Нейробиология

Биотин защищает от болезни Паркинсона. Если вы дрозофила, накормленная марганцем

Таков вывод свежей публикации в журнале Science Signalling. Хотя ионы марганца абсолютно необходимы для организма, хроническое отравление марганцем вызывает симптомы болезни Паркинсона. Избыток марганца приводит к переносу альфа-синуклеина между нейронами и микроглией, что провоцирует воспаление и гибель нейронов. Тем не менее, многие аспекты механизма, в том числе начала и поддержания воспалительного процесса, остаются неизвестными.

В исследовании авторы работали с плодовыми мухами, которые получали раствор хлорида марганца. У них быстро нарушалась двигательная активность и появлялись другие симптомы и признаки, похожие на болезнь Паркинсона. Исследование метаболома мозга и тела мух показало изменение метаболизма биотина. Мухи без биотиназы (фермента, который увеличивает уровень свободного биотина в организме) были особенно чувствительны к ионам марганца. Такие наблюдения справедливы и для клеток человека: клеточные культуры дофаминовых нейронов были менее чувствительны к марганцу, если его сочетали с биотином. Кроме того, у пациентов с болезнью Паркинсона в черной субстанции увеличен уровень рецепторов биотина, что, возможно, связывает его метаболизм с патогенезом заболевания. — Biotin mitigates the development of manganese-induced, Parkinson’s disease–related neurotoxicity in Drosophila and human neurons, «Биомолекула»: «Белок альфа-синуклеин — важный участник проявления болезни Паркинсона?».

Двойная жизнь нейромедиаторов

Серотонин, дофамин, гистамин — молекулы, о которых регулярно говорят, обсуждая физиологические явления: депрессию, удовольствие, сон, аллергические реакции. Почти всегда они рассматриваются как медиаторы сигнала между клетками. Однако лишь недавно мы стали воспринимать их как полноправных регуляторов экспрессии генов. Все потому, что они способны напрямую модифицировать гистоны и менять свойства хроматина. Ключевым для этого процесса белком является трансглютаминаза 2 (TG2). Однако изучение механизмов гистаминилирования показало, что все не так просто.

Китайские и американские исследователи подробно изучили, как и зачем присоединяются гистамин, серотонин и дофамин к глутамину-5 гистона 3 и показали, что TG2 способен стирать или менять модификации. Неудивительно, но такие изменения связаны с работой мозга. Как оказалось, уровень модификации зависит от активности животных и циркадного ритма, и, вероятнее всего, регулирует эти процессы. Пока остается множество вопросов по поводу того, как эти модификации взаимодействуют с другими эпигенетическими изменениями, а главное, как наше поведение, а также заболевания, связанные с изменением уровня моноаминов, соотносятся с ними. — Bidirectional histone monoaminylation dynamics regulate neural rhythmicity, «Биомолекула»: «Серотониновые сети».

Физиология

Страж сосудистого спокойствия

Легочная гипертензия — тяжелое состояние, которое зачастую сопровождается плохим прогнозом. С его возникновением нередко связывают нездоровый образ жизни и высокий уровень холестерина, а ряд исследований прямо ставит процесс воспаления в основу его патогенеза. Исследование американских ученых объединило эти наблюдения в одну парадигму. Ядерный рецептор NCOA7 играет важную роль в остановке воспалительного процесса. В норме он нейтрализует воспаление, обеспечивая возможность увеличить кислотность внутренней среды лизосом, и препятствует накоплению оксистеролов и вызывающих воспаление желчных кислот. Однако снижение его активности имеет совершенно противоположный эффект, совпадающий с признаками легочной гипертензии. Что интересно, у пациентов с легочной гипертензией наличие SNP NCOA7 коррелирует с различными исходами и тяжестью симптомов. К счастью, структура рецептора позволила разработать дизайн веществ, которые способны активировать NCOA7 и улучшать состояние модельных крыс с легочной гипертензией. — Lysosomal dysfunction and inflammatory sterol metabolism in pulmonary arterial hypertension, «Биомолекула»: «Путь к спасению: клеточная и генная терапии в борьбе с заболеваниями периферических артерий».

Репродуктивная биология

Так все же: зачем гены на Y-хромосоме?

В интернете можно найти многочисленные статьи о том, что Y-хромосома самцов млекопитающих исчезает. Она действительно самая маленькая, однако на ней находятся гены, которые связывают со сперматогенезом и мужской фертильностью.

Для того, чтобы понять роль генов Y-хромосомы мышей, британские и нидерландские исследователи создали 13 линий мышей с делециями в генах Y-хромосомы и комбинациях генов, связанных с фертильностью у человека. Такой систематический анализ показал роль генов Eif2s3y, Uty и Zfy2 в сперматогенезе. Zfy2 оказался важным для мейоза. Некоторые из одиночных делеций не проявляли четких фенотипических проявлений, однако их комбинации приводили к нарушению сперматогенеза.

Таким образом, мы можем лучше понять как эволюцию Y-хромосомы, так и то, как использовать мышей для изучения пола и фертильности. — Systematic identification of Y-chromosome gene functions in mouse spermatogenesis, «Биомолекула»: «Что гигантские сперматозоиды дрозофил могут рассказать о мужском бесплодии?».

Биотехнологии

Как защитить нитрогеназы?

Если бы мы должны были составить список ферментов, без которых мир не мог бы существовать, нитрогеназы — ферменты, фиксирующие атмосферный азот, — должны быть в пятерке самых важных. Азотфиксирующие микроорганизмы используют их для того, чтобы превратить N₂ в аммиак или ионы аммония, доступные для живых организмов. Этот процесс происходит только in vivo.

Выделенные нитрогеназы быстро разрушаются под воздействием кислорода, тогда как в клетках бактерий его защищает белок FeSII.

Две статьи, вышедшие в свежем номере Nature, объясняют механизм действия этого белка. При высокой концентрации кислорода он окисляется и меняет конформацию, образуя комплекс с субъединицами нитрогеназы, и защищает их каталитический кор с ионами железа и молибдена в качестве кофакторов. Такие комплексы могут собираться в длинные филаментоподобные структуры и распадаться тогда, когда уровень кислорода падает.

Зачем нужно понимать эту функцию? Для того, чтобы использовать меньше удобрений — например, можно было бы экспрессировать нитрогеназы напрямую в бактериях почвы или корнях растений. Однако применять это можно только с полным пониманием, как сделать их стабильными и продуктивными. — Conformational protection of molybdenum nitrogenase by Shethna protein II, Structural basis for the conformational protection of nitrogenase from O2, «Биомолекула»: «Одиссея азота».

bacterial-MERFISH раздвигает бактериальные границы

Бактериальный мир только незнающим кажется простым. В нем есть свои структуры, битвы и понятия. Хотя многие из молекулярных механизмов у бактерий проще, чем в клетках млекопитающих, они требуют своих способов изучения. Например, бактериальные РНК чрезвычайно разнообразны и сконцентрированы в одной клетке. Изучать их стандартными методами транскриптомики одиночных клеток, а также пространственной транскриптомики, сложно.

Американские исследователи оптимизировали метод MERFISH (мультиплексную флюоресцентную гибридизацию) для бактериальных клеток, физически расширив пространство бактериальных клеток в 50–1000 раз. Это позволяет получить изображения транскриптома отдельных клеток и изучить его внутреннюю организацию в бактериальной клетке. Метод можно использовать на различных видах бактерий для ответов на многочисленные вопросы. — Highly multiplexed spatial transcriptomics in bacteria, «Биомолекула»: «От хромосом к молекулам: молекулярная цитогенетика».

Фармакология

Препарат от оспы обезьян не эффективен, но одобрен

На страницах Science обсуждают недавнее внезапное решение Японского регуляторного агентства об одобрении препарата TPOXX для лечения оспы обезьян, а также натуральной и коровьей оспы.

Хотя препарат первоначально выглядел очень многообещающим и был безопасным, плацебо-контролируемые исследования показывают, что препарат не эффективен для лечения оспы человека. Тем не менее, японские чиновники решили одобрить препарат, несмотря на такие результаты. В официальном письме Science японское агенство сообщает, что использовало 15 исследований, в которых участвовали 800 человек, но все они были здоровыми. Значит, препарат протестирован всего лишь на безопасность. Результаты одного из исследований, показавших эффективность, неотличимую от плацебо, «не были доступны во время рецензирования», как утверждает компания SIGA, производящая препарат.

Однако жизнь препарата не закончена. Вероятно, он может быть эффективен против натуральной оспы. По причинам биобезопасности, исследования эффективности в данных условиях проводиться не будут. Тем не менее, препарат может быть применен в случае возможного заражения. Надеемся, что его не придется применять никогда. — In a ‘shocker’ decision, Japan approves mpox drug that failed in two efficacy trials, «Биомолекула»: «Оспа обезьян — на пороге новой эпидемии?».