, как известно, помогла клонировать овечку Долли) преодолела серьезное препятствие ксенотрансплантации: в эмбрионах свиней «выбили» ген фермента, который создает молекулу сахара или углевод, сокращенно известный как альфа-гал, а затем клонировали потомство. Альфа-гал усеивает поверхность клеток свиньи, но клетки людей и других человекообразных обезьян не выживают, потому что у всех видов есть инактивированный ген фермента. Поэтому, когда наша иммунная система видит альфа-гал на ксенотрансплантанте, она его атакует. В течение 24 часов массивная атака антител может привести к тому, что называется сверхострым отторжением.

В 1990-х компания Revivicor начала заниматься созданием генно-модифицированных свиней, не ограничиваясь одним лишь нокаутом альфа-гал. Финансировать исследования также стала помогать компания United Therapeutics. Очень сильно продвинуть эту область удалось с открытием и усовершенствованием технологии CRISPR. Так появились новые генетически модифицированные свиньи. На фото ниже человек держит двухмесячного поросенка. У него 10 генетических модификаций: четыре инактивированных гена свиньи и добавление шести человеческих генов для модуляции иммунного отторжения.

После выявления проблемы альфа-гал исследователи обнаружили два других углевода на клетках свиньи, которые приводят иммунную систему человека в состояние перегрузки: антиген Sd, названный в честь человека по имени Сид, который предоставил образец антитела, и еще один, известный в сокращении как Neu5Gc. Почти каждая стратегия ксенотрансплантации, которой придерживаются компании сегодня, выключает все три гена, необходимые для синтеза этих углеводов.

Четвертый нокаут у свиней Revivicor выключает у них рецептор гормона роста. Без этой модификации они могли бы вырасти до 300 с лишним килограммов, а их органы, которые «изымаются», когда им около 6–8 месяцев, могли бы продолжить расти у людей. У других компаний эта проблема решается использованием миниатюрных пород свиней.

Человеческие гены, которые компании добавляют свиньям, направлены на подавление различных иммунных реакций. Два из них стремятся отключить «каскад комплемента», в котором белки в крови активируют друг друга, чтобы запустить воспаление и другие иммунные реакции. Два других гена смягчают свертывание крови и тромбоз, вызванные воспалением: один уменьшает само воспаление, а второй не дает свиным органам инициировать сигнал «съешь меня», который направляет фагоциты человека. Трансплантация отредактированных органов свиньи обезьянам предполагает, что все эти манипуляции окупятся — выживаемость ксенотрансплантатов у этих животных теперь измеряется годами, а не месяцами. Тем не менее, Джо Тектор, хирург по пересадке печени в Университете Майами, который занимается разработкой свиней в своей собственной компании Makana Therapeutics, утверждает, что «ни у одной компании пока нет идеально подходящей свиньи». — The organ farm: Gene-edited pig kidneys are finally moving the long-stymied field of xenotransplantation forward, «Биомолекула»: «Трансгенные животные и современная медицина: сломать, чтобы починить».

Нейробиология

Структура событий формирует динамику нейронной популяции в латеральной энторинальной коре

Наше восприятие мира разворачивается как поток событий, которые впоследствии могут быть реконструированы по памяти в подробных деталях. Было показано, что гиппокампальная формация, которая имеет решающее значение для таких эпизодических воспоминаний, демонстрирует медленные изменения нейронной активности с течением времени. Это наиболее заметно в латеральной энторинальной коре. Остается определить, способствует ли этот дрейф нейронной активности временной организации эпизодических воспоминаний и каким образом.

Опыт сегментируется на дискретные события в диапазоне временных шкал от секунд до минут и более. Границы событий (т.е. переходы между последовательными событиями, такими как изменения местоположения, социальной обстановки или поведения) влияют на память. Они также влияют на продолжительность и порядок событий, что предполагает: структура самих событий может играть важную роль в формировании нейронной активности, лежащей в основе таких воспоминаний. Для поиска нейронных механизмов, которые определяют, как события сегментируются и организуются во времени, ученые использовали зонды высокой плотности Neuropixels для записи нейронной активности беспрецедентного количества нейронов в энторинальной коре и соседних областях мозга.

Исследования проводились на свободно ведущих себя крысах в различных поведенческих ситуациях и состояниях, а также при наличии вариаций в структуре событий в различных временных шкалах. Ученые наблюдали медленный дрейф активности популяции между сеансами записи в латеральной энторинальной коре, который не наблюдался в медиальной энториальной коре и гиппокампе. На этот дрейф влияли дискретные события, такие как представление вознаграждения или последовательность запахов. Эти результаты показывают, что латеральная энторинальная кора обладает свойствами, необходимыми для представления временного контекста и поддержки кодирования эпизодической памяти. — Event structure sculpts neural population dynamics in the lateral entorhinal cortex.

Палеонтология

Происхождение и эволюция кальмаров установлена благодаря их клюву

Головоногие моллюски являются одними из самых успешных морских беспозвоночных в современных океанах, а их история насчитывает 500 миллионов лет. Однако мы очень мало знаем об их эволюции, потому что мягкотелые животные редко оставляют после себя окаменелости. Японские ученые разработали подход к обнаружению окаменелостей кальмаров, сосредоточившись на их клювах, единственном твердом компоненте их тел. Они обнаружили, что кальмары быстро размножились по океану после того, как сбросили панцирь, достигнув высокого уровня разнообразия к 100 миллионам лет назад. Это открытие показывает, что формы тела кальмаров привели к раннему успеху их вида, и что их разделение на разные виды не было вызвано вымиранием в конце мелового периода. — Protein editing using a coordinated transposition reaction.

Онкология

Ученые обнаружили, что митохондрии перемещаются через «мосты» в близлежащие раковые клетки

Ученые выяснили, что нейроны передают митохондрии злокачественным клеткам, что ускоряет рост опухолей. В результате митохондрии увеличивают способность раковых клеток к распространению.  Это первое исследование, демонстрирующее возможность передачи митохондрий от нейронов к раковым клеткам. Результаты могут привести к новым методам лечения рака.  Ранее было известно, что клетки беспорядочно делятся органеллами, включая митохондрии.  Так раковые клетки могут обмениваться митохондриями с Т-клетками, ослабляя иммунитет.   Как показало исследование, нервы способствуют росту опухолей. Раковые клетки, лишенные иннервации, страдают от нарушенного метаболизма.  Эксперменты с клетками показали, что между клетками рака груди и нейронами образуются мостики для передачи митохондрий. Полученные таким образом митохондрии восстанавливают метаболизм и размножение раковых клеток.  Метод MitoTRACER показал, что раковые клетки-реципиенты митохонрий вырабатывают больше аденозинтрифосфата, чем здоровые.   В образцах тканей опухолей простаты у онкологических больных обнаружено больше митохондрий у клеток, расположенных ближе к нервам. Как следствие, в будущем предстоит найти препараты, которые вмешиваются в процесс передачи митохондрий. — Tumors may get supercharged by acquiring powerhouses of nerve cells, «Биомолекула»: «Тайная жизнь митохондрий».