Nature #555 (7697) + онлайны: громоздкий сканер МЭГ трансформируется в носимый «шлем», влияние лекарств-неантибиотиков на кишечную микрофлору и дань Стивену Хокингу

• Нейробиология, генетика. Мало известно о роли мутаций de novo в регуляторных элементах генома, которые контролируют гены, связанные с нарушениями развития. Ранее группа исследователей обнаружила такие патогенные мутации у четырех из десяти пациентов с тяжелыми нарушениями развития. Сейчас те же исследователи проанализировали редкие случаи таких мутаций. Оказалось, что у 1–3% людей с неврологическими расстройствами редкие патогенные мутации de novo случаются в тех регуляторных элементах, которые активны в головном мозге плода во время развития. — De novo mutations in regulatory elements in neurodevelopmental disorders.
• Нейробиология, технические возможности. Для визуализации активности мозга человек обычно лишен возможности двигаться: например, при МЭГ (магнитоэнцефалографии) он решает задачи прямо из сканера. Естественно, это отсекает и часть заданий для выполнения, и часть людей как участников такого опыта. Исследователи придумали новую систему МЭГ, которую можно надеть на голову как шлем. Это не ограничивает движения во время сканирования и открывает огромное множество возможностей для новых работ. — Moving magnetoencephalography towards real-world applications with a wearable system. биомолекула: проект «Носимые технологии».
• Нейробиология, структурка. Нейродегенеративные заболевания, например, боковой амиотрофический склероз (именно он был у Стивена Хокинга) и лобно-височная деменция, связаны с мутациями, вызывающими повторение коротких последовательностей нуклеотидов. Одна же из характеристик нейродегенерации — это появление простых по структуре белковых агрегатов. Ученым удалось получить изображение структуры такого скопления протеинов в высоком разрешении. Такая визуализация помогает понять, как же эти аномальные белки нарушают клеточные функции. — Protein aggregates caught stalling. биомолекула: «Диагностика патологий клеточного метаболизма при нейродегенеративных заболеваниях».
• Онкология. В центральной нервной системе возникает около 100 различных типов рака — и разделить их методами современной диагностики обычно непросто. При этом несомненно: стандартизация и оптимизация диагностического процесса помогают успешнее назначить лечение. Ученые с привлечением метода машинного обучения разработали новый способ классифицировать образцы. Он основан на оценке метилирования ДНК таких новообразований в разных возрастных группах. Эта новая система должна улучшить уже существующие стандарты диагностики. — DNA methylation-based classification of central nervous system tumours, Machine learning classifies cancer.
• Онкология. Одна из посттрансляционных модификаций белков, о которых мы мало знаем, — это фосфорилирование гистидина. Авторы статьи изучили это явление в опухолях и выяснили, что гистидинфосфатаза LHPP — это опухолевый супрессор, а нарушение нормального уровня фосфорилирования гистидина ведет к онкогенезу. Так, оказалось, что снижение экспрессии LHPP связано с уменьшением фосфорилирования гистидина в целом. В итоге это привело к развитию гепатоцеллюлярной карциномы. — The protein histidine phosphatase LHPP is a tumour suppressor.
• Обзор, эмбриональные стволовые клетки. Уже два десятилетия эмбриональные стволовые клетки волнуют умы ученых и общественности. Читайте в большом обзоре от Nature о том, как эмбриональные стволовые клетки меняют науку, помогают изучать болезни, механизмы плюрипотентности клетки и многое-многое другое. — How human embryonic stem cells sparked a revolution. биомолекула: «Была клетка простая, стала стволовая».
• Микробиом. Если про то, что антибиотики влияют на состав кишечной микрофлоры, известно широко, то подобный эффект лечения другими лекарствами описан лишь для ограниченного количества препаратов. Исследователи изучили влияние более тысячи лекарств на 40 типичных бактериальных штаммов кишечника. Оказалось, что почти четверть препаратов, нацеленных на молекулы в организме человека, ингибируют рост как минимум одного штамма бактерий in vitro. — Extensive impact of non-antibiotic drugs on human gut bacteria. биомолекула: «Микробиом кишечника: мир внутри нас».
• Антибиотики, токсикология. Хинолоновые антибиотики разработали в 60-х годах и применяют довольно часто. Они справляются с бактериями, мешая репликации микробной ДНК. В редких случаях фторхинолоны вызывают редкие, но очень серьезные побочные эффекты — и механизм этого не до конца ясен. Некоторые ученые бьют тревогу и предлагают не назначать эти препараты в тех случаях, когда можно обойтись другими лекарствами. — When antibiotics turn toxic. биомолекула: спецпроект «Антибиотики и антибиотикорезистентность».
• Метаболические расстройства. При метаболическом расстройстве, вызванном ожирением, органы оказываются связаны с помощью циркулирующих факторов. Поскольку мало известно о таких «разговорах» между печенью и висцеральной жировой тканью, исследователи решили это изучить. При ожирении висцеральную жировую ткань заселяют воспалительные макрофаги жировой ткани. Гепатоциты в свою очередь секретируют белок DPP4: он способствует воспалению жировой ткани и резистентности к инсулину у мышей с ожирением. Как предполагают ученые, он мог бы стать новой мишенью для лечения метаболических нарушений. — Hepatocyte-secreted DPP4 in obesity promotes adipose inflammation and insulin resistance.
• Структурка. Ученые с помощью криоэлектронной микроскопии расшифровали структуру мышиного клеточного ионного канала TPC1 (MmTPC1). Этот канал — потенциалзависимый, активируемый фосфолипидом (фосфатидилинозитол 3,5-бисфосфатом PtdIns (3,5) P2) и Na-селективный. С помощью этого удалось изучить различные состояния канала. — Structural insights into the voltage and phospholipid activation of the mammalian TPC1 channel.
• Структурка. В жизни клетки важную роль играют ядерные поры: через них происходит перенос РНК и белков между цитоплазмой и нуклеоплазмой. Но изучить их не так легко из-за их динамики и большого размера комплекса белков. Ученые смогли показать структуру целого ядерного порового комплекса у дрожжей Sacharomyces cerevisiae, и это помогло в изучении их эволюционного происхождения и транспорта молекул. — Integrative structure and functional anatomy of a nuclear pore complex.
• Антропология. Ученые разгадывают загадки поздних неандертальцев. Их генетические сходства между собой можно предсказать по географическому положению. Хотя они сосуществовали вместе с ранними современными людьми, в геномах неандертальцев нет свидетельств о недавнем смешении генов. — Reconstructing the genetic history of late Neanderthals. биомолекула: «Кто все эти люди?»
• Антропология. При раскопках в Олоргесайли (Южная Кения) ученые обнаружили, что ранние люди использовали каменные орудия и демонстрировали сложное поведение (предположительно, даже торговали!) на десятки тысяч лет раньше, чем считалось. Это произошло ранее, чем 320 000 лет назад, и под влиянием серьезных внешних изменений — например, климата и ландшафта. — Advances in human behaviour came surprisingly early in Stone Age.
• Эволюция. В естественной среде организмы периодически сталкиваются с отсутствием еды. Пещерная популяция мексиканских лучеперых рыб Astyanax mexicanus, как оказалось, нашла интересное эволюционное решением этой проблемы. Эти рыбы обзавелась мутацией в гене рецептора инсулина, то есть по сравнению с поверхностными популяциями своего вида они оказываются резистентны к инсулину — и к голоданию! Ослабленный инсулиновый сигналинг оказывается преимуществом при недостаточном количестве пищи. Возможно, у этих рыб еще есть и компенсационные механизмы, нивелирующие обычные негативные эффекты при неспособности регулировать уровень глюкозы крови. — Insulin resistance in cavefish as an adaptation to a nutrient-limited environment.
• Этот выпуск был бы просто невозможен без упоминания смерти Стивена Хокинга, одного из самых плодотворных современных физиков и по совместительству — пожалуй, самого известного пациента с боковым амиотрофическим склерозом. Британский Nature отдает должное своему соотечественнику в отдельной статье. — Science mourns Stephen Hawking’s death.

Science #359 (6382) + онлайны: спецвыпуск по иммунотерапии рака, как мамина забота записывается в мозг и «гибридный путь» расселения раковых клеток

Этот номер Science посвящен иммунотерапии опухолей — крайне перспективной и высоко конкурентной для разработчиков лекарств области в лечении рака. Именно благодаря этим препаратам у некоторых пациентов удается добиться полной ремиссии.

• Иммунотерапия, онкология. Начинается спецвыпуск введением о том, что вас ждет в этом номере и почему иммунотерапия стала таким популярным направлением исследований. — The Cancer Immunotherapy Revolution. биомолекула: «Лечение Джимми Картера».

В разделе новостей представлены две статьи.

• В первой эксперты обсуждают, не слишком ли много новых разработок по иммунотерапии находится на стадии клинических исследований? Да-да, вы не ослышались: некоторые считают, что это стало гонкой за деньгами и поэтому может повредить качеству научного исследования, и многие начинания закончатся ничем. Другие же, напротив, думают, что такой избыток исследований порождает здоровую конкуренцию. Переходите по ссылке, чтобы подробнее узнать аргументы обеих сторон. — Too much of a good thing?
• Вторая новость повествуют о ценах на лечение. В США ценник таких процедур запределен: годовой курс ингибиторов чекпоинтов для солидных опухолей стоит $150 000, а персонализированное лечение с использованием технологии CAR (химерных антигенных рецепторов) — вплоть до $475 000. Статья посвящена тому, что подстегивает и формирует такой прайслист иммунотерапии. — Sticker shock.

Следующий раздел спецвыпуска содержит четыре обзора по иммунотерапии.

• Первый обзор посвящен блокаде чекпоинтов — этого можно достичь с помощью антител, блокирующих белок CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4), путь сигналинга с PD-1 (programmed cell death 1) или их комбинацию. Эта терапия крайне эффективна, но у трети пациентов случается рецидив болезни. В статье вы прочтете о том, какие механизмы, по мнению специалистов, могут стоять за такой приобретенной резистентностью и как с ней должны справиться препараты нового поколения. — Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. биомолекула: «Хороший, плохой, злой, или Как разозлить лимфоциты и уничтожить опухоль».
• Вторая статья повествует о персонализированных вакцинах от рака. Каждая опухоль уникальна — и лишь небольшое количество мутаций оказывается общим у разных пациентов. Современные технологии позволяют не только выявить индивидуальные мутации, но и сконструировать специально под них вакцину. Первые клинические испытания таких персонализированных противораковых вакцин на людях уже показали, что такой метод безопасен и эффективен. — Personalized vaccines for cancer immunotherapy.
• По третьей статье нарисована обложка номера. Адаптивный перенос T-лимфоцитов, когда человеку «пересаживают» его модифицированные собственные или чужие иммунные клетки, — это очень перспективный способ использования иммунной системы для борьбы с «чужими». Он стал применяться и для терапии рака. Уже одобрен метод CAR T (химерных антигенных рецепторов Т клеток) для лечения лейкемии и лимфомы. Обзор расскажет о возможностях и трудностях применения этой стратегии. — CAR T cell immunotherapy for human cancer. биомолекула: «Т-клетки — марионетки, или как перепрограммировать Т-лимфоциты, чтобы вылечить рак».
• Кажется, без обсуждения роли микробиома не обходится почти никакая болезнь. Не обошло оно и раковые опухоли — об этом речь идет в четвертой статье. «Метагеном» человека и бактерий влияет на то, как появляется, развивается новообразование и как оно отвечает на лечение. Микроорганизмы модифицируют фармакодинамику химиопрепаратов и вносят свою лепту в исход лечения, оказывая воздействие на иммунную систему. Ученые считают, что в будущем медицина научится управлять микробиомом так, чтобы он помогал, а не мешал лечению. Этой статьей и завершается спецвыпуск Science. — The microbiome in cancer immunotherapy: Diagnostic tools and therapeutic strategies.

Не спецвыпуском единым

• Нейробиология, сознание. Человека окружает гораздо больше информации, чем он осознает. Ученые решили разобраться, какие зрительные стимулы все же детектируются. Для этого они изучали слабые зрительные стимулы в зрительной и лобной коре бодрствующих обезьян, обученных сообщать о наличии стимула. Замеченные стимулы оказались ассоциированы с сильной устойчивой активностью в лобной коре. Для незамеченных же активность в лобной коре была слабее и быстро «затухала». Как считают исследователи, информация о слабых раздражителях, вероятно, теряется при передаче от визуальной к лобной коре. — The threshold for conscious report: Signal loss and response bias in visual and frontal cortex.
• Нейробиология, мозаицизм. Ученые давно исследуют то, как ранний опыт жизни влияет на развитие мозга и поведение. Геном отдельных нейронов изменяется под воздействием окружающей среды: стресса, материнской заботы, доступности питания и прочего. В итоге, мозг оказывается мозаичен, и один из источников этого мозаицизма — ретроэлементы, перемещающиеся по геному. Ученые выяснили на мышиной модели, что материнская забота в первые несколько недель жизни «записывается» в геном нервных клеток — в частности, с помощью количества копий ретротранспозона L1 и изменения метилирования ДНК в YY1-связывающих сайтах, участвующих в активации L1. — Early life experience shapes neural genome, Early life experience drives structural variation of neural genomes in mice. биомолекула: «Геномная головоломка: открой в себе мозаика».
• Нейробиология. Аксоны нейронов невероятно длинные, их протяженность может достигать метра! Поэтому бывает непросто оперативно доставить сигнал из клеточного ядра на периферию. Асимметричное распределение РНК по клетке — один из методов справиться с этим. Ученые сконцентрировались на белке mTOR (mammalian target of rapamycin), серин/треониновой киназе, которая играет центральную роль в регуляции синтеза белков. Оказалось, что локальная трансляция mTOR предшествует всплеску белкового синтеза, связанного с регенерацией поврежденных аксонов. — Locally translated mTOR controls axonal local translation in nerve injury, RNA targeting and translation in axons.
• Ангиогенез. Кровеносные сосуды, выстеленные эндотелиальными клетками, дают кислород и питательные вещества каждой клеточке организма, включая раковые. По этой причине ингибирование прорастания новых сосудов в опухоль — эффективная противораковая терапия, которая уже клинически одобрена. Также управление ангиогенезом обещает хороший результат при неоваскулярных глазных заболеваниях. Обычно в качестве мишени препарата используют ангиогенные белки типа фактора роста эндотелия сосудов VEGF, но такая терапия не очень успешна. Поэтому ученые призывают обратить внимание на поиск новых перспективных мишеней лечения для контроля над ангиогенезом и метаболизмом эндотелиальных клеток. — Targeting angiogenic metabolism in disease.
• Онкология. Обычно считалось, что метастатические опухолевые клетки проникают в отдаленные органы или по кровеносным, или по лимфатическим сосудам. Однако два новых исследования на мышах отследили передвижение опухолевых клеток и обнаружили, что клетки могут использовать «гибридный путь»: они могут заселять местные кровеносные сосуды внутри лимфоузла, уходить из узла в кровеносную систему, а потом колонизировать ткани легкого. Осуществляется ли такой путь расселения у больных раком — неизвестно. Но если да, то стандартное лечение, направленное на лимфоузлы, может потребовать кардинального пересмотра. — Lymph node metastases can invade local blood vessels, exit the node, and colonize distant organs in mice, Lymph node blood vessels provide exit routes for metastatic tumor cell dissemination in mice. биомолекула: «Метастазирование опухолей».
• Инфекция, гипергликемия. Не секрет, что проницаемость эпителиального барьера кишечника крайне важна для всего организма (мы писали об это в одном из недавних дайджестов). Было отмечено, что при метаболическом синдроме, которому часто сопутствует ожирение и гипергликемия, часто нарушается целостность кишечника. Риск возникновения системной инфекции в этом случае повышается. Ученые выяснили, что у мышей с системной инфекцией Citrobacter rodentium, аналогичной сальмонелле, развивается гликемия. Оказалось, что высокий уровень сахара крови вызывает репрограммирование эпителия — а это нарушает целостность кишечника и повышает восприимчивость к патогенам. Также обнаружили корреляцию между гликированным гемоглобином, индикатором гипергликемии, и концентрацией лигандов рецепторов распознавания патогенов в плазме крови у людей. — Hyperglycemia drives intestinal barrier dysfunction and risk for enteric infection.
• Беременность. С hyperemesis gravidarum — «утренней тошнотой», рвотой беременных, — сталкиваются многие женщины. В некоторых случаях она приводит к госпитализации и, очень редко, даже к смерти плода из-за недостатка питания и дегидратации. Однако отчего это состояние возникает, ученым так и не ясно. Новое исследование проливает свет на такое проявление токсикоза при беременности: видимо, приходится винить один из плацентарных белков. Это открытие может помочь в разработке медицинского препарата против тошноты при беременности. — Protein may explain morning sickness, and worse.
• Токсикология, наука и политика. У всех на устах охлаждение отношений России и Великобритании из-за громкого отравления бывшего британского шпиона, работавшего в России. Что же это за нервно-паралитический агент «Новичок», разработанный в СССР? Почему его трудно обнаружить и почему к нему до сих пор нет противоядия? За ответами переходите по ссылочке. — U.K. attack puts nerve agent in the spotlight.
• Две статьи памяти Хокинга опубликовали и американские коллеги. Даже если вас не манят черные дыры и их излучение, заходите читать про то, насколько заядлым спорщиком в научных вопросах был знаменитый британский физик и как часто он в этих спорах проигрывал. — Hawking’s bid to save quantum theory from black holes, Stephen Hawking, betting man.