Nature #591 (7851) + онлайны: не все терапии одинаково полезны, регуляция феномена «утренней зари» и репарация в нейронах

• Молекулярка, нейробиология. Дефекты в репарации ДНК довольно часто приводят к развитию неврологических или нейродегенеративных заболеваний. Однако на удивление мало известно, какие именно поражения ДНК накапливаются и где они локализуются. Любопытно, что в постмитотических нейронах оказалось довольно много однонитевых разрывовов ДНК (single-strand breaks, SSB) внутри энхансеров в динуклеотидах CpG или около них в сайтах деметилирования ДНК. За репарацию коротких и длинных (длинной более одного нуклеотида) разрывов в энхансерах нейронов отвечают белки PARP1 и XRCC1. Полученные данные — фактически первое доказательство сайт-специфической репарации в конкретном виде клеток. — Neuronal enhancers are hotspots for DNA single-strand break repair, «Биомолекула»: «Биологическая машина репарации ДНК».
• Коронавирус. В конце лета в Великобоитании появился новый вариант вируса SARS-CoV-2 — B.1.1.7. Данные диагностических тестирований свидетельствуют о беспрецедентно быстром распространении нового варианта, что может свидетельствовать о его селективном преимуществе. Анализ распространения нового варианта на основе данных полногеномного анализа образцов во многом совпадает с данными ПЦР-анализов, при которых не выявляется S-ген (ген шипа оболочки вируса), т.е. возникают так называемые S-gene target failures (SGTF) в случае, если в анализ попадает новый вариант вируса B.1.1.7. Сопоставление анализов в присутствии SGTF и без SGTF показали, что распространение нового варианта наблюдается больше у людей младше 20 лет. — Assessing transmissibility of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 in England, «Биомолекула»: SARS-CoV-2.
• Коронавирус. Терапия нейтрализующими антителами против белка шипа — один из наиболее перспективных подходов к лечению новой коронавирусной инфекции. Международная группа ученых разработала биспецифическую IgG1-подобную молекулу CoV-X2 на основе антител, выделенных у двух выздоравливающих доноров. CoV-X2 одновременно распознает два рецептор-связывающих домена S-белка коронавируса и таким образом препятствует его связыванию с рецептором ACE2 на поверхности клеток. Важно, что CoV-X2 обладает нейтрализующей активностью и против новых вариантов вируса. Уже получены позитивные результаты в новой модели легочного воспаления от коронавирусной инфекции на животных. — Bispecific IgG neutralizes SARS-CoV-2 variants and prevents escape in mice.
• Молекулярка, онкология. Несмотря на множество исследований в области онкологии, не очень много известно о том, как эволюционируют первичные клоны при разрастании опухоли молочной железы. Исследуя тройной негативный рак молочной железы (на таких клетках нет рецепторов к эстрогену, прогестерону и белку HER2), ученые показали, что внутри опухоли существует большое количество клеток-субклонов, которые являются частью нескольких суперклонов. Более того, оказалось, что после таких событий, как мутация TP53, множественная потеря гетерозиготности и удвоение генома в клетках наступает период нестабильности генома и увеличения копий. Любопытно, что и новые клетки продолжают накапливать разные хромосомные аберрации, тем самым наращивая разнообразие клонов. — Breast tumours maintain a reservoir of subclonal diversity during expansion.
• Нейробиология. Синдром Ретта — наследственное нейродегенеративное заболевание, вызванное мутацией в гене MECP2 Х-хромосомы и проявляющееся почти исключительно у девочек. Особенность этого заболевания в том, что до 1,5–2 лет ребенок развивается нормально, после чего появляются глобальные нарушения в двигательной и умственной деятельности. До сих пор не существует эффективного лечения синдрома Ретта. Американские ученые предположили, что если еще во время нормального развития усиленно развивать двигательные функции и память, то это может отсрочить появление симптомов. Примечательно, что в модели на мышах удалось получить первые позитивные результаты. Важно начинать тренировку именно до появления первых симптомов, что говорит о необходимости проведения генетического скрининга у новорожденных. — Presymptomatic training mitigates functional deficits in a mouse model of Rett syndrome.
• Онкоиммунология. Неалкогольный стеатогепатит (NASH) — один из видов гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Существует терапия этого заболевания, но нет четких иммунологических маркеров, позволяющих оценивать эффективность лечения. Оказалось, что направленная на рецептор PD1 (programmed death) терапия способствует прогрессированию опухоли и накоплению Т-клеток CD8⁺PD1⁺CXCR6⁺, TOX⁺ и TNF⁺. Метаанализ данных клинических исследований показал, что ГЦК невирусного происхождения менее чувствительны к подобной терапии вследствие нетипичной активации Т-лимфоцитов CD8⁺, приводящей к разрушению ткани. Важно, что такое аутоагрессивное поведение Т-клеток CD8⁺ было MHCI-независимым, что свидетельствует о принципиально разных механизмах антиген-специфического и аутореативноо ответа. — NASH limits anti-tumour surveillance in immunotherapy-treated HCC, Auto-aggressive CXCR6+ CD8 T cells cause liver immune pathology in NASH.
• Структурка. Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) — это один из главных нейромедиаторов, активирующих группу рецепторов, связанных с G-белками. Лекарства, направленные на такие рецепторы, используются для лечения множества заболеваний. 5-HT-рецепторы имеют высокий уровень базальной активности и регулируются липидами, но структурная основа этого не известна. Оказалось, что во многих случаях трансмембранный домен окружен молекулами холестерола, которые обеспечивают образование кармана для связывания с лигандом. Внутри кармана также располагаются молекулы воды, которые, подражая 5-HT, способствуют активации рецептора. — Structural insights into the lipid and ligand regulation of serotonin receptors, «Биомолекула»: «Серотониновые сети».
• Физиология. Чувствительность организма к инсулину меняется в течение суток с пиком восприятия после пробуждения, однако молекулярные механизмы такой регуляции неизвестны. Оказалось, что рецепторы REV-ERB-α и REV-ERB-β в ГАМК-ергических нейронах в супрахиазматическом ядре (SCN) регулируют суточный ритм опосредованного инсулином подавления выработки глюкозы. Стимуляция таких нейронов во время бодрствования приводит к непереносимости глюкозы. Повышение уровня глюкозы после пробуждения у людей с диабетом 2 типа называют феноменом «утренней зари». Однако такой эффект наблюдается не у всех пациентов, и оказалось, что он ассоциирован с различным уровнем экспрессии генов REV-ERB. — REV-ERB in GABAergic neurons controls diurnal hepatic insulin sensitivity.
• Вакцинация. Если бы ученые изобрели вакцину, направленную одновременно на множество штаммов вируса гриппа, это бы снизило ежегодную потребность в создании и подборе новых вакцин. Группа американских ученых разработали иммуногенные наночастицы, вызывающие выработку нейтрализующих антител против широкого спектра вирусов гриппа. В моделях на животных такие наночастицы индуцировали такой же или даже более эффективный иммунный ответ по сравнению с одобренными четырехвалентными вакцинами. — Quadrivalent influenza nanoparticle vaccines induce broad protection, «Биомолекула»: «Универсальная вакцина от гриппа — мечты и реальность».
• Физиология растений. Уже 2300 лет назад Теофраст связал более мелкую листву растений с более холодным и сухим климатом. Позднее ученые связали это с уменьшением поверхности испарения и более пригодном для транспорта воды в подобных условиях жилкованием. Забавно, что подобная теория не была применена и проверена на злаках, имеющих большое разнообразие форм листьев. Действительно, оказалось, что и для них более короткие и узкие листья характерны для более засушливых и холодных регионов, однако строение жилок у них иное. Анализ размера листьев растений по всему миру свидетельствует о конвергенции признаков в разных классах растений в процессе адаптации к климату в глобальном масштабе. — Developmental and biophysical determinants of grass leaf size worldwide.
• Онкоиммуология. Один из подтипов диффузной глиомы отличается мутантной формой изоцитратдегидрогеназы 1 (IDH1). Как правило, мутация возникает в 132 кодоне гена, что приводит к замене аминокислот (R132H) в эпитопе, представляемом в антигенпрезентирующем комплексе MHCII. В связи с этим разработана IDH1(R132H)-специфическая вакцина, индуцирующая специфический ответ Т-хелперов против опухоли в модели на гуманизированных мышах, имеющих молекулы МНС человека. Уже проведена первая фаза испытаний на пациентах, и вакцина показала свою безопасность и для людей. — A vaccine targeting mutant IDH1 in newly diagnosed glioma.

Science #371 (6536) + онлайны: как цианобактерии убивают орланов, новые Т-клетки опоссумов и эффективность РНК-вакцин против SARS-CoV-2 у перенесших инфекцию

• Молекулярка. Растительный гормон цитокинин регулирует множество процессов во время развития растений, управляя в том числе пролиферацией клеток. Оказалось, что действие цитокинина приводит к ядерной локализации транскрипционного фактора MYB3R4, который, в свою очередь, активирует белки-импортины, способствующие еще большему накоплению MYB3R4 в ядре. Все это активирует митотические гены и запускает митоз. — Molecular mechanism of cytokinin-activated cell division in Arabidopsis.
• SARS-CoV-2, лекарства. Параллельно с производством вакцин против SARS-CoV-2 ученые продолжают разрабатывать и лекарства. На этот раз одной из потенциальных мишеней выбрана вирусная протеаза, необходимая для разрезания полимерного комплекса белка-предшественника и успешной сборки вирусных частиц. Китайские ученые разработали 32 потенциальных ингибитора на основе уже использующихся боцепревира и телапревира, одобренных против вируса гепатита С. Два из них уже показали высокую противовирусную эффективность в модели на мышах. — SARS-CoV-2 Mpro inhibitors with antiviral activity in a transgenic mouse model.
• Онкология. На протяжении очень долгих лет идет спор о том, как же взаимосвязаны возникающие и развивающиеся онкологические заболевания и микробиота. В этом номере Science представлен обзор, в котором авторы предлагают рассматривать человека как мета-организм, разграничить роль микробов в возникновении заболевания и как соучастников его развития, а также рассматривают действие внутриопухолевой микробиоты. Несмотря на то, что пока непонятно, как именно микробиота влияет на развитие онкологии, тем не менее, довольно много успешных исследований улучшают наше понимание онкоиммунологии и позволяют разрабатывать успешную терапию. — The microbiome and human cancer.
• Иммунология. Врожденные иммунные клетки (ILC) играют важную роль в поддержании гомеостаза в тканях и защитных реакциях организма. До сих пор довольно мало известно о развитии и дифференцировке этих клеток. Оказалось, что в печени взрослых мышей обнаруживается популяция гемопоэтических стволовых клеток Lin-Sca-1⁺Mac-1⁺ (LSM HSCs), которые дифференцируются в тканевые резидентные ILC первого типа. Кроме того, выяснилось, что зрелые ILC1 секретируют цитокин IFNγ, который способствует росту и дифференцировке LSM HSCs именно в ILC1. — Liver type 1 innate lymphoid cells develop locally via an interferon-γ–dependent loop.
• Иммунология. WAVE-регуляторный комплекс (WRC) контролирует перестройку цитоскелета. У мышей с «выключенным» геном WAVE2 развиваются серьезные аутоиммунные заболевания, ассоциированные с повышенной активацией и ускоренной дифференцировкой Т-клеток. Важно, что подавление активации Т-клеток посредством WAVE2 происходит независимо от Т-клеточного рецептора за счет подавления связывания протеинкиназы mTOR с белками RAPTOR и RICTOR. — WAVE2 suppresses mTOR activation to maintain T cell homeostasis and prevent autoimmunity.
• Структурка. Регуляция и передача сигнала в клетку осуществляется через разные рецепторы. Часто при этом рецепторы кластеризуются в мембране. Физиологический смысл кластеризации рецепторов семейства GPRS (рецепторов G-белков) до конца не ясен. Группа немецких ученых разработали метод локального ограничения рецептора в мембране под действием цвета. Оказалось, что ограничение рецепторов нейромедиатора Y приводит к усилению передачи сигнала в клетку и активации подвижности клетки. В целом, подобная технология позволит выяснить механизмы передачи сигналов в клетку. — Photoinduced receptor confinement drives ligand-independent GPCR signaling, «Биомолекула»: GPCR.
• Коронавирус. Как понять, почему, несмотря на различные меры, пандемия возобновляется? Является ли это результатом того, что дети вернулись в школу? Для ответа на этот вопрос на основе данных Европы и Китая была создана матрица контактов по заражению и применена к данным в США. Оказалось, что основной вклад в распространение коронавируса вносят вовсе не школьники, а работающие взрослые в возрасте 20–49 лет. — Age groups that sustain resurging COVID-19 epidemics in the United States.
• Эволюция. Вьюрковые овсянки — группа птиц Южной Америки, включающая большое количество видов, которые можно отличить только по оперению и пению самцов. При этом самки выбирают только самцов своего вида. Вероятно, изначальное ассортативное спаривание привело к дивергенции и различиям в нескольких генах, что в дальнейшем поддерживает границы видов внутри в целом схожей группы. — Rapid speciation via the evolution of pre-mating isolation in the Iberá Seedeater.
• Иммунология. В основном у всех челюстноротых млекопитающих два основных вида Т-клеток — имеющие αβ и γδ Т-клеточные рецепторы (TCR). У сумчатых и утконосов и ехидн недавно были обнаружены также Т-клетки с TCRµ. Теперь описаны новые TCRγµ, выделенные из Т-клеток опоссумов. Структура этих рецепторов отличается от αβ и γδ TCR. Исходя из определенной структуры, в гетеродимере γµ за распознавание антигена отвечает вариабельный (V) домен µ-цепи. — The molecular assembly of the marsupial γμ T cell receptor defines a third T cell lineage, Unusual T cell receptor in opossum.
• Коронавирус, вакцинация. Вопрос о том, стоит ли вакцинироваться против коронавируса, если вы уже переболели, все еще обсуждается. Группа американских и канадских ученых показала, что однократная иммунизация уже переболевших людей имеющимися РНК-вакцинами приводит к 1000-кратному увеличению нейтрализующей активности их антител в отношении вирусов Wuhan-Hu-1, B.1.351 и SARS-CoV-1, что свидетельствует о перекрестном действии антител и важности вакцинации как здоровых, так и переболевших людей. — mRNA vaccination boosts cross-variant neutralizing antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection.
• Микробиом. Вы наверняка замечали, что дикие животные могут есть подпорченную пищу или даже других ядовитых животных и никак от этого не страдать. Ученые предположили, что это может быть связано с особенностями микробиоты диких животных. Анализ 180 видов из разных классов животных с разными пищевыми предпочтениями, живущих в разнообразных условиях, позволил идентифицировать 1209 видов бактерий, 75% из которых неизвестны. Неудивительно, что состав микробиоты был ассоциирован с таксономической принадлежностью, типом питания, продолжительностью жизни животных. Полученные данные можно будет использовать для разработок в биотехнологии. — Diversity and functional landscapes in the microbiota of animals in the wild, «Биомолекула»: «Микробиом кишечника: мир внутри нас».
• Иммунология. Для создания вакцины против вируса иммунодефицита обезьян (SIV) используют вектор на основе цитомегаловируса (RhCMV). Введение такого вектора, несущего антигены SIV, приводит к активации Т-клеток CD8⁺, распознающих эпитопы, представленные молекулами MHCII и MHC-E, а не МНСI. Оказалось, что пептид VL9 белка Rh67 вируса RhCMV способствует внутриклеточному транспорту MHC-E и распознаванию RhCMV-инфицированных фибробластов MHC-E-рестректированными Т-клетками CD8⁺, что, в свою очередь, защищало от вируса SIV. — Modulation of MHC-E transport by viral decoy ligands is required for RhCMV/SIV vaccine efficacy.