Молекулярка

Фермент — эпигенетический союзник опухоли

Недавно исследованная терапевтическая мишень может быть эффективна в борьбе с опухоль-ассоциированными фибробластами. Эти клетки, как известно, играют ключевую роль в развитии рака. Ученые с помощью методов пространственной транскриптомики и секвенирования отдельных клеток изучили фермент никотинамид N-метилтрансферазу (NNMT) при раке яичников. Оказалось, что NNMT снижает уровень метилирования гистона H3K27, что способствует выделению фибробластами особых белков комплемента, которые привлекают в опухоль иммуносупрессивные клетки. При этом нокаут гена, кодирующего белок NNMT, у мышей значительно замедлил рост опухолей разных видов. Также ученые разработали NNMT, который в экспериментах уменьшал объем и метастазирование опухолей у мышей, а также возвращал эффективность иммунотерапии. — NNMT inhibition in cancer-associated fibroblasts restores antitumour immunity.

Генетическая защита от малярии

Малярия по-прежнему остается серьезной угрозой для здоровья, унося примерно полмиллиона жизней ежегодно. Для заражения москита малярийный плазмодий использует белок FREP1, присутствующий в кишечнике насекомого. В природе встречается вариант этого гена — FREP1Q, который защищает москита от инфекции, не нарушая его жизненно важных функций. Ученые создали генетически модифицированные штаммы комаров Anopheles stephensi с вариантом гена FREP1Q224 и обнаружили, что они устойчивы к заражению малярией, при этом не страдая от побочных эффектов. С помощью сцепленного аллельного драйва (системы передачи аллеля) исследователи смогли эффективно «заменять» восприимчивый к паразитам вариант FREP1L224 на невосприимчивый FREP1Q224 в популяциях комаров. — Driving a protective allele of the mosquito FREP1 gene to combat malaria, «Биомолекула»: «Малярия. „Болотная лихорадка“ тогда и сейчас».

От ядрышковой зоны до целой рибосомы

Ядрышко клетки — место, откуда начинается биологический путь малых и больших субъединиц рибосомы. Их биогенез происходит в определенных зонах ядрышка. Так, исследователи выяснили, что для малых субъединиц рибосомы (SSU) особенно важны фибриллярный центр, плотный фибриллярный компонент и периферический плотный фибриллярный компонент (FC/DFC/PDFC), в то время как для больших — PDFC и гранулярный компонент (GC). Интересно, что в медленно делящихся клетках процессинг малых субъединиц нарушается в участке 5′ ETS, ядрышко перестраивается, а выход готовых субъединиц замедляется. Более того, экспериментально нарушив процессинг в области 5′ ETS, исследователи наблюдали такие же структурные перестройки ядрышка. Кстати, у амниот этот процесс оказался более оптимизированным и быстрым, чем у анамний, а сама структура ядрышка — более сложной. — Pre-rRNA spatial distribution and functional organization of the nucleolus.

«Молекулярный клей» для ферментов

В поисках новых подходов к лечению диабета исследователи обнаружили, что молекулы D223 и D927 способствуют усвоению глюкозы клетками даже без инсулина. Они выступают в роли своеобразного «молекулярного клея», значительно усиливая взаимодействие ключевого фермента PI3Kα с белками семейства RAS, благодаря чему запускаются сигнальные пути поглощения глюкозы, которые обычно зависят от инсулина. В частности, D927 в экспериментах на животных снижал уровень сахара в крови и улучшал обмен веществ даже у диабетических животных при отсутствии собственного инсулина. — Молекулярные клеи, которые облегчают связывание RAS с PI3Kα, способствуют усвоению глюкозы без инсулина, «Биомолекула»: «Сахарный диабет I типа, или Охота на поджелудочную железу», «Победа над диабетом? Разбор нового гибридного пластыря с микроиглами».

Ловушка для онкобелка

Мутации генов RAS — распространенные виновники развития опухолей у человека, при этом довольно часто встречается вариант мутации KRAS G12D. До недавнего времени эта форма оставалась труднодоступной для лекарств из-за особенностей структуры белка. Ученые разработали новый подход: они создали соединения, которые заставляют мутантный RAS вступать во взаимодействие с клеточным белком циклофилином А, что позволяет выборочно и необратимо блокировать мутантный онкобелок. Одно из таких веществ — золдонарасиб — показало высокую эффективность в терапии опухолей легких, поджелудочной железы и кишечника у животных. — A neomorphic protein interface catalyzes covalent inhibition of RASG12D aspartic acid in tumors, «Биомолекула»: «Ингибиторы Ras: в поисках Грааля таргетной терапии».

Иммунология

Путь иммунотерапии в мозг

Иммунотерапия зарекомендовала себя в медицине, но еще не добралась до лечения нейродегенеративных и психических заболеваний. Все дело в том, что иммуноглобулины трудно поддаются транспортировке прямиком в органы центральной нервной системы. Новая статья в Nature рассказывает об интересном подходе, разработанным исследователями: речь идет о двухвалентном антителе, состоящем из двух тяжелых цепей антител верблюда — так называемых нанотел. Один его участок связывается с определенным рецептором на нейронах мозга (метаботропным глутаматным рецептором 2), а другой — усиливает его работу. Первые эксперименты показали, что введенное наноантитело способно проникать через гематоэнцефалический барьер, достигать мозга и оказывать заметный эффект. — Nanobody therapy rescues behavioural deficits of NMDA receptor hypofunction.

По следам древнего иммунитета

Иммунные белки могут быть удивительно консервативны и встречаться и у бактерий, и у человека. Ученые выявили новое семейство белков SIRims путем поиска эукариотических белков, напоминающих бактериальные иммунные белки. Один из представителей, SIRal, оказался важным элементом врожденного иммунитета млекопитающих: он запускает воспаление через сигнальный путь Toll-подобных рецепторов. Так сравнительная иммунология бактерий и эукариот помогла выявить один из предковых иммунных доменов. — A human homolog of SIR2 antiphage proteins mediates immunity via the Toll-like receptor pathway.

Физиология растений

Универсальный биосинтез салициловой кислоты

Салициловая кислота (SA), содержащаяся в коре ивы, используется человечеством для снятия боли и воспаления с древнейших времен. Например, ее производное — всем нам известный аспирин. Однако салициловая кислота важна не только для людей: в растениях это ключевой защитный гормон. Удивительно, но процесс синтеза салициловой кислоты до сих пор был хорошо изучен только у семейства Капустные. В новой работе, опубликованной в Nature, была раскрыта универсальная схема этого процесса для семенных растений: особые ферменты последовательно превращают бензоил-КоА и бензиловый спирт в бензилсалицилат, который затем расщепляется с образованием SA. Гены этих ферментов найдены у самых разных видов — от ивы до риса. — Three-step biosynthesis of salicylic acid from benzoyl-CoA in plants.

Новые методы в биологии

Мультиомное секвенирование расшифровывает загадки генома

Тысячи некодирующих аллелей ДНК ассоциированы с тем или иным заболеванием. Исследователи, пытаясь разгадать их роль с помощью редактирования той или иной аллели, неизбежно сталкиваются с последствиями неэффективного редактирования, гетерогенных результатов и неспецифических транскрипционных изменений, вызванных условиями редактирования и культивирования. Чтобы решить эти проблемы, исследователи разработали мультиомное секвенирование отдельных клеток, — комплексный подход, сочетающий одноклеточное секвенирование ДНК, РНК и белков на поверхности клеток. Эта методика позволяет отслеживать внесенные изменения в геноме и оценивать их влияние на работу генов и физиологию клеток. — Precisely defining disease variant effects in CRISPR-edited single cells, «Биомолекула»: «Одноклеточное секвенирование: разделяй, изучай и властвуй», «Секвенирование единичных клеток (версия — Metazoa)».

Взгляд на клеточное ядро сквозь призму генома

Форма ядра клетки различается в зависимости от типа и может изменяться с возрастом или при заболеваниях, становясь важным диагностическим маркером. Исследователи разработали метод ExIGS, сочетающий микроскопию и геномику, который позволяет секвенировать геном прямо внутри увеличенного ядра клетки. С помощью этой технологии они изучили изменения в трехмерной организации хроматина при прогерии — редком синдроме быстрого старения, связанном с нарушениями ядерной оболочки. ExIGS позволяет напрямую связывать изменения в структуре ядра с особенностями организации генома. Это открывает новые возможности для понимания того, как ядерные аномалии влияют на регуляцию генов и развитие возрастных и генетических заболеваний. — Expansion in situ genome sequencing links nuclear abnormalities to aberrant chromatin regulation.

Физиология

Как кишечные бактерии управляют нашим аппетитом

К интересному выводу пришли ученые, изучая, как формируется аппетит и чувство голода. Оказалось, что сигналы от кишечника о питательных веществах поступают в мозг еще и от резидентных микроорганизмов кишечника с помощью белка флагеллина. В исследовании, результаты которого были опубликованы в Nature, ученые выяснили, что у мышей бактериальный белок флагеллин стимулирует рецептор TLR5 нейропод в кишечнике. Этот сигнал запускает выделение пептида YY (PYY), который через нервную систему снижает чувство голода и ограничивает прием пищи. Если удалить рецептор TLR5 из таких клеток, мыши начинают есть больше и полнеют. — A gut sense for a microbial pattern regulates feeding, «Биомолекула»: «Почему так сложно похудеть, или Влияние кишечной микробиоты на метаболизм», «Новые функции кишечной микрофлоры».

Нейробиология

Как работает нейронный навигатор

В гиппокампе существуют так называемые «нейроны места», выполняющие роль картографов в нервной системе. Исследования показали, что у мышей со временем меняется активность нейронов места, даже если они перемещаются по одной и той же местности. Встал вопрос: связаны ли такие перестройки с неуловимыми изменениями в окружающей среде или поведении животных, или же это внутренний механизм мозга? Использовав виртуальную реальность с контролем параметров, исследователи выяснили, что изменения в «нейронных картах» происходят независимо от внешних условий. Оказалось, что на их устойчивость сильнее всего влияет возбудимость самих клеток: чем она выше, тем меньше меняется нейронная карта. — Hippocampal representations drift in stable multisensory environments.

Куда смотрит нейрон?

Многие животные ориентируются в пространстве с помощью зрения, используя так называемый «оптический поток» — движение объектов в поле зрения относительно наблюдателя. Обрабатывать эти изменения помогают нейроны, чувствительные к определенным направлениям движения. В новом исследовании на дрозофилах ученые подробно реконструировали сотни таких нейронов (T4 и T5) и выяснили, что их дендриты асимметричны и задают «любимое» направление, в котором нейрон реагирует на движение. Оказалось, что эта направленность не равномерна по всему полю зрения: именно архитектура глаза определяет, как нейроны распределяют свои «предпочтения». — Eye structure shapes neuron function in Drosophila motion vision.

«Бей или замри»

Умение быстро уклоняться от хищников — важный навык для выживания, и даже близкородственные виды выбирают разные стратегии спасения. Ученые исследовали два вида мышей рода Peromyscus: лесной вид Peromyscus maniculatus предпочитает убегать, а обитатель открытых пространств Peromyscus polionotus часто замирает на месте при виде опасности. Оказалось, что такие стратегии связаны с особенностями вида и не зависят от условий. Исследователи выяснили, что в мозге обоих видов возбуждается зона верхнего двухолмия в мозге, отвечающая за распознавание угроз, но у разных видов по-разному включается область, управляющая реакциями. У P. maniculatus именно эта область контролирует скорость побега, а у P. polionotus связь между ее активностью и движением выражена слабо. — The neural basis of species-specific defensive behaviour in Peromyscus mice.