Конкурс «Био/Мол/Текст»-2020/2021

Эта работа опубликована в номинации «Академия & бизнес» конкурса «Био/Мол/Текст»-2020/2021.

---

Генеральный партнер конкурса — ежегодная биотехнологическая конференция BiotechClub, организованная международной инновационной биотехнологической компанией BIOCAD.

---

Спонсор конкурса — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.

---

Спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

---

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

ВОЗ и ООН объявили декаду здорового долголетия. Количество компаний, разрабатывающих интервенции в процесс старения, растет с каждым годом, как и объемы инвестиций, которые они привлекают. Надеюсь, нас ждет светлое будущее, однако по состоянию на начало 2021 года индустрия здорового долголетия не так уж сильно ушла от средних веков. До сих пор более-менее надежные средства для продления жизни людей — это физическая активность, правильное питание да ограничение калорий [1–4]. По имеющимся данным, эти методы могут добавить до 14 лет к ожидаемой продолжительности жизни [5].

Биоэнтузиастов, конечно, интересуют более радикальные интервенции в виде таблеток, генетических и клеточных терапий и других технологичных вмешательств, которые с высокой надежностью и минимальными побочными эффектами продлят активную жизнь на десятилетия. Пока таких продуктов де-факто на рынке нет, и ничто не предвещает их скорого появления. Из наиболее близкого — офф-лейбл применение метформина и рапамицина (есть опосредованные данные об эффективности для людей, полученные в обсервационных исследованиях, в процессе — новые исследования), ряд БАДов (спермидин, альфа-кето-глютарат, NMN, NMR с данными только на животных моделях или с данными на людях, которые получили в пилотных исследованиях с небольшими выборками) и ряд спорных интервенций в anti-age клиниках (как правило, нет никаких данных об их эффективности или их минимум) [6–11].

Почему так происходит?

Вроде бы спрос на интервенции против старения есть, рынок потенциально огромный — по прогнозам, через пять лет он превысит двадцать миллиардов долларов. Очевидный способ для развитых стран решить проблемы стареющего населения — продлить здоровое долголетие. Встает очень логичный вопрос — почему мы наблюдаем довольно слабый прогресс? Ситуация, на мой взгляд, объясняется просто — старение находится в серой зоне с юридической точки зрения. Статуса заболевания у него нет, а, следовательно, в текущей парадигме медицины (болезнь—интервенция) оно и не лечится, и это значит:

• нет крупных медицинских факультетов, обучающих докторов долголетия;
• индустрия в виде крупных биофарм-компаний настороженно относится к любой серой зоне, а производителям БАДов финансово более выгодно вкладываться в маркетинг пустышек/полупустышек, а не в RnD;
• венчурные фонды, специализирующиеся на биофарм-проектах, тоже, как правило, обходят старение стороной: стратегия выхода в области старения непонятна; фармгиганты к M&A-сделкам в этой сфере пока не готовы.

Как результат — потенциально огромная и нужная индустрия по сути не может запуститься.

При чем здесь противозачаточные?

У истории вывода на рынок первого противозачаточного средства и того, что происходит в разработке терапий старения в 2021 году, довольно много общего [13]. Сейчас это кажется странным, но крупные компании опасались финансировать разработку контрацептивов для женщин (а сейчас это рынок составляет примерно $16 миллиардов в год — довольно крупный объем для дженерикового рынка). То же самое происходит и с интервенциями в старение: сегодня крупные биофарм-компании, как правило, обходят это направление стороной, несмотря на огромный рыночный потенциал. Исключение составляет разве что Alphabet со своей дочерней компанией Calico. К слову, Calico недавно запустила исследования первой фазы по двум совместным с AbbVie активам (нозологии — иммуноонкология и нейродегенеративные заболевания). Для этого им понадобилось 7,5 лет и около $2,5 млрд.

Однако вернемся к противозачаточным препаратам. Наибольшую часть финансирования для разработки Эновида предоставила меценат Кэтрин Маккормик (рис. 1). Больше было особо некому, ведь изучение человеческой сексуальности считалось табу. Исследования в этой сфере были надежным способом загубить свою научную карьеру. Например, ещё в 1930-е годы не было консенсуса даже насчет факта, в какие дни цикла у женщин происходит овуляция. То есть ученых это направление интересовало очень слабо. Эта ситуация в некоторой степени похожа на то, что сейчас происходит в сфере старения — научное сообщество еще довольно далеко от глубокого понимания механизмов старения [14]. Например, ученые еще не пришли к консенсусу о том, когда же начинается старение [15].

На этом сходства между историей разработки первого орального контрацептива «Эновид» и текущем положении дел в фарминдустрии не заканчиваются.

Фокус не на американском рынке

Наиболее объемные клинические исследования Эновида проводились в Пуэрто-Рико. Это территория под управлением США с не до конца определенным юридическим статусом; по культуре она ближе к странам Латинской Америки, чем к США.

Почему Searle (компания-разработчик) и команда врачей-исследователей выбрали именно эту территорию? Разработчики не верили, что женщины в США будут достаточно мотивированы для участия в утомительных клинических исследованиях и постоянном сборе биоматериала. В Пуэрто-Рико же жестко стояла проблемы перенаселения и бедности.

В среднем, пуэрториканская женщина к 55 годам рожала 6,8 детей, и, по свидетельствам американским докторов, работавших на острове, женщины после очередных родов умоляли их стерилизовать. То есть для пуэрториканок возможность использовать средства контрацепции, которыми могли бы управлять именно они, а не их мужья-мачо, решала бы крайне острую проблему.

Ну и при чем тут старение?

Вероятно, аналогичная стратегия может сработать при разработке терапий старения. Возможный путь — сначала выйти не на рынок США, а на рынки тех стран, где регуляторы могут проявить больше гибкости.

В отличие от США, для некоторых стран (например, для Сингапура) вопрос продления здорового долголетия стоит остро уже сейчас, и власти мотивированы его решать. Нир Барзалай в своей книге рассказывает похожую на анекдот историю о том, что премьер-министр Сингапура всерьез задал ему вопрос о целесообразности добавления метформина в водопроводную воду. Кстати, довольно скоро проблема стареющего населения не менее остро встанет перед Китаем и многими европейскими странами.

Для других стран (например, Австралии) признание старения заболеванием и первенство в изменении устоявшейся мировой парадигмы может быть вопросом национального престижа. О том, что разработка терапии старения в Австралии может быть гораздо проще, чем в США, пишет Дэвид Синклер в книге Lifespan. К слову, похожую гонку за престижем мы совсем недавно наблюдали в разработке вакцин от COVID-19, так что вопрос национального престижа довольно реальный, по крайней мере в головах политиков.

Если проанализировать мировую политическую карту, можно найти десятки интересных с точки зрения вывода на рынок регионов. Да, американский рынок еще долго будет самым привлекательным рынком по потенциальным объемам продаж, однако с точки зрения гибкости регуляторов и скорости выхода на рынок есть более перспективные регионы.

Новые жизненные и карьерные возможности

«Эновид» получил разрешение FDA на применение препарата как орального контрацептива в 1960 году. Противозачаточные средства наряду с социальными сдвигами (феминизм, сексуальная революция) дали женщинам возможность отложить рождение первого ребенка и в целом управлять размером семьи. Рождаемость в США, да и во всем мире, с 1960 года упала на десятки процентов (рис. 2). Это открыло женщинам много новых карьерных возможностей.

Так, в 1970 году в США женщины занимали только 10% мест на первых курсах юридических факультетов и только 4% на программах MBA. Всего за 10 лет эти цифры выросли до 36% и 28%, соответственно. Меньшее количество детей в семье освобождало деньги и время для дополнительного обучения родителей и более качественного обучения детей.

Аналогичный социальный сдвиг можно ожидать и при появлении эффективных интервенций в старение. Больший период здорового долголетия позволит людям:

• дольше приносить пользу обществу (представьте, что лучшие мировые ученые и изобретатели будут находится в расцвете сил на 5–10 и более лет дольше);
• меньше средств тратить на медицину (или, по крайней мере, переносить затраты на более поздний срок);
• больше времени посвящать обучению и переобучению;
• имея более долгосрочный горизонт планирования, запускать более амбициозные проекты;
• принимать долгосрочные решения на государственных постах;
• переосмыслить пенсию — переходить на другой режим работы (20 часов в неделю)? Выбирать более интересную работу? Уходить на 10-летние каникулы и возвращаться с новыми силами? Заменить пенсию на безусловный базовый доход?

Вариантов много, и при многих из них люди дольше будут вести активную жизнь и приносить пользу обществу.

Вывод на рынок по другой индикации

Хотя «Эновид» сразу разрабатывался как пероральный контрацептив для женщин, в заявке FDA, поданной в 1957 году, вообще не упоминался контрацептический эффект препарата. Менеджмент Searle выбрал довольно нейтральные показания (бесплодие и нарушения менструального цикла) — с целью обезопасить безупречную до того момента репутацию компании от потенциального холивара (холивар по большей части обошел Searle и другие компании стороной, но все равно случился: католическая церковь до сих пор считает средства контрацепции грехом).

Отсутствие официальной индикации не повлияло на массовое применение препарата офф-лейбл. И только в 1960 году Searle получил разрешение от FDA на использование Эновида как контрацептического средства.

Похожим методом уже пользуются и компании, разрабатывающие интервенции в процесс старения. Они выбирают индикацией не старение, а другие заболевания — как правило, возраст-зависимые. К несчастью разработчиков, пока что этот подход успеха не принес. В конце лета 2020 сенолитик UBX0101 — лидирующий актив Unity Biotechnology — с треском провалился на второй фазе клинических исследований, не показав эффективности в отношении боли при остеоартрите. А годом ранее у ResTORBio провалился RTB101 — ингибитор TORC1, эффективность которого для предотвращения респираторных инфекций у пожилых тоже доказать не удалось.

Несмотря на неудачи, обе компании, как и ряд других игроков (Bioage, Alkahest, Calico и другие), продолжают выводить на рынок препараты по альтернативным индикациям, потому как выбрать старение как конечный оцениваемый результат клинического исследования пока невозможно. Ситуация, скорее всего, изменится, когда будут разработаны надежные молекулярные биомаркеры старения.

Терапия для здоровых и серая регуляторная зона

Как я писал ранее, историческое разрешение на применение Эновида как орального контрацептива было выдано в 1960 году. Почему историческое? Потому что это был первый рецептурный препарат для здоровы людей. Чтобы выпустить его на рынок, FDA запросило дополнительные данные у компании-разработчика, а также разослала опрос про безопасность применения препарата 61 акушеру-гинекологу. Главный вопрос был в том, следует ли сделать «Эновид» и аналогичные препараты доступными для контрацептического применения? Голоса разделились практически поровну — 14 воздержавшихся, 26 проголосовали «за» и 21 — «против», причем как минимум двое из голосовавших «против» делали это по религиозным соображениям. Эти ответы вкупе с недостаточным объемом данных по безопасности препарата и наличием побочных эффектов у значительного количества женщин поставили FDA в тяжелое положение — перед регулятором стоял вопрос, разрешить ли здоровым людям использовать препарат, который может им навредить.

Однако мандат FDA — определить, работает ли интервенция и является ли она при этом в достаточной степени безопасной. Руководствоваться регулятор может только научными данными, оставив религиозные и политические соображения за рамками. В случае с Эновидом разумно было сравнить побочные эффекты не только с интактными контролями, но и с другими де-факто используемыми средствами контрацепции (диафрагмами, внутриматочными контрацептивами, презервативами), а также с нежелательной беременностью. В данном случае у пероральных противозачаточных средств было явное преимущество, что и склонило регулятора к историческому положительному решению.

Терапии старения также находятся в серой регуляторной зоне и нацелены на то, чтобы их применяли здоровые люди. При разработке препаратов и коммуникации с регуляторами тоже имеет смысл делать фокус на потенциальные превентивные эффекты. Так, например, в известном клиническом исследовании метформина TAME выбран комплексный конечный результат — оценка различия между группами сравнения количества случаев сердечной недостаточности, инфаркта, инсульта, деменции, рака и смерти. Иными словами, способность препарата отсрочить наступление возраст-зависимых заболеваний и смерти.

Идейные инвесторы и разработчики

Большую часть разработки Эновида профинансировала суфражистка, филантроп и меценат Кэтрин Маккормик. Они вместе с Маргарет Сэнгер так или иначе участвовали во многих инициативах ХХ века, направленных на улучшение качества жизни женщин. Крупные компании остерегались этой довольно опасной для репутации области. Даже Searle — компания-пионер, выпустившая «Эновид», — в итоге потратила на разработку препарата в разы меньше средств, чем Маккормик; во время клинической разработки просила не использовать логотип и название компании на исследуемых препаратах и, как я писал выше, выбрала очень осторожную индикацию для вывода препарата на рынок. Если бы не средства и видение мецената в лице Кэтрин Маккормик, пероральный контрацептив мог появится на рынке на десятки лет позже.

Многие ранние инвесторы в стартапы в индустрии старения похожи скорее на меценатов. Если бы не средства мецената, пожелавшего остаться инкогнито, Нир Барзалай (рис. 3) не смог бы запустить исследования метформина TAME. Только в последние несколько лет в эту сферу стали инвестировать профессиональные венчурные инвесторы. При этом инвесторы, специализирующиеся на биотехе, пока что обходят индустрию стороной (скорее всего из-за ее нахождения в серой зоне и отсутствия по этой же причине покупателя в лице фармгигантов).

Но чтобы существенно ускорить разработки интервенций в старение, индустрии необходимы еще сотни меценатов, которые готовы инвестировать средства или время для решения, на мой взгляд, самой важной проблемы человечества.

Литература

1. Старческие капризы природы: почему люди прекращают стареть, а мыши не успевают жить;
2. Нутригеронтология: питание vs. старение;
3. Чем заедать тоску? Механизмы антидепрессивного действия средиземноморской и кетогенной диет;
4. Полина Лосева: «Против часовой стрелки: Что такое старение и как с ним бороться». Рецензия;
5. Yanping Li, An Pan, Dong D. Wang, Xiaoran Liu, Klodian Dhana, et. al.. (2018). Impact of Healthy Lifestyle Factors on Life Expectancies in the US Population. Circulation. 138, 345-355;
6. C. A. Bannister, S. E. Holden, S. Jenkins-Jones, C. Ll. Morgan, J. P. Halcox, et. al.. (2014). Can people with type 2 diabetes live longer than those without? A comparison of mortality in people initiated with metformin or sulphonylurea monotherapy and matched, non-diabetic controls. Diabetes Obes Metab. 16, 1165-1173;
7. Joan B. Mannick, Melody Morris, Hans-Ulrich P. Hockey, Guglielmo Roma, Martin Beibel, et. al.. (2018). TORC1 inhibition enhances immune function and reduces infections in the elderly. Sci. Transl. Med.. 10, eaaq1564;
8. C. A. Bannister, S. E. Holden, S. Jenkins-Jones, C. Ll. Morgan, J. P. Halcox, et. al.. (2014). Can people with type 2 diabetes live longer than those without? A comparison of mortality in people initiated with metformin or sulphonylurea monotherapy and matched, non-diabetic controls. Diabetes Obes Metab. 16, 1165-1173;
9. Fei Yue, Wenjiao Li, Jing Zou, Xianhan Jiang, Guibin Xu, et. al.. (2017). Spermidine Prolongs Lifespan and Prevents Liver Fibrosis and Hepatocellular Carcinoma by Activating MAP1S-Mediated Autophagy. Cancer Res. 77, 2938-2951;
10. Azar Asadi Shahmirzadi, Daniel Edgar, Chen-Yu Liao, Yueh-Mei Hsu, Mark Lucanic, et. al.. (2020). Alpha-Ketoglutarate, an Endogenous Metabolite, Extends Lifespan and Compresses Morbidity in Aging Mice. Cell Metabolism. 32, 447-456.e6;
11. H. Zhang, D. Ryu, Y. Wu, K. Gariani, X. Wang, et. al.. (2016). NAD+ repletion improves mitochondrial and stem cell function and enhances life span in mice. Science. 352, 1436-1443;
12. Таблетка от несуществующей болезни;
13. Джонатан Эйг: «Рождение таблетки». Рецензия;
14. Почему мы стареем?;
15. Vadim N. Gladyshev. (2021). The Ground Zero of Organismal Life and Aging. Trends in Molecular Medicine. 27, 11-19;
16. N.R. Barzilai. (2017). TARGETING AGING WITH METFORMIN (TAME). Innovation in Aging. 1, 743-743.