Нейробиология

Миндалина и гипоталамус на страже материнской агрессии

Рождение и вскармливание потомства делает самок мышей не похожими на самих себя: они проявляют агрессию к любым чужакам, включая потенциальных партнеров для спаривания. Однако если поблизости нет детенышей, агрессия матери идет на спад. Нейробиологические основы такого поведения оставались малоизученными. Новое исследование показало, что важная роль в регуляции материнской агрессии у мышей принадлежит нервному пути, связывающему заднюю часть миндалевидного тела (posterior amygdala) и вентромедиальный гипоталамус. Контур образован экспрессирующими эстрогеновый рецептор 1 (ESR1) нейронами миндалины и гипоталамуса. При этом гипоталамические нейроны представлены подгруппой, которая синтезирует еще и рецепторы к нейропептиду Y (NPY2R). Оказалось, что окситоцин, уровень которого резко повышался у самок в присутствии мышат, связывался со своими многочисленными рецепторами на поверхности амигдалярных нейронов, активируя клетки. Сигнализация миндалевидного тела усиливала синапсы (контакты) с нейронами гипоталамуса и повышала возбудимость последних, что и стимулировало самку нападать. После того, как ее оставляли без потомства, продукция окситоцина снижалась, и агрессия угасала. Однако ее уровень восстанавливался после возвращения детенышей или оптогенетической стимуляции синтеза окситоцина. — The neural mechanisms supporting the rise and fall of maternal aggression, «Биомолекула»: «Страх и ненависть в миндалине: как возникает агрессия?», «Об адаптации, регуляции и прочих приключениях мозга во время материнства».

Почему нейронам гиппокампа приходится «несладко» при диабете

Когнитивные нарушения — частое и тяжелое осложнение сахарного диабета. На мышиных моделях диабета 1 и 2 типов научный коллектив расшифровал молекулярный механизм, посредством которого высокое содержание глюкозы ухудшает функции мозга. Избыток глюкозы активировал O-связанное N-ацетилглюкозаминирование фактора транскрипции Creb3 в нейронах гиппокампа, при котором к молекулам Creb3 добавлялся «хвостик» из производного глюкозы. Такая химическая модификация защищала белок от убиквитиновых меток и дальнейшего расщепления; впоследствии он накапливался в нейронах и инициировал экспрессию гена Ldha, кодирующего лактатдегидрогеназу. Этот фермент активировал синтез лактата, что вызвало гибель (апоптоз) нейронов гиппокампа и ухудшение когнитивных функций мышей. Любопытно, что в небольшом клиническом исследовании риск мягкого когнитивного дефицита возрастал у пациентов с диабетом с более высокими уровнями лактата в плазме крови. Инактивация Ldha, как и блокирование пептидом химических превращений Creb3 ослабляли токсичный эффект избытка глюкозы на гиппокампальные нейроны грызунов, что, по мнению исследователей, может стать перспективным путем для лечения когнитивной дисфункции, связанной с диабетом, в будущем. — High glucose impairs cognitive function through Creb3 O-GlcNAcylation and increased lactate production, «Биомолекула»: «Сахарный диабет I типа, или Охота на поджелудочную железу».

Мужской и женский мозг: велико ли различие на молекулярном уровне?

Почему психические и неврологические заболевания поражают мужчин и женщин с разной частотой? Известно, что шизофрения, СДВГ и болезнь Паркинсона чаще встречаются у мужчин, тогда как расстройства настроения и болезнь Альцгеймера — у женщин. В поиске ответов авторы новой статьи в Science проанализировали активность генов в единичных клетках коры головного мозга, принадлежавших 30 мужчинам и женщинам. Ткани (всего 169 образцов) были взяты из шести областей коры, объем которых, согласно результатам МРТ, варьировал у людей мужского и женского пола.

Ученые обнаружили, что более 3 тысяч генов экспрессировались по-разному в коре мужчин и женщин. Отличия были особенно выражены в веретенообразной коре, а также в глиальных клетках (астроцитах и олигодендроцитах) и возбуждающих нейронах разных отделов коры. Для 133 генов, включая 119 аутосомных, межполовые различия были устойчивыми во всех изученных областях коры и типах клеток. Пол оказал значительное влияние на активность генов половых X и Y хромосом и аутосом (неполовых хромосом). Так, 13 аутосомных сигнатур, чья экспрессия особенно варьировала у мужчин и женщин, были связаны с различиями в метаболизме разных участков и слоев коры, регулировались половыми гормонами и повышали риск психиатрических и неврологических заболеваний. Таким образом, полученные результаты расширяют понимание молекулярных механизмов, через которые пол влияет на работу мозга и предрасположенность к расстройствам. — Sex effects on gene expression across the human cerebral cortex at cell type resolution, «Биомолекула»: «Мальчик или девочка».

Технологии

Доставка здоровых митохондрий — получите и распишитесь!

Митохондриальная дисфункция лежит в основе нейродегенеративных расстройств, атрофии зрительного нерва, сердечной недостаточности и многих других неизлечимых заболеваний. В качестве потенциальной терапевтической стратегии была предложена трансплантация здоровых митохондрий. Однако на текущем этапе разработки ее эффективность сильно ограничена из-за отсутствия методов прицельной доставки органелл к затронутым патологией клеткам. Система MitoCatch, как сообщает новая статья в Nature, способна решить эту проблему благодаря применению белковых связок (protein binders).

Авторы предложили три варианта MitoCatch: первый — размещение связок, специфичных к митохондриальным белкам, на поверхности клеток-мишеней; второй — размещение связок, специфичных к белкам клеток-мишеней, на поверхности митохондрий; третий — каждая связка несет сайты узнавания и митохондриальных, и клеточных белков. В экспериментах in vitro пересаженные митохондрии эффективно проникали и распределялись по внутренней среде (цитозоле) иммунных, нервных, эндотелиальных клеток человека и мыши, сохраняли способность к слиянию и делению, иными словами, проявляли нормальную активность. Кроме того, трансплантация здоровых митохондрий увеличила выживаемость нейронов, полученных из стволовых клеток (IPSC) человека с атрофией зрительного нерва Лебера, in vitro и клеток сетчатки мышей после разрушения зрительного нерва in vivo. — Cell-type-targeted mitochondrial transplantation rescues cell degeneration, «Биомолекула»: «Тайная жизнь митохондрий».

Иммунология

Атака клонов при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы

Почему иммунная система иногда атакует здоровые ткани организма? Согласно одной из гипотез, лимфоциты приобретают мутации, которые позволяют им игнорировать сдерживающие молекулярные механизмы — контрольные точки иммунитета. Чтобы проверить состоятельность этой гипотезы, исследователи проанализировали ткани пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы (болезнями Хашимото, Грейвса) при помощи NanoSeq — метода сверхточного секвенирования единичных молекул ДНК.

В образцах, в зависимости от степени воспаления, встречались десятки и даже сотни разных клонов В-лимфоцитов с неактивными из-за мутаций иммунными генами, в том числе с нерабочими ключевыми генами контрольных точек иммунитета TNFRSF14 и CD274. Кодируемые ими лиганды HVEM и PD-L1 в норме связываются с соответствующими рецепторами (HVEM с BTLA, PD-L1 с PD-1) на поверхности других иммунных клеток, в частности, Т-лимфоцитов, что тормозит активность последних и ограничивает иммунный ответ в отношении собственных тканей организма. Клетки каждого отдельного клона составляли небольшую долю (менее 1%) тканей пациентов, однако в сумме их количество было значительным. Получается, аутоиммунитет может развиваться как поликлональный процесс — множество независимых клонов эволюционируют параллельно, укрываясь от иммунного контроля посредством приобретаемых генетических модификаций. — Polyclonal selection of immune checkpoint mutations in thyroid autoimmunity, «Биомолекула»: «Аутоиммунные заболевания».

Онкология

Назначение препаратов не по инструкции: насколько оправдано?

Таргетные противораковые препараты нередко назначают off-label, то есть не по инструкции, если опухоль пациента генетически схожа с теми типами, для которых показано применение данного лекарства. Проблема в том, что исходы такой терапии никем не фиксируются и не анализируются — врачи принимают решения вслепую, из-за чего возрастает риск безуспешного лечения. В рамках проспективного исследования DRUP (Drug Rediscovery Protocol) были оценены исходы 1610 пациентов с солидными опухолями, которым были назначены off-label противоопухолевые препараты в зависимости от генетического профиля. Доля пациентов, которые получили клинически значимую пользу (подтвержденный ответ или стабилизация состояния в течение 16 или больше недель) от подобного лечения, составила 34,9%. При этом объективный ответ — подтвержденное сокращение объемов опухоли — наблюдали в 15,7% случаев. Медианные значения общей и выживаемости без прогрессирования заболевания составили 8,2 и 3,4 месяца, соответственно. При этом, ответ 7% пациентов на препарат, назначенный off-label, оказался исключительно положительным — изучение их молекулярных профилей, по мнению ученых, требует дальнейшего изучения. Серьезные осложнения были отмечены у 28,4% людей. Авторы исследования рекомендуют применять таргетные препараты off-label только в рамках системного подхода, когда есть возможность оценить эффективность и токсичность, определить биомаркеры — в конечном итоге, это способствует расширению официальных показаний к применению медицинского средства и улучшению состояния пациентов. — Prospective evaluation of genomics-guided off-label treatment, «Биомолекула»: «Можно ли вылечить рак генной терапией?».

Микробиология

Бактериальный лайфхак: как захватить чью-нибудь ДНК из окружающей среды

Бактерии способны захватывать ДНК из окружающей среды и встраивать ее в свой геном — этот процесс известен как естественная трансформация. Обмен генетическим материалом стимулирует адаптацию микроорганизмов к текущим условиям. При этом крупные отрицательно заряженные фрагменты ДНК должны пересечь билипидный слой клеточной мембраны. Поскольку он непроницаем для заряженных макромолекул, последние используют белковые каналы в составе мембраны. Один из них — мембранный белок ComEC. В рамках нового исследования ученые выяснили, как он работает.

При помощи криоэлектронной микроскопии наблюдали за изменением структур ComEC в трех состояниях: когда белок свободен от ДНК, связан с одноцепочечной (оцДНК) и с двухцепочечной ДНК (дцДНК). Внеклеточный домен, иными словами, та часть ComEC, которая выступает кнаружи от клетки, сначала расщепляет одну из цепей дцДНК, а затем направляет оставшуюся оцДНК в положительно заряженную пору, расположенную внутри мембраны. Таким образом, ComEC выполняет две функции: обработку двухцепочечной ДНК и ее транспорт через мембрану, что согласуется с ранее высказанной гипотезой о механизме естественной трансформации бактерий. — Structural basis for DNA processing and membrane translocation by ComEC in natural transformation, «Биомолекула»: «Молекулярное клонирование, или как засунуть в клетку чужеродный генетический материал».

Новое — хорошо реорганизованное старое

Как возникают новые клеточные структуры? Один из распространенных путей — перепрофилирование уже имеющихся конструкций под новые задачи. Так, например, «поступили» многоклеточные цианобактерии Anabaena, которые «реорганизовали» систему разделения плазмид (коротких молекул ДНК) в структуру цитоскелета, контролирующую форму клеток. Исследованию этого явления посвящена статья в Science. Система прокариот ParMR образует нити (филаменты) из актиноподобного белка, которые растаскивают малокопийные плазмиды к полюсам клетки. Однако у Anabaena эта система, переименованная в CorMR, не разделяет молекулы ДНК, а формирует динамически нестабильные двухцепочечные нити на клеточной мембране, поддерживая форму клеток. Примечательно, что CorMR контролируется системой Min — регулятором деления прокариотических клеток. При помощи методов сравнительной геномики ученые показали, что перепрофилирование клеточных систем сопровождало переход цианобактерий к многоклеточности. Таким образом, полученные результаты не только демонстрируют эволюционную пластичность бактериальных клеток, но и дают ключ к тайне происхождения многоклеточности. — Repurposing of a DNA segregation machinery into a cytoskeletal system controlling cell shape.

Зоология

Может ли акула перегреться в океане?

Для водных животных соотношение размеров тела и скорости метаболизма имеет особенно важное значение, поскольку потери тепла зависят от температуры воды. При этом совсем немного известно об энергетике крупных мезотермных рыб, которые занимают промежуточное положение между холоднокровными и теплокровными животными. Действительно, очень непросто напрямую измерить, сколько энергии тратит, скажем, трехтонная белая акула. А без этих данных сложно понять, почему крупные виды рыб заселяют те или иные районы океана. Однако исследователи нашли выход: они измерили повседневное потребление энергии (Routine Metabolic Rate, RMR) у меченых рыб, а затем соотнесли полученные результаты с ранее опубликованными показателями потребления кислорода (респирометрии).

В итоге была составлена база данных по всем ныне живущим рыбам — от миллиграммовых личинок до гигантских планктоядных акул. Ученые сделали два важных наблюдения. Во-первых, мезотермным рыбам требуется в четыре раза больше энергии, чем холоднокровным. Во-вторых, что важнее, с увеличением их размеров тела теплопродукция растет быстрее, чем теплоотдача, что способствует повышению температуры тела и приближает животное к теплокровным. Получается, в теплой воде такая рыба рискует перегреться, что объясняет предпочтение крупными мезотермами более холодных частей океана. Высокая потребность в энергии и вероятность перегрева делают мезотермных рыб уязвимыми в эпоху глобального потепления: в прошлом такие виды уже вымирали из-за климатических изменений. — Mesothermic fishes face high fuel demands and overheating risk in warming oceans.