Молекулярка

«Экстренная кнопка» для миелопоэза

При паразитарной инфекции организм усиливает выработку базофилов и эозинофилов — клеток, которые играют важную роль в противопаразитарном иммунитете 2-го типа. Новое исследование показало, что этот процесс запускается уже на уровне ранних клеток-предшественников в костном мозге: при заражении Heligmosomoides polygyrus в костном мозге накапливается цитокин IL-33, который заставляет их смещать развитие в сторону миелоидных клеток, а не эритроцитов. Ключевым переключателем оказался белок LMO4, который меняет работу фактора GATA2 и перенаправляет программу развития клеток к образованию базофилов, эозинофилов и тучных клеток. Так, у мышей с нарушением этого механизма хуже вырабатывались нужные иммунные клетки и снижалась способность контролировать паразитарную инфекцию. — A mechanism to initiate emergency type 2 myelopoiesis.

Как рецепторы GPCR распознают «нужный» G-белок

G-белок-сопряженные рецепторы (GPCR) — одна из важнейших мишеней для лекарственных препаратов. Через них проходит огромное количество внеклеточных сигналов: гормоны, нейромедиаторы, свет. Далее, проходя через гетеротримерные G‑белки, эти сигналы запускают клеточный ответ. В новом исследовании, опубликованном в Nature, ученые получили крио‑ЭМ структуры нейротензинового рецептора NTSR1 с двумя подтипами G-белков и показали, что внутренняя поверхность рецептора «перестраивается» для размещения разных подтипов G-белков. Удалось охарактеризовать более 20 промежуточных состояний диссоциации G-белков при связывании ГДФ/ГТФ. Так, выяснилось, что ГДФ/ГТФ высвобождает G-белки из комплекса с разной кинетикой. Кроме того, рецептор NTSR1 распознает различные подтипы G-белков, чтобы затем активировать нужный подтип. — The dynamic basis of G-protein recognition and activation by a GPCR, «Биомолекула»: «Аллостерические регуляторы GPCR: ключи от всех замков».

Как кишечник влияет на ухудшение памяти

С возрастом память нередко слабеет, и новое исследование показывает, что одна из причин ухудшения памяти может скрываться не только в мозге. Используя карту старения микробиома, ученые выяснили, что с возрастом в микробиоме накапливаются бактерии (например, Parabacteroides goldsteinii), вырабатывающие среднецепочечные жирные кислоты, что может вызвать воспалительный процесс через сигнальный путь GPR84. В результате нарушается работа блуждающего нерва, который передает сигналы от внутренних органов к мозгу, а гиппокамп — важнейший центр памяти — начинает хуже кодировать новые воспоминания. На мышиной модели исследователи показали, что на этот процесс можно повлиять: память у старых особей улучшалась при фаговом воздействии на определенные бактерии, ингибировании GPR84 и восстановлении активности блуждающего нерва. — Intestinal interoceptive dysfunction drives age-associated cognitive decline, «Биомолекула»: «Микробные фармацевты внутри нас. Человеческий микробиом — спаситель и убийца», «Микробиом кишечника: мир внутри нас».

«Якорение» на мембране белка SUMM2 собирает кластеры резистосом

Растительный иммунитет защищается от патогенов с помощью NLR, — рецепторов, которые могут запускать гибель зараженных клеток, чтобы остановить инфекцию. Белки CNL образуют в плазматической мембране клеток каналы, проницаемые для Ca²⁺. Новое исследование, опубликованное в Nature, показало, что белок SUMM2 (рецептор группы CNL) закрепляется на клеточной мембране с помощью особой липидной модификации — N-миристоилирования. Это «якорение» оказалось критически важным: после активации SUMM2 собирает у мембраны целый комплекс из белков EDS1, PAD4 и ADR1-L1. Ученые обнаружили, что эти белки формируют крупные кольцеподобные кластеры более высокого порядка, необходимые для запуска клеточной гибели. — Assembly of helper NLR resistosome clusters upon activation of a coiled-coil NLR.

«Захват» полимеразы приводит к возникновению опасных форм заболевания

Изначально низкопатогенный птичий грипп может превращаться в гораздо более опасные формы, способные вызывать тяжелые вспышки заболевания среди птиц и потенциально угрожать людям. Ключевым событием здесь оказывается вставка особого участка в ген гемагглютинина — так называемого мультиосновного сайта расщепления, который помогает вирусу легче проникать в клетки. Исследование показало, что эту вставку могут запускать временные структуры РНК: из-за них вирусная полимераза как бы «спотыкается» на определенных, богатых аденином и урацилом последовательностях, и добавляет лишние нуклеотиды. Именно такой механизм, по-видимому, помогает вирусам H5 и H7 приобретать высокую патогенность. Авторы предполагают, что похожий способ быстрой эволюции может существовать и у других РНК-вирусов. — Polymerase trapping as the mechanism of H5 highly pathogenic avian influenza virus genesis, «Биомолекула»: «Неуловимый грипп», «Птичий грипп: опасность на крыльях».

INSTALL: новая технология «бесшумного» редактирования генома

Редактирование генома с помощью ферментов рекомбиназ, как правило, требует использования крупных двухцепочечных фрагментов ДНК в качестве доноров. Такие фрагменты нередко вызывают проблемные реакции врожденного иммунитета и ограничивают применимость метода. В своем новом исследовании ученые предложили новый подход под названием INSTALL, в котором для вставки больших участков ДНК используют кольцевые одноцепочечные ДНК-молекулы, содержащие дуплексный участок для узнавания рекомбиназой. Оказалось, что такие «иммунонезаметные» носители совместимы с рекомбиназами и позволяют точно встраивать в геном человека фрагменты длиной в тысячи оснований ДНК. — Immune evasive DNA donors and recombinases license kilobase-scale writing, «Биомолекула»: «Генная терапия».

РНК-мост для редактирования генома

Еще одна исследовательская работа, опубликованная на прошедшей неделе, посвящена редактированию генома, но с использованием других молекулярных инструментов. Было показано, что бактериальный фермент ISCro4, управляемый специальной «мостовой» РНК, способен работать в человеческих клетках и направленно удалять, переворачивать или вставлять участки ДНК длиной в тысячи нуклеотидов. Такая РНК одновременно распознает и нужное место в геноме, и донорную последовательность, помогая ферменту выполнять рекомбинацию. Эффективность вставки пока не идеальна, но уже превышает 6%, что делает подход весьма перспективным. Если технологию удастся доработать, она может расширить возможности редактирования генома за пределы того, что сегодня умеют существующие методы, включая CRISPR. — Programmable genome editing in human cells using RNA-guided bridge recombinases.

Микробиология

Клинические наблюдения за бактериально-фаговой «гонкой вооружений»

Бактерии ведут бесконечную гонку вооружений с бактериофагами, обмениваясь «оборонными» мобильными генетическими элементами. Что это значит в контексте заболеваний человека? У возбудителя холеры Vibrio cholerae в Бангладеш во время крупнейшей за последние годы вспышки ученые зафиксировали стремительное распространение паразитического антифагового элемента PLE11, который давал мощную защиту от распространенного в регионе литического фага ICP1. Ключевым «оружием» оказался белок Rta, блокирующий сборку хвостовой части фага и тем самым ограничивающий его размножение. Парадокс в том, что для собственного горизонтального переноса элементы PLE нуждаются в белках фагового хвоста, и решили эту дилемму, конструируя гибридные «хвосты» из своих и фаговых белков. — Capturing dynamic phage–pathogen coevolution by clinical surveillance, «Биомолекула»: «Бактериофаги».

Онкология

Эпендимома воспроизводит черты раннего эмбриогенеза

Супратенториальные эпендимомы — это агрессивные опухоли головного мозга, которые, как выяснилось, сохраняют черты ранних стадий развития человеческого мозга. В новом исследовании, опубликованном в Nature, ученые объединили одноклеточную и пространственную транскриптомику, а также прижизненную визуализацию клеток in vitro и in vivo, чтобы определить состояние клеток таких опухолей, их динамику и пространственную организацию. Оказалось, что в разных подтипах опухоли есть по крайней мере два типа клеток-предшественников — нейроэпителиоподобное и эмбрионоподобное, — которые различаются по степени дифференцировки. Исследование также показало, что на архитектуру опухоли влияют гипоксические и мезенхимные сигналы, а также клетки микроокружение опухоли. Кроме того, некоторые клетки эпендимомы используют морфологию и механизмы миграции незрелых нейронов. — Multidimensional profiling of heterogeneity in supratentorial ependymomas.

Старение способствует метастазированию аденокарциномы

Хотя рак легких чаще встречается у пожилых людей, влияние процесса старения на поведение опухоли долго оставалось неизученным. Новое исследование показало, что в стареющем организме аденокарцинома легкого, обусловленная мутациями KRAS, ограничена в росте первичной опухоли, но при этом легче приобретает способность к метастазированию. Ключевую роль в этом играет эпигенетическая активация интегрированной стрессовой реакции (ISR) и белок ATF4, которые делают опухолевые клетки более пластичными и помогают им перестраивать обмен веществ. Клинические анализы подтверждают, что опухоли, сформировавшиеся в пожилом возрасте и коррелирующие с плохой выживаемостью, действительно обогащены белком ATF4. Ученые также обнаружили у таких опухолей уязвимость: зависимость от метаболизма глутамина. — Ageing promotes metastasis via activation of the integrated stress response, «Биомолекула»: «Старение — плата за подавление раковых опухолей?».

Скрытая мишень рака оказалась на поверхности

В новом исследовании, опубликованном в Science, ученые обнаружили неожиданную особенность опухолевых клеток: белок Src, играющий важную роль в адгезии и пролиферации опухолевых клеток, продуцируется не только внутри клетки, но и доставляется на ее поверхность. Это происходит благодаря особому механизму секреции — аутофаголизосомальному экзоцитозу. Такой внеклеточный Src был обнаружен как в культурах клеток, так и в первичных опухолях, что делает его потенциально доступной мишенью для терапии. В доклинических экспериментах антитела против Src эффективно распознавали и уничтожали опухолевые клетки. — Autophagolysosomal exocytosis inverts Src kinase onto the cell surface in cancer.

Как «поймать» рак поджелудочной железы до его развития

Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы — один из самых опасных видов рака, который часто обнаруживают слишком поздно для пациента. Новое исследование на мышиной модели аденокарциномы поджелудочной железы показало, что препараты, ингибирующие мутантный белок KRAS, могут вмешаться в процесс еще до появления полноценной опухоли. У животных такие препараты вызывали регрессию предраковых изменений в поджелудочной железе, откладывали развитие рака и заметно увеличивали продолжительность жизни. Причем профилактическое «перехватывание» болезни оказалось эффективнее, чем лечение уже сформировавшейся опухоли. — Cancer interception with KRAS inhibitors in preclinical models of pancreatic ductal adenocarcinoma, «Биомолекула»: «Расследования в поджелудочной: чем питаются раковые клетки».

Структурка

Опаснее Эболы: как вирус Марбург находит путь в клетку

Вирус Марбург вызывает тяжелую геморрагическую лихорадку и нередко оказывается даже смертоноснее вируса Эбола. В новом исследовании, опубликованном на прошедшей неделе в Nature, ученые выяснили, что его поверхностный гликопротеин особенно эффективно помогает вирусу проникать в клетки хозяина. С помощью криоэлектронной микроскопии ученые определили, как этот белок выглядит в нескольких состояниях — до связывания, при контакте с клеточным рецептором NPC1 и при взаимодействии с нейтрализующим нанотелом. Оказалось, что после расщепления гликанового кэпа гликопротеин вируса Марбург связывается с рецептором в иной ориентации, чем гликопротеин вируса Эболы, что обеспечивает его дополнительную фиксацию и повышает сродство к рецептору. Кроме того, взаимодействие с NPC1 вызывает конформационные изменения в самом гликопротеине, что облегчает слияние мембран. — Structures of Marburgvirus glycoprotein and its complex with NPC1 receptor.

Иммунология

Гибридная молекула — новый «ключ» к иммунной толерантности

Иммунная система должна не только защищать организм, но и вовремя «тормозить», чтобы предотвращать аутоиммунные заболевания. В новой работе, результаты которой были опубликованы в Nature, ученые создали необычную молекулу-коагонист IL-2—TGFβ, которая одновременно активирует два сигнальных пути (IL-2—STAT5 и TGFβ—SMAD2/3) и тем самым направленно стимулирует образование регуляторных T-клеток, отвечающих за иммунную толерантность. На мышиных моделях, которые были дополнительно иммунизированы с помощью MOG, такой подход индуцировал стабильные и функциональные периферические Treg-клетки, способных подавлять воспаление в кишечнике и сдерживать чрезмерный иммунный ответ. Более того, применение разработанной молекулы подавляло активацию иммунной системы в мышиных моделях аллергического воспаления и аутоиммунного нейровоспаления. — Facile induction of immune tolerance by an interleukin-2–TGFβ surrogate agonist.

Иммунная память нарушает выработку антител

Иммунный импринтинг — это свойство иммунной системы использовать «память» о первой встрече с определенным патогеном при столкновении с его новыми вариантами. Дело в том, что организм предпочитает активировать старые антитела, а не создавать новые, более эффективные. Новое исследование показало, что у детей после последовательных первых заражений разными подтипами гриппа A (H1N1 и H3N2) иммунитет начинает предпочитать ответ, сформированный при одной из ранних инфекций, даже если позже встречается другой вариант вируса. Ученые обнаружили, что многие B-клетки памяти распознают сразу H1 и H3, но при этом обладают более высоким сродством к импринтированому варианту H3N2, из-за чего хуже нейтрализуют некоторые штаммы H1N1. Поразительно, что такой сдвиг мог определяться даже очень небольшой молекулярной разницей в важном участке вирусного белка — фактически изменением одной атомной группы. — B cell imprinting in children impairs antibodies to the haemagglutinin stalk.

Нейробиология

Морские «разговоры»

Люди — не единственный вид, способный к вокальному обучению: это же свойство также известно для некоторых птиц, летучих мышей и тюленей. Новое исследование, опубликованное в Science, показало, что у тюленей и морских львов есть особые нейронные связи, которые помогают им произвольно управлять дыханием и голосом, что не было обнаружено, например, у койотов. Особенно интересными оказались тюлени семейства Phocidae: у них нашли развитую цепь между таламусом и вокальной премоторной корой, напоминающую системы, связанные с вокальным обучением у певчих птиц, попугаев и человека. Кроме того, были обнаружены пути между слуховыми и моторными областями мозга, которые могут быть важны для подражания звукам в процессе развития. Работа помогает понять, как в ходе эволюции у разных групп животных возникала способность к вокальному обучению — одному из ключевых оснований человеческой речи. — Seal and sea lion brains have evolved to support volitional control of vocal behavior and learning, «Биомолекула»: «Что общего между пением птиц и речью человека?».