Микробиология

Несложное многообразие в микробных сообществах

Огромное многообразие микроорганизмов населяет почву, человеческую кожу и кишечник. Бактерии, вирусы, грибы и другие организмы взаимодействуют друг с другом, с внешней средой и с организмом хозяина. Микробиологи и другие ученые пытаются предсказывать, как могут меняться эти сообщества и как они могут влиять на человека. С одной стороны, гадать о будущем и настоящем сотен и тысяч видов кажется невозможным. С другой стороны, в микробной экологии существует концепция emergent simplicity (возникающей простоты). Согласно этой концепции, явные закономерности могут сохраняться, несмотря на сложность сообщества, или даже возникать благодаря ей. Работа авторов новой статьи в Science подтверждает эту концепцию. Они разработали теоретическую модель, которая группирует отдельные штаммы микробов в более широкие функциональные классы, и протестировали ее на наборах данных, полученных из двух экспериментов. Оказалось, что такая модель лучше предсказывает поведение сообщества с бóльшим видовым разнообразием. Более того, авторы показывают, что этот эффект не может быть объяснен только статистическими причинами. Они описывают, какие биологические механизмы могут приводить к тому, что поведение системы с бóльшим видовым разнообразием становится легче предсказать, и указывают на роль таких ограничивающих факторов, как pH. — Emergent predictability in microbial ecosystems.

Молекулярная биология

Заживление ран при недостатке кислорода

Многие амфибии способны восстанавливать утраченные конечности, тогда как человеку и другим млекопитающим остается только мечтать об этом. Но какие механизмы лежат в основе такого прискорбного отличия? В исследовании, опубликованном в Science, пытались ответить на этот вопрос. Исследователи сравнивали реакцию на ампутацию конечностей у эмбрионов мышей и головастиков лягушки Xenopus laevis. Оказалось, что у мышей и у лягушек отличается регуляция экспрессии белка HIF-1α (фактора, индуцируемого гипоксией 1-альфа, от англ. Hypoxia-inducible factor 1-alpha). У млекопитающих, в том числе у людей, при нормальном уровне кислорода HIF-1α в клетках мало. Специальные белки-регуляторы поддерживают низкие уровни этого белка, но его уровни повышаются в условиях кислородного голодания. У лягушек все иначе — их регуляторы HIF-1α менее активны даже при нормальных уровнях кислорода. Возможно, информация об этом отличии поможет воздействовать на регенерацию у млекопитающих. В своем исследовании авторам удалось изменить ход регенерации у мышей: при пониженном содержании кислорода или стабилизации HIF-1α раны после ампутации конечностей у эмбрионов мышей заживали лучше и быстрее. — Species-specific oxygen sensing governs the initiation of vertebrate limb regeneration, «Биомолекула»: «Регенеративная медицина».

Углеводная защита опухоли

Человеческая иммунная система имеет много способов борьбы с опухолевыми клетками, но иногда ее средства перестают работать. В норме макрофаги должны поглощать (фагоцитировать) опухолевые клетки, а естественные киллеры (NK-клетки) и цитотоксические T-лимфоциты — убивать опасные клетки. К сожалению, опухолевые клетки находят лазейки и обходят иммунную систему. Обнаружение механизмов обхода иммунной системы является важным направлением в онкологии. Зная механизмы ухода опухоли из-под надзора иммунной системы, можно воздействавать на элементы этих механизмов в терапевтических целях. Авторы исследования, которое недавно было опубликовано в Science, обнаружили структуру, подавляющую фагоцитоз и цитотоксичность NK-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов. Они обнаружили, что гликопротеин CD43 в избытке присутствует в образцах пациентов с острым миелоидным лейкозом. Но если скрыть и инактивировать его антителами, то фагоцитоз опухолевых клеток становится эффективнее. Интересно, что углеводный компонент CD43 содержит остатки моносахарида сиаловой кислоты и количество этих остатков влияет на то, насколько сильно будет подавлен фагоцитоз. Это показывает, что CD43 и, возможно, другие гликопротеины, содержащие сиаловую кислоту, могут стать удачной мишенью при лечении лейкозов. — Sialylated CD43 forms a glyco-immune barrier that restrains antileukemic immunity.

Взгляд на сосуды мозга изнутри

Внутренняя поверхность сосудов регулирует транспорт веществ между кровью и органами. Повреждения сосудистой стенки способствуют развитию многих опасных заболеваний, таких как тромбоз и атеросклероз. При этом сосудистые стенки некоторых внутренних органов сильно отличаются по своим функциям от других. Например, сосуды головного мозга участвуют в формировании гематоэнцефалического барьера — через него не проходят многие клетки иммунной системы, микроорганизмы, антитела и многие другие вещества, свободно попадающие в другие органы. Из-за своей специализации сосуды головного мозга должны отличаться. Группа исследователей пыталась узнать, какие особенности есть у белкового состава внутренней поверхности сосудов, который поддерживает защитные функции гематоэнцефалического барьера. Недавно ученые разработали метод, который может помочь узнать состав белков на внутренней поверхности сосудов. Они вводили в кровь пероксидазу, связанную с лектином, перекись водорода и молекулы, несущие биотин (биотиновые зонды). Лектин позволял пероксидазе закрепиться на стенке сосуда и в присутствии перекиси окислить биотиновые зонды так, чтобы образовались активные радикалы. В итоге такой подход позволял помечать биотином белки внутренней поверхности сосуда рядом с закрепленной пероксидазой. На рисунке ниже показана схема этого метода. Биотинилированные белки можно выделить, очистить и изучить. Для дальнейшего анализа белков применяли масс-спектрометрический анализ. Ученые уже применили этот метод к образцам тканей мозга, почек и кишечника мыши и северной тупайи. Возможно, в будущем можно будет использовать этот метод довольно широко, чтобы узнавать больше о белках внутри сосудов.

Относительно ГЭБ такой подход показал, что потеря транспортера аргинина SLC7A1 в сосудах головного мозга приводит к нарушению гематоэнцефалического барьера у новорожденных, но не у взрослых мышей. А гиалуронидаза HYAL2 необходима для целостности барьера на протяжении всей жизни. — Luminal surface proteome of the brain vasculature uncovers blood-brain barrier regulators, «Биомолекула»: «Прямо в мозг: препятствия и способы их преодолеть».

Нейробиология

Наблюдение за воображением

Людям не обязательно ехать на море каждый раз, когда они хотят взглянуть на волны. Мы можем представлять себе самые разные объекты в голове, используя воображение. У зрительного воображения есть разные стороны: оно помогает решать нам ежедневные задачи, создавать произведения искусства, но неконтролируемое создание зрительных образов в голове может способствовать развитию психических расстройств, включая шизофрению и посттравматическое стрессовое расстройство. Известно, что и в восприятии, и в представлении зрительных образов участвует одна зона коры больших полушарий головного мозга. Но происходит ли схожая активация тех же нервных клеток и нейронных сетей при зрении и представлении объекта? Этот вопрос освещает исследование, которое недавно опубликовали в Science. Ученые исследовали механизмы зрительного воображения на уровне отдельных нейронов, регистрируя активность нейронов у пациентов с эпилепсией с имплантированными электродами во время рассматривания и последующего представления объектов. Исследователям удалось зарегистрировать активность 714 нейронов в вентролатеральной коре головного мозга у 16 пациентов во время рассматривания объектов. Интересно, что большинство нейронов (456 из 714) были избирательны к одной из пяти использованных категорий объектов (лица, растения, текст, животные и предметы). Кроме того, удалось подтвердить, что при зрительном восприятии объекта человеческий мозг использует «распределенный осевой код» (distributed axis code). Для разных объектов выделяются абстрактные параметры, а клетки кодируют конкретные значения этих параметров. Сочетание сигналов от множества нейронов позволяет мозгу собрать цельный образ. При сравнении активности нейронов при мысленном представлении объекта оказалось, что некоторые нейроны были активны только во время восприятия, некоторые — только во время воображения, а некоторые — во время и того, и другого. Примерно 40% активировались повторно, кроме того, при представлении объекта воспроизводился тот же код, что и при разглядывании объекта. — A shared code for perceiving and imagining objects in human ventral temporal cortex.

Как не обидеть мозг в пробирке?

Создание работающего мозга в пробирке пока остается научной фантастикой. Но зато ученые создают мозговые органоиды — маленькие сферические структуры, имитирующие мозг. Их создают из человеческих стволовых клеток и, тонко регулируя условия, пытаются заставить их развиваться так, как в норме развивается нервная система человека. Пока технологии еще очень далеки от создания таких сложных структур, как реальный мозг, но эта сфера развивается. С ее развитием возникают страхи и этические вопросы. Что делать, если в такой структуре возникнет сознание? Можно ли продолжать пересаживать органоиды в мозг мышам, как это делают сейчас, чтобы поддержать их долгосрочное развитие, или смешение тканей человека и грызунов недопустимо? Может ли донор регулировать, в каких исследованиях будут использовать его клетки? Несмотря на то, что пока технология получения органоидов только развивается и нет свидетельств того, что возникновение сознания в пробирке возможно, эти вопросы все равно необходимо обсуждать, ведь предсказать темпы развития технологий сложно. Поэтому в ноябре прошлого года в Асиломаре прошла конференция, посвященная этим вопросам. Место было выбрано неслучайно: в 1975 году там проходила конференция, на которой исследователи, юристы и врачи говорили о регулировании исследований с рекомбинантной ДНК. Уже в этом году можно будет ознакомиться с отчетом с этой конференции. — Brain organoids are a transformative technology — but they need regulation, «Биомолекула»: «Что нам стоит мозг построить?..».

Эпидемиология

Торговля патогенами

Когда мы думаем о покупке животного, обычно мы представляем себе зоомагазин с кошками, собаками и морскими свинками. Но на самом деле люди продают и покупают еще и диких животных, в том числе незаконно. Причем масштабы этой торговли поражают. Она затрагивает четверть наземных позвоночных. Помимо угрозы для зверей, торговля дикими животными создает возможности для межвидовой передачи заболеваний. Вместе с экзотическим зверем покупатель может приобрести еще и необычный патоген. В новой статье в Science освещаются масштабы торговли дикими зверями и передачи патогенов из-за нее. Анализ данных за 40 лет показал, что млекопитающие, которыми торгуют люди, в 1,5 раза чаще передают патогены человеку. Кроме того, чем дольше люди продают и покупают вид, тем больше патогенов он может передать людям. В среднем, вид передает человеку один дополнительный патоген каждые 10 лет торговли. Это исследование показывает, что улучшение контроля за торговлей дикими животными очень важно не только для защиты зверей, но и для обеспечения здоровья и безопасности людей, а также для предотвращения эпидемий. — Wildlife trade drives animal-to-human pathogen transmission over 40 years.

Клеточная терапия

Генно-модифицированные дендритные клетки против сердечной недостаточности

Сердечная недостаточность — одна из главных причин человеческих смертей. Сердце может перестать адекватно обеспечивать кровоснабжение других органов по разным причинам. Если по каким-то причинам сердце повреждается, например, в ходе инфаркта миокарда, то организм пытается справиться с повреждениями, ограничить их. Поэтому после инфаркта миокарда и других повреждений может развиваться воспаление, которое может приводить к фиброзу — разрастанию рубцовой соединительной ткани там, где раньше была мышечная. Этот процесс аналогичен тому, который происходит при формировании шрамов на коже. К сожалению, такое заживление не помогает восстановить сердцу его функции, ведь соединительная ткань не может обеспечивать сокращения. Оно может даже мешать, особенно если воспаление становится хроническим, а разрастание рубцовой ткани — чрезмерным. Новые подходы к предотвращению фиброза сердца очень важны, и особенно актуально найти те, которые не будут подавлять всю иммунную систему. Одним из перспективных подходов может стать использование генно-модифицированных иммуносупрессивных и фиброз-направленных дендритных клеток (iCDCs, от англ. immunosuppressive and fibrosis-targeted DCs). Обычные дендритные клетки обучают Т-лимфоциты распознавать чужеродные частицы, попавшие в организм, но также они регулируют иммунный ответ: усиливают его или подавляют. iCDCs смогли эффективно защитить сердца мышей и макак от патологической перестройки после ишемии и инфаркта миокарда. Они обеспечивали защиту сердца, подавляя иммунную активацию клеток и косвенно способствуя активации регуляторных Т-клеток. Для того, чтобы направить дендритные клетки на борьбу с фиброзом, им дали его «координаты» — оснастили их вариабельными фрагментами антител к белку активации фибробластов, ведь именно фибробласты, экспрессирующие этот белок, «строят» рубцовую ткань в сердце. В качестве оружия против фиброза клетки оснастили CTLA4-Ig, PD-L1 и IL-10 — белками, регулирующими иммунные реакции. CTLA4 подавляет активацию наивных Т-лимфоцитов, а PD-1 регулирует более зрелые Т-клетки. В свою очередь, IL-10 является основным противовоспалительный цитокином, он воздействует на разные клетки и снижает воспалительный ответ. Гены всех трех белков были доставлены в дендритные клетки. — Engineered immunosuppressive dendritic cells protect against cardiac remodelling, «Биомолекула»: «Генная терапия гемопоэтическими стволовыми клетками».

Одно лекарство от трех болезней

Многие аутоиммунные заболевания тяжело поддаются лечению, далеко не всегда удается добиться стойкой ремиссии. Даже борьба с одним недугом является вызовом для врачей и пациентов. От этого случай, описанный в статье в Nature, кажется еще более невероятным. Пациентка страдала не от одного заболевания, а сразу от трех тяжелых и редких аутоиммунных патологий. Ее B-клетки вырабатывали антитела, которые атаковали собственные эритроциты, вызывая гемолитическую анемию. На эритроцитах они не остановились, а кроме этого еще атаковали тромбоциты, вызывая иммунную тромбоцитопению, и некоторые жиросвязывающие белки, вызывая антифосфолипидный синдром. Анемия требовала частых переливаний крови — в среднем от одного до трех раз в день; потеря тромбоцитов увеличивала риск кровотечений, а потеря жиросвязывающих белков сделала кровь более склонной к свертыванию. Каждое из этих заболеваний опасно для жизни само по себе и тяжело поддается лечению, а их комбинация выглядит в разы более угрожающей. Частым способом лечения аутоиммунных заболеваний является длительное применение высоких доз стероидов. Но стероиды подавляют всю иммунную систему организма, тем самым повышая риск инфекций, и имеют другие неприятные побочные эффекты. В этом уникальном случае стероиды и более современные иммунодепрессанты не смогли совладать с симптомами пациентки. Тогда она обратилась к экспериментальной CAR-T терапии: ученые взяли у женщины Т-лимфоциты и модифицировали их таким образом, чтобы они атаковали В-клетки. В течение месяца после лечения CAR-T-клетками и двумя химиотерапевтическими препаратами, которые также уничтожают быстро делящиеся иммунные клетки, у женщины нормализовался уровень эритроцитов. Спустя 14 месяцев после однократного курса терапии к женщине не возвращались симптомы, при том, что она не принимает никаких лекарств. Врачи продолжают наблюдать за состоянием женщины. Сейчас СAR-T-терапия используется для лечения лейкозов и некоторых других онкологических заболеваний, а для лечения аутоиммунных заболеваний метод остается экспериментальным. Но подобные успехи, а также множество ведущихся клинических испытаний вселяют оптимизм в будущее подобной терапии. — One woman, three autoimmune diseases: CAR-T therapy vanquishes ultra-rare disease trio, «Биомолекула»: «Клеточная терапия CAR-T».