Физиология

Гиперактивные механорецепторы PIEZO1 делают мышей и людей более спортивными

Генетическая предрасположенность помогает элитным спортсменам достичь самых лучших результатов. Некоторые из таких особенностей чаще встречаются в определенной этнической группе. Ранее у выходцев из Западной Африки, а также афроамериканцев и ямайцев был обнаружен вариант гена, который кодирует механорецептор PIEZO1 — E756del. Белок PIEZO1 — ионный канал, который позволяет реагировать на прикосновение. За его открытие Ардену Патапуняну в прошлом году была вручена Нобелевская премия по физиологии и медицине. Ген Piezo1 E756del усиливает активность этого белка, связан с устойчивостью к малярии, и, как оказалось — улучшает функцию сухожилий. Мыши с таким вариантом гена прыгали выше и бегали быстрее, а сам вариант гена чаще встречался среди ямайских спринтеров. — The mechanosensitive ion channel PIEZO1 is expressed in tendons and regulates physical performance, «Биомолекула»: «Трогательная и жгучая — за что вручили Нобелевскую премию по медицине (2021)».

Печень человека не обязательно пересаживать немедленно

Обычно от момента получения донорского органа для пересадки до самой операции проходит меньше 12 часов. За это время надо успеть сообщить реципиенту об операции и подготовить его, перевезти орган и провести саму процедуру. Не все органы удается пересадить в течение этого времени. Кажется, удалось найти способ увеличить число доступных для пересадки органов. Швейцарским ученым удалось пересадить печень, которую не приняли все остальные медицинские центры. В течение трех дней она была подсоединена к перфузионному аппарату, который довольно точно имитировал нахождение в теле человека. Насос заменял сердце, оксигенатор — легкие, а почки имитировали в виде диализной системы. Печень перфузировали раствором с различными гормонами и питательными веществами. Наконец, ее пересадили донору. Через год он был здоров, а его качесто жизни не пострадало. Если этот метод поставят «на поток», он, безусловно, поможет многим пациентам обрести нормальную жизнь. — Transplantation of a human liver following 3 days of ex situ normothermic preservation, «Биомолекула»: «Органы из лаборатории».

Нашей печени всего три года

Печень обладает удивительной способностью к регенерации, но мы до сих пор не знаем, способны ли гепатоциты к постоянному обновлению, или же они просто долго живут. С помощью радиоуглеродного анализа ученым удалось определить, что гепатоциты все же способны постоянно обновляться, а средний возраст клеток печени — меньше трех лет. Однако не все из них обновляются одновременно. Примерно 30% гепатоцитов полиплоидны (до 8n), и в отличие от остальных — диплоидных — клеток обновляются в 7 раз реже — изменения в наборе хромосом затрудняют их успешное деление. Таким образом, основной механизм регенерации печени все же связан с диплоидными клетками печени. — Diploid hepatocytes drive physiological liver renewal in adult humans, «Биомолекула»: «„Резервный“ механизм восстановления печени».

Микробиология, антибиотикорезистентность

Активируемые светом молекулярные моторы против бактерий

В гонке бактерий, становящихся устойчивыми к антибиотикам, и ученых, придумывающих новые антимикробные препараты, пока выигрывают первые. Однако новые молекулярные моторы, которые разработали американские исследователи, помогут ученым если не вырваться вперед, то хотя бы начать догонять. Эти молекулы способны физически разрывать мембраны клеток патогенных бактерий и усиливать действие обычных антибиотиков против метициллин-устойчивого золотистого стрептококка. Для того, чтобы активировать молекулярные моторы, требуется облучение фиолетовым цветом (405 нм). Такой механизм действия отсутствует в живой природе, поэтому авторы надеются, что устойчивость к этим антибиотикам не появится. — Light-activated molecular machines are fast-acting broad-spectrum antibacterials that target the membrane, «Биомолекула»: «Что делать с резистентностью к антибиотикам? Новые данные: распространение между странами и борьба с мультилекарственной устойчивостью».

Как столкнуть туберкулез с пьедестала устойчивости к антибиотикам? Помогут CRISPR и геномика

Среди всех устойчивых к антибиотикам инфекций туберкулез занимает одну из основных позиций. По данным ВОЗ ежегодно полмиллиона людей получают этот диагноз. Микобактерия при этом не дает антибиотикам попасть в клетку, либо активно выбрасывая ее, либо пользуясь внутренним эволюционным преимуществом — низкой проницаемостью клеточной мембраны. Чтобы одолеть устойчивость бактерий, нужно понять, как они приобретают это свойство. С помощью системы CRISPRi удалось отрегулировать уровень экспрессии генов устойчивости к антибиотикам в клетках и определить, станет ли какая-то комбинация препаратов смертельной для клеток.

Другой подход — изучить мутации в уже устойчивых штаммах. А лучше всего — сопоставить эти данные. Таким способом уже удалось найти сотни генов, которые придают резистентность микобактериям. Кроме того, данные позволяют найти, какой конкретно ген участвует в устойчивости к определенному антибиотику и лучше подбирать терапию в каждом отдельном случае. Наконец, эта ценная информация важна в поиске новых препаратов от туберкулеза. — CRISPRi chemical genetics and comparative genomics identify genes mediating drug potency in Mycobacterium tuberculosis, «Биомолекула»: «Болезнь, не думавшая сдаваться».

Выключение трансляции смертельно для малярийного плазмодия, но неопасно для человеческих клеток

Поиск адекватного препарата при паразитических инфекциях — сложная задача не только из-за возможной устойчивости. Отдельную проблему создают схожие фундаментальные процессы у паразита и хозяина. Блокировка трансляции белков — эффективный способ убить паразита. И даже слишком эффективный — настолько, что может убить и самого хозяина. Однако удалось найти такую молекулу, которая связывается с тирозин-тРНК-синтазой малярийного плазмодия и ингибирует синтез белка в его клетке. При этом такая молекула не влияет на схожие процессы в клетках человека, а значит, потенциально может оказаться столь нужным и новым противомалярийным препаратом. — Reaction hijacking of tyrosine tRNA synthetase as a new whole-of-life-cycle antimalarial strategy, «Биомолекула»: «Как понравиться вампиру, или За что комары так любят больных малярией?».

Геномика

Как заглянуть в геном каждой бактерии в кишечнике?

Наши знания о микробиоме увеличиваются с каждым днем пропорционально появлению новых технологий. Простое секвенирование метагенома стало практически рутинным методом. Сейчас методы секвенирования ДНК одиночных клеток становятся такими же распространенными, как и секвенирование популяций. Метод Microbe-seq, возможно, позволит закрыть еще один пробел в изучении микробиомов. Он основан на микрофлуидике, которая позволяет разделить отдельные клетки бактерий, выделить, амплифицировать и присвоить баркод их ДНК, а затем секвенировать геномы одиночных клеток. С помощью этого метода исследователи получили набор одиночных геномов бактерий из фекалий человека и описали разнообразие видов в них, собрав геномы неизвестных до этого групп. Сравнивая индивидуальные клетки в пределах вида, они обнаружили обмен мобильными генетическими элементами, а также заражение фагом crAssphage одного из штаммов Bacteroides vulgatus. — High-throughput, single-microbe genomics with strain resolution, applied to a human gut microbiome, «Биомолекула»: «Одноклеточное секвенирование: разделяй, изучай и властвуй».

Эволюция

Хромосома разделяет планарий-гермафродитов на два пола

Планарии Schmidtea mediterranea — гермафродиты, то есть производят и сперматозоиды, и яйцеклетки. Однако не все животные могут похвастаться такой универсальностью. У них часто есть половые хромосомы, и у половины особей одна из хромосом обычно содержит участок, который кодирует созревание мужских гонад. У человека и других млекопитающих это хромосома Y и ген SRY. Этот участок не способен к рекомбинации с другой половой хромосомой — Х. На первой хромосоме S. mediterranea также есть такой участок с двумя формами — J и V. Авторы предполагают, что сейчас у хромосомы 1 планарии есть уже как минимум две возможности стать половой. Эти участки не рекомбинируют и содержат разные гены, в том числе и те, которые ответственные за развитие мужских и женских гонад. Осталась третья: выключить на одном из участков гены, которые ответственны за развитие только женских или только мужских гонад, и вуаля — это будет настоящая половая хромосома. Эта модель пока гипотетическая, но так как определение пола эволюционно возникало многократно, не исключено, что для какого-то организма она окажется верной. — Island-specific evolution of a sex-primed autosome in a sexual planarian, «Биомолекула»: «Истории из жизни Х-хромосомы круглого червя-гермафродита».

Счастливая бесполая жизнь австралийского кузнечика

Партеногенез — редкое явление. Половое размножение призвано увеличивать генетическое разнообразие, а значит, снижать потенциальную приспособленность вида. Однако организмы, которые обходятся без него, удивительно успешны в своей среде обитания, например, австралийский кузнечик Warramaba virgo. Он — результат скрещивания двух родственных видов — W. whitei и W. flavolineata, и, как оказалось — всего лишь одного скрещивания, произошедшего четверть миллиона лет назад. Это смогли определить благодаря исследованию его генома. Скрещивание оказалось очень удачным — потомкам в течение долгого времени удавалось сохранить способность к размножению, устойчивость к различным температурам, а также время созревания и длину жизни такую же, как и у родителей. Одной из гипотез того, почему партеногенез может быть успешен — комбинация лучших признаков родителей. Здесь же все сохранилось таким же, однако каждая партеногенетическая самка, из которых, собственно, состоит весь вид W. virgo, способна дать такое же потомство, которое успешно живет там, где живет сейчас. — Parthenogenesis without costs in a grasshopper with hybrid origins.

Жирафы могли стать длинношеими из-за полового отбора

Почему у жирафов длинная шея? Стандартный ответ — это помогает им доставать до листьев на самых высоких ветках. Естественный отбор поддерживал эту черту, поэтому современные жирафы такие, какие есть. Однако недавняя находка миоценового жирафа Discokeryx xiezhi в северном Китае может добавить еще несколько штрихов к этому ответу. У этого животного толстый череп с дисковидным «убором» на голове. Изучив кости, авторы предположили, что такое строение головы, толстые позвонки, а также сложное строение суставов шеи — вероятная адаптация к битвам, которые устраивали и до сих пор устраивают самцы жирафов в борьбе за самок. Но такие анатомические способности также оказались удобными в борьбе за ресурсы: D. xiezhi были «приподняты» по сравнению с жившими вместе с ними полорогими жвачными и оленями, поэтому могли питаться более высокими ветками. Однако из-за того, что этот ресурс ограничен, это приводило к повышенному половому отбору и сохранению более длинной шеи у их потомков. — Sexual selection promotes giraffoid head-neck evolution and ecological adaptation, «Биомолекула»: «Как понять, что ваши гены отбирают?».

Онкология

Атака клонов: почему со временем увеличивается риск гематологических раков?

Риск получить гематологическое заболевание резко увеличивается после 70 лет. Наши клетки, в том числе и гемопоэтические, со временем накапливают мутации, и при классическом отборе выживать будут только приспособленные к текущим условиям и их потомки. Просеквенировав геномы более 3,5 тысяч отдельных колоний гемопоэтических клеток десяти человек — от младенцев до стариков — ученые обнаружили, что кроветворные клетки ежегодно накапливают по 17 мутаций. До 65 лет все они составляют множество разнообразных клонов. Однако после 75 лет 30–60% производства крови принадлежало всего 12–18 колониям клеток. Часть из них как раз содержит мутации, которые могут быть драйвером онкологического заболевания. — Clonal dynamics of haematopoiesis across the human lifespan.

В этом же выпуске журнала Nature опубликовано второе схожее исследование. В нем изучили 697 различных клонов гемопоэтических клеток у почти 400 участников старше 55 лет. Хотя клоны стабильно размножались, скорость их роста была разной у клонов с различными драйверными мутациями. Например, клоны с мутациями в генах DNMT3A и TP53 росли медленно; кроме того, клонов с мутациями в DNMT3A было больше всего в молодом возрасте. Клоны с мутациями в системе сплайсинга были лидирующими в пожилом возрасте. Именно такие быстрорастущие клоны и являются, по мнению авторов, основным фактором риска онкологического заболевания. — The longitudinal dynamics and natural history of clonal haematopoiesis.

Эпигенетика

Щит для сохранения вечной молодости

Перед тем как эмбрион человека вступит на стадию гаструляции, и по словам эмбриолога Льюиса Волперта случится «самое важное событие в вашей жизни», внутренняя клеточная масса — будущее тело — должна отделиться от трофоэктодермы — будущей части плаценты. Как происходит это разделение — один из больших вопросов, на который может ответить исследование хроматина плюрипотентных клеток человека. Оказалось, что репрессивный комплекс Polycomb 2 активно маркирует геном этих клеток с помощью триметилирования лизина 27 в гистоне H3. Промоторы некоторых генов оказались с двумя марками — H3K27me3 и H3K4me3. Такая пометка не выключает гены, связанные с образованием трофэктодермы и мезодермы, но «придерживает» их для последующих событий, связанных с дифференцировкой. — Polycomb repressive complex 2 shields naïve human pluripotent cells from trophectoderm differentiation, «Биомолекула»: «Ядро и эпигеном».

Нейробиология

Иммунные белки важны для образования памяти

Память об одном событии часто вызывает ассоциации и воспоминания о других. Такое формирование зависит от времени — чем ближе события произошли, тем проще их запомнить. Но молекулярные механизмы этого процесса не изучены. Оказывается, в нем участвует молекула рецептора хемокина 5 (CCR5) — того самого, вариация которого затрудняет связывание ВИЧ с лимфоцитами. Увеличение экспрессии гена CCR5 приводит к «закрытию» окна, когда память об одном событии формируется в контексте с другим. Как оказалось, рост уровня белка CCR5 снижает возбудимость нейронов в гиппокампе и снижает образование совместной памяти у мышей. У стареющих мышей уровень CCR5 увеличивается с возрастом и также ухудшает их память. Однако существуют препараты, которые ингибируют этот рецептор — и потенциально могут использоваться для лечения нарушений ассоциативной памяти. — CCR5 closes the temporal window for memory linking.