Иммунология

Иммуномодуляция лимфоцитов эпителиальными клетками кишечника может привести к разработке новых методов лечения

Интраэпителиальные лимфоциты (ИЭЛ) представляют собой гетерогенную популяцию иммунных клеток, которые в изобилии присутствуют на участках слизистых оболочек, таких как кожа и кишечник. В желудочно-кишечном тракте ИЭЛ, экспрессирующие Т-клеточные рецепторы (TCR), патрулируют эпителий и участвуют в защите хозяина от патогенов, заживлении ран, а также выполняют барьерную функцию. Разные подтипы ИЭЛ выполняют различные физиологические и патологические функции. Поэтому разные подтипы этих клеток вовлечены в хронические кишечные заболевания, которые клинически перекрываются, но имеют различную патофизиологию. В числе таких болезней — целиакия (отсутствие ферментов для расщепления глютена) и воспалительные заболевания кишечника (ВЗК). В новом выпуске журнала Science ученые показали, что отдельная популяция γδ Т-клеток, нетрадиционная подгруппа ИЭЛ, поддерживается в эпителии толстой кишки человека посредством TCR-опосредованных взаимодействий с бутирофилиноподобными (BTNL) белками, которые экспрессируются на эпителиальных клетках кишечника. Это взаимодействие, по-видимому, обеспечивает защиту от прогрессирования ВЗК в человеческом организме и может стать мишенью для иммунотерапии. 一 Conserved γδ T cell selection by BTNL proteins limits progression of human inflammatory bowel disease, «Биомолекула»: «Системная иммунология: секреты Т-клеточного репертуара».

Нейромедин U программирует эозинофилы на повышение иммунитета слизистой оболочки тонкого кишечника

Нейромедин U (NMU) представляет собой нейропептид, который может стимулировать иммунные реакции 2-го типа, наблюдаемые при аллергии и противогельминтной защите организма хозяина. Это происходит за счет активации врожденных лимфоидных клеток 2-й группы, которые экспрессируют рецептор NMUR1. Вопрос «Активирует ли NMU других игроков иммунитета второго типа?» остается спорным. Используя секвенирование одноклеточной РНК и картирование транскриптома репортерных мышей, ученые обнаружили, что часть эозинофилов, присутствующих в тонком кишечнике, также экспрессируют этот рецептор. NMU-опосредованная активация эозинофилов тонкой кишки способствует дифференцировке бокаловидных клеток и эффективному подавлению кишечных паразитов.

Эозинофилы представляют собой гранулоциты, которые играют важную роль в иммунитете 2-го типа и регулируют многочисленные гомеостатические процессы в тонком кишечнике (ТК). Однако сигналы, регулирующие активность эозинофилов в ТК в стационарном состоянии, остаются малоизученными. С помощью транскриптомного профилирования эозинофилов из различных тканей мышей исследователи обнаружили, что подмножество эозинофилов SI экспрессирует рецептор-1 нейромедина U (NMU) — NMUR1. Анализ картирования показал, что экспрессия NMUR1 в эозинофилах SI программируется микроокружением и дополнительно усиливается воспалением. Эксперименты с генетическими пертурбациями и совместным культивированием эозинофилов и органоидов показали, что NMU-опосредованная активация эозинофилов способствует дифференцировке бокаловидных клеток. Таким образом, NMU регулирует дифференцировку эпителиальных клеток и барьерный иммунитет, стимулируя NMUR1-экспрессирующие эозинофилы в подмножестве SI. 一 Neuromedin U programs eosinophils to promote mucosal immunity of the small intestine.

Нейрология

Резидентные макрофаги мозга, вероятно, выполняют множество нейрологических функций помимо синаптического прунинга

Ранее было обнаружено, что синаптические белки могут быть обнаружены в микроглии. Это позволяет предположить, что микроглия влияет на синаптические связи и, следовательно, на функции мозга. Часто предполагается, что микроглия уничтожает синапсы путем активного поглощения — процесса, который часто называют «обрезкой микроглиальных синапсов» или «синаптическим прунингом».

За 10 или более лет, прошедших с момента открытия синаптических белков в микроглии, не было получено никаких изображений в реальном времени, свидетельствующих о том, что микроглиальная клетка удаляет синапс путем его поглощения. В исследовании, в котором анализировался 171 микроглиально-синаптический контакт на срезах гиппокампа мыши, таких событий не наблюдалось. Однако эта работа проводилось ex vivo и исследовала только одну область мозга.

Поскольку отрицательные данные часто остаются неопубликованными, трудно оценить, насколько широко исследуется этот вопрос. Тем не менее, многие исследования с использованием изображений в реальном времени наблюдали удивительные взаимодействия между микроглией и синапсами, которые не являлись событиями синаптического поглощения.

Например, контакт микроглии с дендритными стержнями или шипами сопровождался образованием филоподий — признака новорожденных или пластиковых шипиков — как в коре головного мозга мыши на 10-й день постнатального периода, так и в срезах мозга, культивированных у постнатальных мышей. Это указывает на то, что неизвестные молекулярные события, происходящие во время этих микроглиально-дендритных контактов, способствуют образованию новых синапсов.

В срезах мозга мыши и интактных ооцитах лягушки Xenopus laevis микроглия трогоцитозировала пресинаптические окончания аксонов. Это значит, что она поглощала нейрональный материал, но синапс все еще сохранялся в конце этого взаимодействия. Этот процесс может модулировать синаптическую функцию, не приводя к уничтожению целых синапсов. Исследования, включавшие живую визуализацию интактного мозга мышей и рыбок данио, показали, что контакт с микроглией снижает активность нейронов.

В резульате большинство биологических моделей основаны на умозаключениях, и отсутствие доказательств в виде живых изображений не означает, что прямого поглощения синапсов не происходит. Трудно визуализировать неповрежденный развивающийся мозг млекопитающих, а мозг взрослого человека к тому же подвергается гораздо меньшему синаптическому обмену, что затрудняет обнаружение подобных событий.

Микроглия может потерять способность поглощать синапсы при ее изучении на срезах мозга. Пре- и постсинаптические материалы имеют разную стабильность в лизосоме, поэтому пресинаптическое поглощение намного труднее обнаружить. Цитоплазматические красители и флуорофоры могут не улавливаться или быть недостаточно яркими, чтобы визуализировать этот процесс. Эти ограничения могут означать, что «отщепление» синапсов микроглией существует, но усилия по непосредственному наблюдению этого процесса необходимо продолжать.

Существуют также технические ограничения для исследований процесса в фиксированных тканях. Например, пределы разрешения световой микроскопии и трудности колокализации синаптических белков с микроглиальными лизосомами могут привести к ложной колокализации и неправильной классификации микроглиально-синаптических контактов как событий поглощения. Кроме того, в большинстве исследований количественно оценивались только синаптические белки, не принимая во внимание, что они могут быть лишь одними из многих белков или молекул, поглощаемых микроглией. Если, например, была уничтожена целая клетка, микроглия фагоцитировала бы не только синаптические, но и цитоскелетные белки. Так перед нами открывается целый пласт исследований роли микроглии в развитии нервной системы. 一 Defining microglial-synapse interactions, «Биомолекула»: «Трогоцитоз: зачем клетки делают „кусь“?», «12 методов в картинках: микроскопия».

Пресинаптическая лигаза E3 Ube3a способствует устранению синапсов за счет подавления передачи сигналов BMP

Убиквитинлигаза Ube3a связана с нарушениями нервного развития. Ее инактивация вызывает синдром Ангельмана с нарушением развития, а повышенная активность Ube3a связана с расстройством аутистического спектра. В новой работе ученые исследовали роль Ube3a на пресинаптическом уровне, полагая, что синаптические нарушения во время развития могут быть ответственны за возникновение этих патологий.

Используя модели плодовых мушек, авторы показали, что Ube3a отвечает за элиминацию и функционирование аксональных пресинапсов. Высокие уровни Ube3a в окончаниях аксонов приводили к преждевременной элиминации пресинапса, тогда как элиминация из терминалей аксона из-за дефектов локализации была связана с дефектами нормальной элиминации пресинапса. Результаты потенциально объясняют механизм развития синдрома Ангельмана и аутистических заболеваний. 一 Presynaptic Ube3a E3 ligase promotes synapse elimination through down-regulation of BMP signaling, «Биомолекула»: «Молекулярная модель синаптической везикулы», «Развитие и эпигенетика, или История о Минотавре».

Человеческие нейроны, трансплантированные мышам с амилоидными бляшками, погибают в результате некроптоза

Одной из самых давних и центральных проблем в изучении болезни Альцгеймера (БА) была неспособность полностью воспроизвести биохимические и нейропатологические признаки этого заболевания на мышиных моделях, которые являются важными инструментами биомедицинских исследований. Эти признаки включают внеклеточные бляшки агрегированного амилоида-β (αβ), внутринейрональные нейрофибриллярные клубки, состоящие из гиперфосфорилированного тау-белка, а также потерю нейронов. Хотя в этой области уже был достигнут некоторый прогресс, еще многое предстоит сделать. В новом исследовании ученые сообщают о создании экспериментальной модели на мышах, которая приводит к возникновению Альцгеймер-подобной тау-патологии и гибели нейронов, которая зависит как от наличия амилоидной патологии, так и от трансплантированных человеческих нейронов. Полученные данные позволяют объяснить, почему было сложно вызвать αβ-зависимую тау-патологию и нейродегенерацию на мышиных моделях. Работа также предоставляет доказательства важности изучения путей гибели клеток при БА, на которые можно влиять терапевтически. 一 Role for cell death pathway in Alzheimer’s disease, «Биомолекула»: «Альбумин VS Альцгеймер».

Биохимия

Архитектура комплекса MKK6-p38α определяет основу специфичности и активации МАРК

Митоген-активируемые протеинкиназы (МАРК) играют ключевую роль в клеточных ответах на различные стимулы у эукариот. Они реагируют на внешние сигналы и регулируют различные клеточные процессы. Одним из таких MAPK является белок p38α, который играет решающую роль в клеточном стрессе, воспалении и реакции на инфекцию, включая цитокиновый шторм, связанный с тяжелым течением COVID-19 и гриппа. Нарушение регуляции передачи сигналов p38α связано с несколькими заболеваниями, что делает p38α важной мишенью для лекарств.

Сигнальные каскады происходят через ряд вышестоящих киназ, что в конечном итоге приводит к двойному фосфорилированию MAPK, которое протекает в комплексе. Это событие является быстрым и динамичным и, следовательно, трудно визуализируемым с помощью традиционных структурных подходов. В новом исследовании ученые объединили криоэлектронную микроскопию, биофизические методы и моделирование молекулярной динамики, чтобы построить модель образования активного комплекса между MAPK p38α и ее вышележащей киназой MKK6. На основе этой модели авторы обсуждают специфические взаимодействия, селективность и общий механизм активации p38α. Эти результаты будут важны для исследователей, стремящихся использовать МАРК в фармакологических целях. Понимание взаимодействия между p38α и его вышележащей активацией MAP2K, MKK6, имеет важное значение для разработки стратегий разработки лекарств, нацеленных на аллостерические сайты. — Architecture of the MKK6-p38α complex defines the basis of MAPK specificity and activation.

Медицина

Испытания искусственных маток на людях могут начаться в ближайшее время. Что мы имеем на данный момент?

Регулирующие органы США рассмотрят возможность клинических испытаний системы, имитирующей матку, которая могла бы снизить смертность и инвалидность среди детей, рожденных крайне недоношенными.

Как это выглядит сейчас в доклинике? Безволосый, бледнокожий ягненок лежит на боку в чем-то, похожем на огромный зип-пакет для сэндвичей, наполненный мутной жидкостью. Его глаза закрыты, а морда и конечности дергаются, как будто животное, которое прошло всего лишь три четверти нормального периода беременности, просто спит.

Ягненок был одним из восьми подопытных в эксперименте с искусственной маткой в 2017 году, который провели исследователи Детской больницы Филадельфии (CHOP) в Пенсильвании. Когда в апреле того же года команда опубликовала свое исследование, она выпустила видео экспериментов, которое широко распространилось по сети и взбудоражило воображение общества — у некоторых это вызвало научно-фантастические гипотезы о том, что люди могут быть зачаты и полностью выращены в лаборатории.

Теперь исследователи из CHOP добиваются одобрения первых клинических испытаний на людях устройства, которое они тестируют под названием «Внеутробная среда для развития новорожденных», или EXTEND. Команда подчеркнула, что технология не предназначена и не способна поддерживать полное развитие плода от зачатия до рождения. Вместо этого ученые надеются, что моделирование некоторых элементов естественной матки повысит выживаемость и улучшит результаты терапии сильно недоношенных детей. У людей сроком недоношенности считаются роды ранее 28 недели беременности — это менее 70% от полного срока, который обычно составляет от 37 до 40 недель.

Исследователи побеседовали с журналистами Nature и говорят, что система группы CHOP, вероятно, наиболее близка к испытаниям на людях. Однако исследовательские группы в Испании, Японии, Австралии, Сингапуре и Нидерландах также разрабатывают технологию искусственной матки. Команда под руководством фетального хирурга Джорджа Мичалиски из Мичиганского университета здравоохранения в Анн-Арборе называет свое устройство искусственной плацентой. И хотя на практике он служит той же цели, что и EXTEND, подходы команд совершенно разные.

Устройство из Мичигана не окружает младенцев жидкостью, а вместо этого только заполняет их легкие через эндотрахеальную трубку. Устройство использует насос, чтобы забрать кровь из яремной вены, насытить ее кислородом за пределами тела и отправить обратно через пупочную вену. Группа CHOP подключает свое устройство как к пупочным артериям, так и к вене.

У каждого подхода есть свои плюсы и минусы, которые группы подчеркнули в двух комментариях от 3 и 4 июля. В настоящее время использование устройства CHOP требует родоразрешения путем кесарева сечения, поскольку во время родов артерии пуповины начинают быстро закрываться, а естественные роды могут занять длительное время. Но риски планового кесарева сечения для беременной женщины нетривиальны и должны быть учтены в уравнении, — говорит Дэвид. В своей июльской статье группа CHOP признает этот риск, но отмечает, что до 55% глубоко недоношенных детей и так рождаются с помощью кесарева сечения.

При этом врачи, использующие подход из Мичигана, могли бы помочь с родами недоношенного ребенка естественным путем, а затем определить, может ли ребенок дышать без посторонней помощи. В противном случае они все равно могли бы подключить его к системе, потому что пупочная вена не закрывается так быстро, как артерии, — говорит Роберт Бартлетт, хирург из Мичиганского университета, работающий с Михалиской. Но внешний насос для перемещения крови несет в себе риск перенапряжения сердца или кровотечения в мозг. Согласно опубликованным данным, группа из Мичигана до сих пор выдерживала ягнят в аппарате лишь около двух недель — по сравнению с группой CHOP, у которой максимальный срок достигал четырех недель.

Некоторые исследователи также обеспокоены тем, что искусственные матки станут дорогостоящим технологическим решением более глубокой проблемы. Майкл Харрисон, фетальный хирург из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, которого иногда называют «отцом фетальной хирургии», говорит, что данные обоих исследований, которые он видел до сих пор, весьма многообещающие. Но при этом он задается вопросом, стоит ли тратить все эти деньги и технологии на младенцев, у которых низкая вероятность выживания, вместо того, чтобы искать способы улучшить поддержку беременности или стандартные методы интенсивной терапии преждевременных родов. Ведь это могло бы снизить потребность в технологиях искусственной матки в будущем. — Human trials of artificial wombs could start soon. Here’s what you need to know, «Биомолекула»: «Манипулирование. II. Эмбриональное манипулирование».

Психоделический препарат МДМА приближается к одобрению в США после успеха в исследовании посттравматического стрессового расстройства

Рубрика «Чудесные психоделики». Психоделический препарат МДМА, также известный как экстази или Молли, преодолел еще одно ключевое препятствие на пути к одобрению регулирующими органами в качестве средства для лечения психических заболеваний. Второе крупное клиническое исследование показало, что препарат в сочетании с психотерапией эффективен при лечении посттравматического стрессового расстройства (ПТСР). Результаты позволяют спонсору исследования получить одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) на использование МДМА в качестве средства лечения посттравматического стрессового расстройства у широкой публики уже в следующем году.

В июне Австралия стала первой страной, разрешившей врачам назначать МДМА для лечения психических заболеваний. МДМА является незаконным в США и других странах из-за возможности его злоупотребления. Но Междисциплинарная ассоциация психоделических исследований (MAPS), некоммерческая организация в Сан-Хосе, Калифорния, уже давно разрабатывает собственный протокол использования МДМА для лечения посттравматического стрессового расстройства и других психических расстройств. MAPS проводит кампанию за его легализацию — шаг, который может побудить другие страны последовать их примеру.

В 2021 году исследователи, спонсируемые MAPS, сообщили о результатах исследования, в котором 90 человек получали форму психотерапии, разработанную организацией, наряду с МДМА или плацебо. После трех сеансов лечения 67% из тех, кто получал МДМА вместе с терапией, больше не подходили для диагноза посттравматического стрессового расстройства, по сравнению с 32% из тех, кто получал терапию и плацебо. — Psychedelic drug MDMA moves closer to US approval following success in PTSD trial, «Биомолекула»: «Новая жизнь психоделиков», «Дивный новый мир психоделической терапии».