Nature #597 (7876) + онлайны: синтетический агонист IL-2 в онкотерапии, зарождение аденокарциномы и проникновение вируса гепатита С в клетки

• Иммунология. Адоптивный перенос Т-клеток — одна из эффективных видов терапии онкологических заболеваний последнего времени. При этом крайне важны количество вводимых Т-клеток и статус их дифференцировки. Наиболее эффективными для введения считаются клетки в состоянии, похожем на стволовые клетки. Это необходимо, чтобы стимуляция Т-клеточного рецептора в присутствии цитокина IL-2 не запускала образование эффекторных Т-клеток, неэффективных при терапии. Ученые сконструировали частичный агонист IL-2 — Н9Т, который стимулирует размножение Т-клеток CD8⁺, но не способствует их дифференцировке. Опыты in vivo в моделях меланомы и острой лимфобластной лейкемии уже продемонстрировали высокую противоопухолевую эффективность обработанных Н9Т Т-клеток в состоянии, подобном стволовым. — An engineered IL-2 partial agonist promotes CD8+ T cell stemness, «Биомолекула»: «Т-клетки — марионетки, или как перепрограммировать Т-лимфоциты, чтобы вылечить рак».
• Молекулярка, структурка. Во время транскрипции одновременно происходит и репарация ДНК, и удаление из генома больших поврежденных фрагментов. Процесс репарации начинается, если РНК-полимераза II (Pol II) натыкается на большое повреждение ДНК. Тогда привлекаются белки CSB, убиквитинлигаза E3, CRL4CSA и УФ-стимулированный каркасный белок A (UVSSA). Немецкие ученые продемонстрировали структуры 5 комплексов РНК-полимеразы с факторами репарации и элонгации ДНК в высоком разрешении. Авторы предложили модель последовательного привлечения и активации факторов репарации, предшествующих продолжению транскрипции. — Structural basis of human transcription–DNA repair coupling, «Биомолекула»: «Биологическая машина репарации ДНК».
• Вирусология, структурка. Вирус гепатита С человека (HCV) вызывает хронические заболевания печени, цирроз и гепатокарциномы. За связывание с клетками хозяина отвечают гликопротеины оболочки HCV — E1 и E2, но точный процесс проникновения остается неясным. Большая часть нейтрализующих антител направлена на связывание с большой внеклеточной петлей (LEL) рецептора CD81. Оказалось, что при более низких значениях рН первоначальное связывание Е2 и CD81-LEL приводит к конформационным изменениям в Е2; после этого происходит расширение петли, что способствует слиянию мембран и проникновению вируса в клетку. — Structural insights into hepatitis C virus receptor binding and entry.
• Эпидемиология, вирус Эбола. Примерно полгода назад в Гвинее была зафиксирована новая вспышка заболеваний, вызванных вирусом Zaire ebolavirus. Это событие произошло спустя 7 лет после первой эпидемии этой болезни. Методом NGS секвенирования удалось установить последовательности геномов вирусов, выделенных у 12 пациентов. Выяснилось, что новые вирусы филогенетически близки к тем, что были зафиксированы во время первой эпидемии и не являются вновь занесенными от животных. Эти результаты свидетельствуют о потребности в более долгосрочном медицинском и социальном уходе за пациентами, пережившими болезнь, чтобы снизить риск повторного появления новых вспышек заболевания. — Resurgence of Ebola virus in 2021 in Guinea suggests a new paradigm for outbreaks, «Биомолекула»: «Уколы от Эболы».
• Онкология. Аденокарцинома протоков поджелудочной железы (PDAC) — одна из ведущих причин смерти от рака во всем мире. Исследования на тканях человека и в моделях на мышах показали, что при многих видах рака в стволовых клетках обнаруживаются ранние мутации, способствующие развитию опухоли. Отслеживая происхождение клеток по локусу теломеразной обратной транскриптазы (TERT), удалось определить редкую популяцию ацинарных клеток поджелудочной железы TERT-high, в которых KRAS-мутации способствовали фосфорилированию и активации киназы ERK. Все это приводило к ускоренному образованию ацинарных клонов, трансдифференцировке и новообразованию злокачественной ткани. — Acinar cell clonal expansion in pancreas homeostasis and carcinogenesis, «Биомолекула»: «Расследования в поджелудочной: чем питаются раковые клетки».
• Молекулярка. Многочисленные посттранскрипционные модификации тРНК играют жизненно важную роль в трансляции. Американские ученые изучили структуры S-аденозилметионин (SAM) метилтиотрансферазы MiaB бактерий Bacteroides uniformis и предложили модель того, как за счет серы происходит активация ферментами инертных связей С—Н. — Structural basis for tRNA methylthiolation by the radical SAM enzyme MiaB.
• Экология. Засуха и потепление приводят к все более частым лесным пожарам по всему и миру — в частности, в Австралии. С одной стороны, это приводит к массовой потере мест обитания для животных, но при этом образующиеся при горении леса аэрозоли, содержащие макро- и микроэлементы, переносятся на поверхность океана и способствуют удобрению бедных железом вод Южного океана. Предполагается, что это приводит в массовому и длительному «цветению» фитопланктона. Эти данные позволят улучшить наше понимание взаимосвязей пожаров, выбросов аэрозолей, круговорота питательных веществ, фотосинтеза фитопланктона и круговорота СО₂. — Widespread phytoplankton blooms triggered by 2019–2020 Australian wildfires.
• Онкология, фармакология. Мутации в рецепторе эпидермального фактора роста (EGFR) часто приводят к развитию немелкоклеточного рака легкого (NSCLC). Несмотря на существующее лечение, таргетная терапия одобрена лишь для пациентов с «классическими» мутациями в EGFR и небольшим количеством других мутаций — притом что других эффективных методов лечения не существует. Большая группа американских ученых изучила «мутационный ландшафт» почти 17 000 пациентов; в результате удалось обнаружить новые мутации и распределить их в 4 группы в зависимости от структурных изменений и чувствительности к лекарствам. Эти данные позволят точнее определять предполагаемую эффективность лечения и таргетной терапии одобренными препаратами. — Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC.
• Фармакология, антибиотикорезистентность. Проблема все возрастающей антибиотикорезистентности бактерий стоит очень остро. Чтобы решить эту проблему, группа американских ученых предлагают новый дизайн диазабициклооктановых ингибиторов пенициллин-связывающих белков из грамотрицательных бактерий для преодоления нескольких механизмов устойчивости. В результате ими был разработан препарат ETX0462, имеющий in vitro и in vivo активность против синегнойной палочки и других устойчивых ко многим антибиотикам грамотрицательных бактерий. Это первые за 25 лет многообещающие данные для успешной клинической разработки препарата против многих антибиотикорезистентных грамотрицательных бактерий. — Rational design of a new antibiotic class for drug-resistant infections, «Биомолекула»: «Антибиотики и антибиотикорезистентность».
• Онкология, структурка. Ген UTX кодирует гистоновую деметилазу H3K27, участвует в регуляции развития клетки и является важным опухолевым супрессором. Анализы делеций, мутагенеза и замены во внутренней изначально неупорядоченной области UTX показали, что для дифференцировки эмбриональных стволовых клеток, модификации гистонов и специфичной активности, подавляющей развитие опухоли, критическим является жидкое конденсированное состояние UTX. — UTX condensation underlies its tumour-suppressive activity.

Science #373 (6561) + онлайны: иммунные корреляты защиты мРНК-вакцины против коронавируса, иммунитет против опухолей и социальные отношения млекопитающих

• Иммунология. Ретинол, метаболит витамина А, необходим для функционирования Т- и В-клеток, а также для их проникновения в кишечник. Макрофаги и дендритные клетки кишечника поглощают ретинол и превращают его в ретиноевую кислоту (RA), которая, в свою очередь, запускает экспрессию определенных генов в лимфоцитах. Оказалось, что на поверхности миелоидных клеток ретинол, сопровождаемый белками сывороточного амилоида A (SAA), связывается с рецептором LRP1. У мышей, лишенных SAA или LRP1, нарушается миграция Т- и В-клеток в кишечник, что снижает продукцию IgА и защиту от кишечной инфекции, вызванной Salmonella typhimurium. — Serum amyloid A delivers retinol to intestinal myeloid cells to promote adaptive immunity.
• Иммунология, коронавирус. Ученые давно рассуждают о том, в какой степени количество антител определяет уровень защищенности организма от коронавируса. В новой работе, опубликованной в Science, проведено исследование иммунного ответа и обеспечения различных защитных механизмов антителами, образованными в ответ на введение разных доз мРНК вакцины 1273 (Moderna) нечеловекоподобным приматам. Оказалось, что уровень циркулирующих антител, специфичных к S-белку, коррелирует с подавлением репликации SARS-CoV-2 в дыхательных путях. При этом пассивный перенос таких антител хомякам защищал их от заражения. Интересно, что защита нижних дыхательных путей требовала более низких концентраций антител в сыворотке, что может объяснять снижение вероятности развития COVID-19 в нижних отделах легких после вакцинации. Для защиты верхних дыхательных необходим более высокий уровень антител. Эти данные подтверждают пользу повторной вакцинации/буста для остановки передачи инфекции. — Immune correlates of protection by mRNA-1273 vaccine against SARS-CoV-2 in nonhuman primates, «Биомолекула»: SARS-CoV-2.
• Онкология. Воспаление — один из ключевых факторов развития аденокарциномы. Возникающие при панкреатите мутации KRAS способствуют развитию опухоли. В случае, если эпителиальные клетки уже подвергались воспалительным стимулам, после восстановления они адаптируются и демонстрируют устойчивое транскрипционное и эпигенетическое репрограммирование. — Epithelial memory of inflammation limits tissue damage while promoting pancreatic tumorigenesis.
• Иммунология. Развивающаяся опухоль постоянно должна уклоняться от иммунной системы. Как правило, это происходит за счет мутаций в генах, отвечающих за процессинг и презентацию антигенов и up-регуляцию генов ингибиторов иммунных чекпоинтов. Опыты по выращиванию опухолей в мышах с нормальной или нарушенной адаптивной иммунной системой показали, что при подавлении иммунитета в опухолевых клетках заметно увеличиваются потери генов-супрессоров опухолей. — The adaptive immune system is a major driver of selection for tumor suppressor gene inactivation, «Биомолекула»: «Прямая атака в центр опухоли».
• Зоология. Не только человек живет в социуме. Огромное количество млекопитающих являются социальными животными, и их социальные структуры довольно разнообразны. Новые методы мониторинга и генетики позволяют определить причины их разного поведения, а также то, как на их поведение влияют человек и изменения окружающей среды. Все это вы найдете в обзоре в последнем номере Science. — Social evolution in mammals.