Nature #595 (7868) + онлайны: моноклональные антитела против сарбековирусов, моделирование формы морской губки и лечение гепатоцеллюлярной карциномы

• Иммунология. В этом месяце в Nature вышел целый обзор, посвященный неканоническим Т-клеткам. — A multilayered immune system through the lens of unconventional T cells.
• Беспозвоночные, моделирование. Сложное компьютерное моделирование (с использованием метода решеточных уравнений Больцмана) показало, что красивая форма губки Euplectella aspergillum, прозванной «корзинка Венеры», служит не просто для украшения морей. Обитают эти губки на глубине более 500 метров, а в «корзинке» губки часто оказывают разные другие организмы, в том числе живущие там постоянно. Оказывается, такая форма тела уменьшает гидродинамическое сопротивление, а также, вероятно, способствует более эффективному захвату частиц пищи и спермы для полового размножения. — Extreme flow simulations reveal skeletal adaptations of deep-sea sponges, Fluid flow through a deep-sea sponge could inspire engineering designs.
• Вирусология. После появления коронавируса научная общественность стала пристальнее следить за инфекциями, которые потенциально могут перейти от животных к человеку. В этой статье описывают моноклональные антитела, названные S2X259, против всех представителей сарбековирусов, а также SARS-CoV-2. Эти моноклональные антитела были проверены и в эксперименте глубокого мутационного сканирования, и in vitro, и на сирийских хомячках. —  Broad sarbecovirus neutralization by a human monoclonal antibody, «Биомолекула»: SARS-CoV-2.
• Цитология. Разделение хромосом в анафазе запускается цистеиновой протеазой — сепаразой. Но детали регуляции этого механизма до недавнего времени оставались неизвестны. В новой работе, с использованием криогенной электронной микроскопии, получилось увидеть картину происходящего в подробностях. — Structural basis of human separase regulation by securin and CDK1–cyclin B1.
• Онкология. Исследования единичных клеток показали, что опухоль-инфильтрующие лимфоциты (TILs) гетерогенны, но то, почему и насколько — остается неизвестным. В новом исследовании получилось чуть ближе придвинуться к разгадке гетерогенности этих клеток в меланоме. — Phenotype, specificity and avidity of antitumour CD8+ T cells in melanoma, «Биомолекула»: «Т-лимфоциты: путешественники и домоседы».
• Онкология. Гепатоцеллюлярная карцинома — наиболее распространенная форма рака печени, для которой известно несколько вариантов лечения. Это агрессивное заболевание, и наиболее распространенные в настоящее время онкогенные мутации практически не поддаются лечению. Один из широко используемых в лечении препаратов, ленватиниб, обладает ограниченной клинической полезностью. В комбинации же с гефитинибом, ленватиниб приводит к значительному клиническому ответу. Это означает, что предложенная терапия, основанная на использовании нескольких лекарств, может быть полезна для примерно 50% пациентов. — EGFR activation limits the response of liver cancer to lenvatinib, «Биомолекула»: «Лечение Джимми Картера».

Science #373 (6553) + онлайны: культурные инновации и открытие мусорных баков попугаями, интраназальные вакцины от коронавируса, новая платформа для мутагенеза и изучения белков

• Этология, орнитология. В наше время точка зрения, что не только люди обладают сложной культурой, но и другие животные, стала общепринятой. Оказывается, что привнесение человеком чего-то нового в окружающий мир может приводить к так называемым культурным инновациям у других живых существ. Это — адаптивный ответ на антропогенную «инвазию». Примером такой (предполагаемой, как осторожно выражаются авторы статьи) культурной инновации стало изменение поведения большого желтохохлого какаду (Cacatua galerita, синоним Plyctolophus galeritus) в ответ на появление мусорных баков. Птицы научились открывать баки, чтобы затем искать себе пищу в них. Авторы статьи пронаблюдали и индивидуальные стили открытия баков в различных местах Австралии, и показали географическое распространение этого знания через социальное обучение. Одновременно получилось задокументировать и сложную культуру кормления, и то, как в наше время могут происходить культурные инновации. — Innovation and geographic spread of a complex foraging culture in an urban parrot, «Биомолекула»: «Модельные организмы: птицы».
• Нейронауки, зрение. Когда мышь бежит вперед, пейзаж, который она пробегает и видит, движется назад. Оказывается, развивающаяся сетчатка мыши заранее отрабатывает то, что глаза должны позже обработать при движении мыши, через спонтанные волны активности. Таким образом, глаз мыши как бы симулирует наперед, до начала самого зрительного опыта. — Retinal waves prime visual motion detection by simulating future optic flow, «Биомолекула»: «Мышь против всех болячек».
• Растения, иммунитет. В ответ на вторжение микробных патогенов некоторые растения способны убивать собственные клетки, чтобы ограничить дальнейшее распространение инфекции. Существует класс рецепторов, известный как NLR, представители которого функционируют в растениях как иммунные рецепторы, и у них имеются специальные белки-помощники. Один из таких белков-помощников, NRG1 (N REQUIREMENT GENE 1), и был подробно изучен у арабидопсиса. — Plant “helper” immune receptors are Ca2+-permeable nonselective cation channels, «Биомолекула»: «Растения-биофабрики», «Что „чувствуют“ растения».
• Структурка, биофизика. Теперь стало еще больше известно об устройстве и работе АМФ-активируемой протеинкиназы, особенно в неактивном состоянии. — Structure of an AMPK complex in an inactive, ATP-bound state.
• Молекулярка, эволюция. Для того, чтобы разобраться в работе фермента и влиянии на него тех или иных мутаций in vitro, часто используется подход мутагенеза, точечного и сразу для многих сайтов. Но и на этом, казалось бы, простом пути возникает множество подводных камней, связанных с ландшафтом приспособленности фермента. В статье получилось сделать более 1 тысячи мутаций по всему белку PafA (входит в суперсемейство щелочных фосфатаз) и посмотреть на то, как они отразятся на его функциональности. Для этого авторы статьи предложили собственную разработку — платформу на чипе под названием High-Throughput Microfluidic Enzyme Kinetics (HT-MEK). Она позволяет смотреть на сети аминокислот (в том числе и частично перекрывающиеся), которые задействованы в том или ином шаге работы фермента. Решающим фактором, который отрицательно влиял на функциональность фермента, оказалось неправильное свертывание в неактивное состояние. Авторы надеются, что HT-MEK может быть в будущем использована для анализа эволюционных траекторий белков, определения функциональных последствий мутаций, в том числе и связанных с заболеваниями человека, в синтетической биологии и других направлениях современной биологической науки. Важно заметить, что этот метод отличается по целому ряду характеристик от используемого сайт-направленного мутагенеза (site-directed mutagenesis, SDM) и глубокого мутационного сканирования (high-throughput deep mutational scanning, DMS). — Revealing enzyme functional architecture via high-throughput microfluidic enzyme kinetics, The inner workings of an enzyme.
• Нейронауки. Не так давно в мозговых оболочках были обнаружены миелоидные клетки, но роль их и происхождение оставались неизвестны. Как стало понятно из нового исследования, миелоидные клетки поступают туда из костного мозга черепа и позвонков по специальным каналам; сами клетки обладают иммунорегуляторным фенотипом. Другое исследование показало, что в мозговых оболочках присутствуют и B-клетки, происхождение которых точно такое же, но с возрастом может меняться. — Skull and vertebral bone marrow are myeloid cell reservoirs for the meninges and CNS parenchyma, Heterogeneity of meningeal B cells reveals a lymphopoietic niche at the CNS borders, Bespoke brain immunity.
• Вирусология, COVID-19. В современном научном мире идет огромная работа над поиском лекарства для лечения COVID-19. В этой статье изучили библиотеку из 1900 препаратов, которые уже известны как безопасные, в контексте лечения OC43 (бета-коронавирус человека, вызывающий простуду), и проверили самые действенные применительно к SARS-CoV-2. Двадцать из препаратов показали значительное подавление репликации обоих вирусов in vitro, а восемь из них — ингибировали активность протеазы SARS-CoV-2, 3CLpro. Самым мощным по воздействию на эту протеазу оказался мазитиниб, ингибитор тирозинкиназы, который, как выяснилось, работает в роли конкурентного ингибитора 3CLpro. Эксперимент на инфицированных SARS-CoV-2 мышах показал, что лечение мазитинибом более чем в 200 раз снижает титр вируса в легких и в носу. Кроме того, этот препарат in vitro был эффективен против разных штаммов: альфа-варианта B.1.1.7, бета-варианта B.1.351 и гамма-варианта P.1. — Masitinib is a broad coronavirus 3CL inhibitor that blocks replication of SARS-CoV-2, «Биомолекула»: «Новые ущербы от инфекции SARS-CoV-2 за пределами дыхательной системы», «Вирусы и иммунитет: кто кого?», «Константин Чумаков об эпидемии SARS-CoV-2, стратегии ликвидации полиомиелита и своих знаменитых родителя».
• Эпидемиология, COVID-19. В Великобритании с использованием данных передвижений людей, секвенированных геномов вирусов и данных ПЦР-тестов получилось восстановить картину динамики инвазии альфа-варианта SARS-CoV-2 — B.1.1.7. — Spatiotemporal invasion dynamics of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 emergence.
• COVID-19, вацинация. Все, что хочется узнать об интраназальных вакцинах от коронавируса SARS-CoV-2, их плюсы и минусы, список тех вакцин, которые проходят клинические испытания, можно теперь прочитать в статье из нового выпуска Science — Scent of a vaccine.
• Молекулярка, транскрипция. Экспрессия генов может быть подвержена колебаниям, и часто это явление рассматривается как вредное. Но оно может и нести в себе пользу, например, для дифференцировки и «перепрограммирования» клеток. Одному из механизмов, вызывающему колебания экспрессии, названному Discordant Transcription through Repair (DiThR) и (потенциально) играющему важную роль в эмбриональном развитии и заболеваниях, посвящена эта статья. — A DNA-repair pathway can affect transcriptional noise to promote cell fate transitions.