Конкурс «био/мол/текст»-2012

Эта работа заняла первое место в номинации «Своя работа» конкурса «био/мол/текст»-2012.

---

Спонсор конкурса — дальновидная компания Thermo Fisher Scientific.

Научный поиск и взаимодействие

С давних пор человека занимают вопросы: из чего он сделан, почему живые существа рождаются и умирают, думают и чувствуют, из чего состоят земля, воздух, вода и огонь, как этим всем можно управлять, и как это все связано между собой? По мере «взросления» человечества стали появляться различные науки, занимаясь которыми, люди стараются ответить на интересующие их вопросы. Так появились и обрели современный вид биология, химия, физика и другие области научного знания.

Как особая отрасль знания биология выделилась из естественных наук в XIX веке, когда учёные обнаружили, что живые организмы обладают некоторыми общими для всех характеристиками. Термин «биология» был введён независимо несколькими авторами: Фридрихом Бурдахом в 1800 году, Готтфилдом Рейнхолдом Тревиранусом и Жаном Батистом Ламарком в 1802 году. Большинство биологических наук является дисциплинами с узкой специализацией. Области внутри биологии подразделяются в зависимости от исследуемых объектов, масштабов исследования и применяемых методов: так, например, биохимия изучает химические основы жизни, молекулярная биология — сложные взаимодействия между биологическими молекулами, а зоология и ботаника — животный и растительный мир. Прогресс в биологии был бы невозможен без ее активного взаимодействия с другими науками. Благодаря развитию биохимии были открыты ферменты, и началась грандиозная работа по описанию всех процессов метаболизма. Последовавшее за эти открытие пространственной структуры молекулы ДНК Уотсоном и Криком дало мощный толчок для развития молекулярной биологии.

Биология и химия долгое время шли каждая своим собственным путем, хотя давней мечтой биологов было «покорить» химические процессы, а химиков — создать в лабораторных условиях живой организм. Сама по себе эта идея возникла еще в период алхимии и вплоть до XVI века была одной из главных целевых установок. Тем не менее, «биологические идеалы» ранних этапов становления химического знания определили устойчивую традицию обращения химиков к проблемам биологии, хотя тогда же сложились представления о непреодолимой границе между живым и неживым . Применительно к вопросу о взаимодействии биологии и химии наибольший интерес представляет органическая химия. Природа предоставила химикам-органикам прекрасные образцы своего творения — вещества растительного и животного происхождения — для подражания и воспроизведения в химических лабораториях. Так для химиков возник «биологический идеал», оказавший большое влияние на развитие органической химии, особенно на первых этапах ее становления. Резкое укрепление взаимосвязи химии с биологией произошло в результате создания А.М. Бутлеровым теории химического строения органических соединений. Руководимые этой теорией, химики-органики вступили в соревнование со своей «соперницей» — природой.

В наше время уже не приходится сомневаться, что жизнь в принципе можно воссоздать из «неорганической» материи, причем сделать это можно даже в лаборатории, фактически взяв на себя роль Творца. См., например «Смыслы „жизни“» [6] и «Жизнь в эпоху синтетической жизни» [7]. — Ред.

Самый «фундаментальный» уровень организации в биологии — молекулярный, поскольку клетки и внутриклеточные структуры строятся из молекул. Понимание строения атомов и молекул и детальное познание устройства клетки открыло перед биологами и химиками возможность совместной работы над химическим строением клетки и биохимическими процессами в живых тканях, обусловливающими биологические функции.

Получается, что такие специфические свойства живого, как рост, размножение, подвижность, возбудимость и способность реагировать на изменения внешней среды связаны с комплексом химических превращений, протекающих в живой клетке. Поэтому химия играет особую роль среди наук, изучающих жизнь. Именно химией выявлена важнейшая роль хлорофилла как химической основы фотосинтеза, гемоглобина как основы процесса дыхания, установлена химическая природа передачи нервного возбуждения , определена структура нуклеиновых кислот и т.д. Главная мысль заключается в том, что в основе всех биологических процессов лежит именно химия.

С физико-химическими основами возникновения мембранного потенциала, играющего ключевую роль в формировании и передаче нервного импульса, можно ознакомиться в статье «Формирование мембранного потенциала покоя» [8]. — Ред.

Сейчас для химии особенно важным становится применение биологических принципов, в которых сконцентрирован опыт многих миллионов лет эволюции, «оттачивавшей» химические структуры, максимально приспособленные для решения тех или иных биологических задач. Для этого используется множество современных методов, входящих в арсенал физики, органической химии, математики и биологии.

В мире создано множество научных центров, ведущих исследования в области физико-химической биологии. Странами-лидерами в этой области являются США, Великобритания, Франция, Германия, Швеция, Дания, Россия и другие. В нашей стране научные центры расположены в Москве и Подмосковье (Пущино, Обнинск, Черноголовка), Санкт-Петербурге, Новосибирске, Красноярске, Владивостоке и других городах...

О молекуле кукурбитуриле

Оригинальное направление развивается в Новосибирском Институте неорганической химии Сибирского отделения РАН. Это супрамолекулярная неорганическая химия, изучающая самосборку молекулярных структур из «строительных блоков»: органических молекул (в этой статье мы поговорим о кукурбитуриле) и неорганических фрагментов (комплексов металлов). Исследования биохимии кукурбит[n]урилов были начаты совсем недавно, поэтому соединения на их основе пока не получили широкого практического использования. Однако в супрамолекулярной химии уже были выработаны специальные термины для упрощения описаний сложнейших процессов: например, «хозяин» — это большая органическая молекула с полостью в центре, а «гость» — более простая молекула или ион, способная проникать в эту полость.

Молекула кукурбитурила вызывает живейший интерес и биологов, и химиков, наглядно демонстрируя, насколько взаимовыгодно разные области знания могут дополнить друг друга. История этого вещества началась еще в 1905 году, когда немецкий ученый Беренд смешал два вещества и получил эту молекулу, но методы химического анализа того времени не позволили правильно определить ее состав и структуру [1]. Только в 1981 году Мок и Фриман повторили синтез Беренда и получили бесцветное кристаллическое вещество, строение которого на этот раз удалось установить [2]. Его назвали кукурбитурил (cucurbituril), так как молекула по форме напоминает тыкву (семейство Cucurbitaceae) или бочку (рис. 1), в дне и крышке которой находятся атомы кислорода карбонильных групп, образующие кольцевые порталы. Эта молекула обладает замечательными свойствами: будучи жесткой и «пустой» внутри, она может вмещать другие молекулы, в том числе — играющие важные роли в биологических процессах. В частности, кукурбитурил с удовольствием пускает внутрь ионы металлов, создавая то же химическое окружение, что встречается у них в природе (другими словами, координирует эти ионы). Поэтому молекулы-«бочонки» возможно использовать при изучении транспорта ионов металлов в биологических системах и активации малых молекул . Кукурбитурил нетоксичен для человеческого организма и обладает высокой устойчивостью к термической обработке и агрессивным средам.

Транспорт ионов внутри координирующих их биоорганических молекул впервые изучался в нашей стране в Институте биоорганической химии РАН академиком Ю.А. Овчинниковым, чье имя носит институт в наши дни. Про одну такую молекулу — валиномицин, напоминающий если не бочонок, то что-то вроде шкатулки, — можно прочитать в статьях «Молекулярные контейнеры» [9] и «Неизвестные пептиды: „теневая“ система биорегуляции» [10]. — Ред.

Биологи и химики выбирают таких «гостей», которые имели бы полезные свойства и подходили бы по размерам. Удачные претенденты — комплексы переходных и благородных металлов с циклическими лигандами, например, циклáм и его производные. Такие вещества широко применяются в медицине в качестве противовирусных препаратов, в радиофармацевтике — для диагностики как рентгеноконтрастные вещества и в терапии — в роли катализаторов реакций. Комплексы кобальта с циклическим лигандом цикленом и его производными известны с 1960-х годов; однако и в настоящее время они вызывают живейший интерес исследователей. Такие комплексы обладают способностью к связыванию дикислорода O₂ (используется комплекс кобальта-II) и являются катализаторами гидролиза аденозинтрифосфата и ДНК (используется комплекс кобальта-III). Комплексы золота и платины с полидентатными аминами (цикламом, этилендиамином, диэтилентриамином и др.) обладают противоопухолевыми и цитотоксическими свойствами. В отличие от других подобных соединений, они достаточно устойчивы в физиологических условиях. Возможная область применения комплексов золота и платины с кукурбитурилом — создание фармацевтических препаратов пролонгированного действия, когда активный компонент лекарства постепенно высвобождается из полости макроциклического «хозяина», а также для катализа и селективного разделения смесей химических веществ.

Таблица. «Гости», которые подходят по размерам полости внутри «хозяина». Комплексы переходных и благородных металлов с полиаминовыми лигандами.

[M(en)2L2]n+ M = RuIII L = Cl−, H2O	[M(dien)L]n+ M = AuIII, L = Cl−
[M(cyclam)]n+ M = CuII, ZnII, FeII, AuIII, PtII	[M(cyclen)(H2O)Cl]n+ M = NiII, CoIII

Соединения, выбранные для помещения внутрь кукурбитурила (см. таблицу), не только обладают вышеперечисленными свойствами, но и рисуют в воображении зрителя красочные образы. Так, например, кто-то может увидеть в комплексе рутения с этилендиамином бабочку (рис. 2а), золота с диэтилентриамином — веер (рис. 2б), кобальта и никеля с цикленом — шляпку (рис. 2в), а атомы железа, платины, меди, цинка и золота «сидят» на кресле из полиаминового лиганда циклама (рис. 2г).

Почему же так важно помещать одни молекулы внутрь других? Дело все в том, что такие соединения могут использоваться для моделирования разнообразных биохимических процессов, таких как:

1. селективное взаимодействие металлофермент—субстрат;
2. создание фармацевтических препаратов пролонгированного действия на основе биологически активного соединения металла, помещенного в полость молекулы, которая сохраняет комплекс «гостя» от быстрого разложения, снижает его токсичность для организма, а также выполняет транспортную функцию.

Свойства упомянутых выше соединений поистине уникальны. Соединения металлокомплексов и кукурбитурила могут быть использованы для создания молекулярных и наноразмерных устройств: переключателей, сенсоров и молекулярных машин за счет модификации химических, электрохимических, фотохимических и магнитных свойств «гостя» в полости молекулы.

Но что же нужно сделать, чтобы одна молекула зашла в другую? Для этого пришлось разработать специальные методы получения таких комплексов (рис. 3). В случае прямого метода синтеза ученые исходят из кукурбит[n]урилов и комплексов металлов с полиаминными лигандами. Этот метод работает для комплексов рутения и золота. Соединение рутения с этилендиамином в кукурбитуриле напоминает бабочку в клетке (рис. 2а), а золота с диэтилентриамином — веер, удобно расположенный в шкатулке (рис. 2б).

А если комплекс включаемого металла достаточно велик и не может пройти сквозь порталы нашей молекулы? Был применён другой метод, заключающийся во взаимодействии комплекса металла с предварительно включенным в полость большой молекулы лигандом (рис. 3). Этот метод оказался подходящим для следующих комплексов металлов: железа, платины, меди, цинка, золота. Здесь атомы металла расположены в центре кукурбитурила и «сидят» на кресле из полиаминового лиганда (рис. 2в). Молекулы кукурбитурила в кристаллической структуре упаковываются таким образом, что образуется либо «паркет», либо каналы «соты» (рис. 4). Такие соединения привлекают всё большее внимание, так как образующиеся пористые структуры могут быть использованы в реакциях сорбции газов и других малых органических молекул, а также в процессах разделения смесей.

Наши соединения обладают важным свойством: они растворимы в воде. Именно это делает их перспективными с точки зрения изучения поведения в растворах, а также доставки нерастворимых молекул в нужную точку организма. Соединения никеля и кобальта с цикленом были приготовлены по той же методике, заключающейся во взаимодействии комплекса металла с предварительно включенным в полость большой молекулы лигандом. Здесь комплексы никеля и кобальта подобны шляпке в коробочке (рис. 2в).

Биология и химия неразрывно связаны друг с другом, и их связь определяет изрядную часть научного прогресса. Переплетение методов обеих наук обоюдно обогащает их. Даже на примере одной молекулы становится очевидным, что научный прорыв невозможен без сотрудничества различных дисциплин.

Литература

1. Behrend R., Meyer E., Rusche F. (1905). Molecular encapsulation. Liebigs Ann. Chem. 339, 1;
2. W. A. Freeman, W. L. Mock, N. Y. Shih. (1981). Cucurbituril. J. Am. Chem. Soc.. 103, 7367-7368;
3. Коваленко Е.А., Митькина Т.В., Герасько О.А., Наумов Д.Ю., Самсоненко Д.Г., Федин В.П. (2010). Соединения включения комплексов благородных металлов с полиаминовыми лигандами в кукурбит[8]урил. «Изв. АН, сер. хим.». 11, 2019–2027;
4. Коваленко Е.А., Митькина Т.В., Герасько О.А., Самсоненко Д.Г., Наумов Д.Ю., Федин В.П. (2011). Cинтез и кристаллическая структура соединений включения в кукурбит[8]урил комплексов железа(II), кобальта(III) и никеля(II) с цикламом и цикленом. «Координационная химия». 37, 163–168;
5. Коваленко Е.А., Майничев Д.А., Герасько О.А., Наумов Д.Ю., Федин В.П. (2011). Соединения включения комплексов меди(II) и цинка(II) с цикламом в кукурбит[8]урил: синтез и строение. «Изв. АН, сер. хим.». 5, 168–175;
6. Смыслы «жизни»;
7. Жизнь в эпоху синтетической жизни;
8. Формирование мембранного потенциала покоя;
9. Чирков Ю. (2010). Молекулярные контейнеры. «Наука и жизнь». 7;
10. Неизвестные пептиды: «теневая» система биорегуляции.