Nature #576 (7786) + онлайны: самозащита бактериофагов, прогрессия опухолей и перспективы адоптивной терапии

• Микробиология. У всех вирусов имеются механизмы, которые позволяют уклониться от защитных систем клеток, которые они заражают. Не исключение и вирусы бактерий — бактериофаги, которым необходимо опасаться таких систем, как CRISPR-Cas и рестрикции-модификации. Оказалось, что гигантский фаг ΦKZ, отделяя свою ДНК от хозяина — Pseudomonas aeruginosa, выстраивает вокруг нее похожую на «ядро» белковую защиту, что делает его устойчивым к множеству механизмов иммунной защиты, включая подтипы CRISPR-Cas3, Cas9, Cas12a и ферменты рестрикции HsdRMS и EcoRI. Однако и у ΦKZ есть слабое место: он чувствителен к Cas13a — ферменту CRISPR-Cas, который нацелен на РНК. Возможно, из-за фаговой мРНК, локализующейся в цитоплазме. — A bacteriophage nucleus-like compartment shields DNA from CRISPR nucleases. «Биомолекула»: «Анти-CRISPR: ответ вирусов».
• Онкология, иммунология. До настоящего времени оставалось неясным, от чего зависит инфильтрация опухолей Т-клетками CD8+, но уже было известно, что она улучшает ответ на иммунотерапию и выживаемость при некоторых видах опухолей. Оказалось, что Т-клетки в опухолях находятся в нишах антигенпрезентирующих клеток, а у пациентов с прогрессией заболевания имеется дефицит этих ниш. — An intra-tumoral niche maintains and differentiates stem-like CD8 T cells.
• Молекулярка. RIPK1 представляет собой один из ведущих регуляторов врожденных иммунных сигнальных путей. Обеспечение адекватного воспалительного ответа происходит за счет хорошо изученных процессов убиквитилирования и фосфорилирования, а также за счет опосредованного каспазой-8 расщепления. Оказалось, что мутации, которые приводят к нарушениям расщепления каспазой RIPK1, приводят к раннему началу периодической лихорадки и тяжелой интермиттирующей лимфаденопатии. — Mutations that prevent caspase cleavage of RIPK1 cause autoinflammatory disease, A dominant autoinflammatory disease caused by non-cleavable variants of RIPK1.
• Молекулярка. Чаще всего онкогенные мутации происходят в гене KRAS. Авторы докладывают о наличии прямого взаимодействия между KRAS4А и гексокиназой-1, которая, по сути, является эффектором этого гена. Это открытие может стать ключом к уникальным метаболическим уязвимостям, которые можно будет использовать в терапии онкологических заболеваний. — KRAS4A directly regulates hexokinase 1.
• Молекулярка. Активация белков семейства RAS в процессе онкогенеза связана с формированием уникального набора метаболических путей, которые опосредуют формирование опухолевых клеток. При помощи макропиноцитоза такие клетки способны разрушать внеклеточный белок. Этот процесс играет важную роль в генерировании свободных аминокислот, которые используются опухолевыми клетками для поддержания роста в условиях ограничения питательных веществ. Авторы определили регулятор RAS-индуцированного макропиноцитоза — V-АТФазу. В дальнейшем это открытие можно будет использовать при разработке методов ограничения метаболических механизмов, ответственных за адаптацию RAS-мутантных опухолевых клеток. — Plasma membrane V-ATPase controls oncogenic RAS-induced macropinocytosis.
• Молекулярка, онкология. Адоптивная терапия — одно из важнейших научных открытий в противоопухолевой терапии, но ее ограничивает низкая выживаемость внедренных Т-клеток. Авторы использовали подход скрининга мутагенеза CRISPR-Cas9 in vivo, чтобы продемонстрировать, что путем таргетирования на REGNASE-1 (Regulatory RNase 1) T-клетки CD8+ перепрограммируются в долгоживущие эффекторные клетки, имеющие большую устойчивость и высокую эффекторную функцию в опухолях. Это открытие дает понять, что персистенция Т-клеток может играть важную роль в улучшении противоопухолевого иммунитета, что, в свою очередь, указывает на повышение эффективности адоптивной клеточной терапии при раке. — Targeting REGNASE-1 programs long-lived effector T cells for cancer therapy.

Science #366 (6471) + онлайны: самые большие животные на планете, особенности терапии рака молочной железы и идентификация продуктов жизнедеятельности микробиоты

• Микробиология. Существует множество исследований наличия корреляций между разнообразием представителей микробиоты и заболеваниями. В новом выпуске журнала Science описываются два систематических подхода к идентификации продуцируемых бактериями молекул и связанных с ними функций. В одном из исследований описывается, как при помощи биоинформационного анализа метагеномов удается выявить ранее неизвестные бактериальные метаболиты, которые могут использоваться в качестве антибиотиков. В другой статье авторы описывают подход к делеции генов, который позволяет определить, как выявленные бактериальные метаболиты влияют на иммунные реакции человека. — Molecular messages in human microbiota, A metagenomic strategy for harnessing the chemical repertoire of the human microbiome, Depletion of microbiome-derived molecules in the host using Clostridium genetics. «Биомолекула»: «Микробиом кишечника: мир внутри нас», «Зоопарк в моем животе», «Кишечная микрофлора: третий нелишний в иммунотерапии рака».
• Структурка. В эукариотических клетках ДНК складывается в петли при помощи процесса, который зависит от кольцевого комплекса аденозинтрифосфатазы — когезина. Оказалось, что в присутствии белкового комплекса NIPBLMAU2, человеческий когезиновый комплекс может функционировать как молекулярный мотор, который с высокой скоростью комплектует петли ДНК in vitro. Авторы описывают модели сборки петель хроматина и предполагают, что архитектура генома очень динамична. — Human cohesin compacts DNA by loop extrusion, DNA loop extrusion by human cohesin. «Биомолекула»: «Организовать геном: запутанная история гипотез и экспериментов», «Новый взгляд на геном: не просто цепочка генов, а трехмерная сеть, интегрирующая функциональные домены ядра».
• Молекулярка. Белок р27 представляет собой классический негативный регулятор пролиферации клеток и действует, главным образом, посредством ингибирования циклинзависимых киназ (CDK). В некоторых случаях присутствие р27 связано с активацией CDK4. Оказалось что р27 аллостерически активирует циклинзависимую киназу 4 и препятствует ингибированию палбоциклиба — препарата, используемого в терапии рака молочной железы. — p27 allosterically activates cyclin-dependent kinase 4 and antagonizes palbociclib inhibition, Surprising regulation of cell cycle entry.
• Экология. Не смотря на то, что многие считают динозавров самыми крупными живыми организмами, когда-либо обитавшими на планете, на самом деле сейчас таковым считается синий кит. Ученые использовали собранные в полевых условиях данные о питании и глубине погружения разных китов и обнаружили, что увеличение размеров тела облегчает захват добычи и повышает ее доступность. — Why whales are big but not bigger: Physiological drivers and ecological limits in the age of ocean giants, The biology of big.
• Методы исследования. Исследование цепи нейронов основано на наличии молекулярных маркеров для определенного типа клеток. Однако процесс их идентификации остается затруднительным. Авторы разработали метод физиологического оптического мечения (PhOTseq), обладающий способностью выделять редкие типы клеток. — Sensory coding mechanisms revealed by optical tagging of physiologically defined neuronal types, Cell types exposed by social scent.