Стволовые клетки

Ретротранспозоны участвуют в активации гемопоэтических стволовых клеток

Ученые исследовали роль ретротранспозонов в активации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) во время эритропоэтического стресса, например, во время беременности, когда возрастает потребность в эритроцитах. Они обнаружили, что транскрипты ретротранспозонов повышаются в ГСК при таких стрессовых условиях. Блокируя обратную транскрипцию или удаляя клеточный механизм, считывающий нуклеиновые кислоты в ГСК, они наблюдали снижение количества клеток крови у беременных мышей, но у небеременных этот показатель оставался в норме. Это позволяет предположить, что ретротранспозоны через молекулы врожденного иммунитета (через сигнальный путь cGAS-STING и последующие изменения в экспрессии генов, регулируемых интерфероном) способствуют кроветворению и эритропоэзу в стрессовых условиях, а не в условиях нормального гомеостаза. Исследование также указывает на то, что аналогичные механизмы могут иметь место и у человека. — Retrotransposons are co-opted to activate hematopoietic stem cells and erythropoiesis, «Биомолекула»: «Мода на ретро. Где встречается обратная транскрипция, и как она эволюционировала», «Кем быть? Как гемопоэтическая стволовая клетка выбирает профессию».

Клеточная биология

Регулируемое N-гликозилирование контролирует функцию шаперонов и трафикинг рецепторов

N-гликозилирование, помимо своей роли в сворачивании белков и контроле качества белков в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР), функционирует как регуляторный механизм, сигнализирующий о деградации белков. Исследователи из США выявили путь в ЭР, в котором специфические белки модулируют гликозилирование и стабильность шаперона HSP90B1, необходимого для сворачивания и транспортировки сигнальных рецепторов. Около 20% человеческих белков N-гликозилируются в ЭР с помощью OST-A и OST-B. OST-A с помощью CCDC134 взаимодействует с HSP90B1 во время его транслокации в ЭР, образуя комплекс, который защищает HSP90B1 от чрезмерного гликозилирования и деградации. Нарушение этого пути влияет на сигналы WNT и IGF1R, вызывая такие заболевания, как несовершенный остеогенез (osteogenesis imperfecta). Это исследование показывает, что специфическое для ЭР N-гликозилирование может точно регулироваться, влияя на рецепторную сигнализацию и развитие тканей путем стабилизации ключевых шаперонов, таких как HSP90B1. — Regulated N-glycosylation controls chaperone function and receptor trafficking.

Онкология

Роль внехромосомной ДНК в развитии онкологических заболеваний

Внехромосомная ДНК, или вхДНК (extrachromosomal DNA, ecDNA), способствует быстрой эволюции генома, усиливает экспрессию онкогенов и устойчивость к стандартной терапии онкологических заболеваний, ухудшая прогноз пациентов. Анализ 14 778 образцов из проекта «100 000 геномов» выявил, что около 17% опухолей содержат вхДНК, с паттернами, зависящими от ткани происхождения. вхДНК повышает уровень иммуномодулирующих генов, снижая инфильтрацию Т-клеток в опухоли. Она также может содержать регуляторные элементы, такие как энхансеры и lncRNA, что усиливает злокачественный рост клеток. Наличие вхДНК связано с поздней стадией рака, метастазированием и пониженной выживаемостью, делая ее важной мишенью для лечения. — Origins and impact of extrachromosomal DNA.

Координированное наследование внехромосомной ДНК в опухолевых клетках

В опухолевых клетках вхДНК усиливают амплификацию онкогенов и разнообразие опухолей. Несколько видов вхДНК скоординированно наследуются при митозе: они совместно распределяются между дочерними клетками, увеличивая копийность онкогенов до начала действия селекции. Эта сегрегация зависит от близости и активной транскрипции вхДНК в начале митоза, которая нарушается при ингибировании транскрипции. Координированное наследование сохраняет кооперацию онкогенов и помогает передавать выгодные паттерны экспрессии генов, способствуя выживанию опухолевых клеток. — Coordinated inheritance of extrachromosomal DNAs in cancer cells.

Борьба с внехромосомной ДНК через конфликт транскрипции и репликации

Существующие методы лечения опухолей не ориентированы на вхДНК, что затрудняет лечение опухолей с высоким уровнем вхДНК. Недавно ученые предложили способ, усиливающий конфликт транскрипции и репликации, чтобы избирательно уничтожать злокачественные клетки с вхДНК. Исследователи выявили, что вхДНК связаны с увеличением двунитевых разрывов и активацией CHK1 (checkpoint kinase 1), участвующей в репарации повреждений. Ингибируя CHK1, они добились гибели клеток с вхДНК с помощью ингибитора BBI-2779, который эффективно подавляет рост опухоли и предотвращает устойчивость к другим препаратам. Направленное воздействие на конфликт транскрипции и репликации путем ингибирования CHK1 может стать новым и эффективным подходом к лечению опухолей с вхДНК. — Enhancing transcription–replication conflict targets ecDNA-positive cancers.

Физиология

Хороший сон залечит сердце

Сон необходим для здоровья сердечно-сосудистой системы и выздоровления после инфаркта миокарда. Оказывается, что после инфаркта миокарда моноциты рекрутируются в мозг, в частности, в латеральное заднее ядро таламуса, где они высвобождают TNF (tumour necrosis factor) для увеличения продолжительности медленноволнового сна, способствующего восстановлению сердца. Такое улучшение сна снижает активность симпатической нервной системы, уменьшает воспаление в сердце и способствует заживлению. Нарушенный сон после инфаркта миокарда может ухудшить работу сердца, усилить воспаление и привести к таким осложнениям, как желудочковая тахикардия. Плохой сон также сдвигает уровень моноцитов в сторону более воспалительного состояния, увеличивая риски отрицательных последствий для сердечно-сосудистой системы. Полученные данные подчеркивают роль качественного сна в восстановлении после инфаркта миокарда и долгосрочном здоровье сердца. — Myocardial infarction augments sleep to limit cardiac inflammation and damage.

Влияние циркадных ритмов на регуляцию пищевого поведения

Ученые исследовали, как циркадные ритмы печени влияют на регуляцию мозгом пищевого поведения у мышей. Нарушение циркадной функции печени повлияло на передачу сигналов через печеночную ветвь блуждающего нерва (hepatic vagal afferent nerve, HVAN), нарушив ритмы кормления и активности. Диета с высоким содержанием жиров также нарушала ритмы печени и контроль кормления, но отрезание HVAN ограничивало набор веса, что говорит о том, что связь между печенью и мозгом влияет на регуляцию метаболизма. Эти результаты указывают на то, что HVAN является возможной мишенью для лечения ожирения, особенно в случаях нарушения циркадных ритмов, таких как работа в дневную и ночную смены или изменение часовых поясов, путем контроля обратной связи между печенью и мозгом для поддержания синхронизированного режима питания и метаболического здоровья. — Hepatic vagal afferents convey clock-dependent signals to regulate circadian food intake, «Биомолекула»: «Снова о циркадных ритмах», «Найдена связь между обменом веществ и циркадным ритмом».

Shake it off

Ученые изучили соматосенсорные механизмы, лежащие в основе такого поведения у млекопитающих, когда они отряхиваются от воды. Оказалось, что механочувствительность, зависимая от белка Piezo2, играет ключевую роль в поведении встряхивания, когда капли воды попадают на кожу. Основными игроками являются немиелинизированные низкопороговые механорецепторы С-волокон (C-LTMRs), которые активируются каплями жидкости и вызывают стряхивание воды с кожи при оптогенетической активации. Отключение C-LTMRs ослабляет такое поведение, а синаптическое ингибирование синапсов C-LTMRs и определенных возбуждающих нейронов нарушает это поведение. Таким образом, этот нейронный путь критичен для инициирования стряхивания, очищающей кожу от воды и других раздражителей. — C-LTMRs evoke wet dog shakes via the spinoparabrachial pathway, «Биомолекула»: «Клетки под давлением».