Нейробиология

Если нервные клетки человека восстанавливаются, то зачем?

В гиппокампе мышей образуются новые нейроны благодаря дифференцировке нейральных стволовых клеток. Эта система хорошо изучена на грызунах, и в том числе стало ясно, что этот процесс связан с когнитивными способностями. Но для человека такие данные противоречивы. Более того, вообще нет уверенности в том, что в гиппокампе человека происходит нейрогенез, в частности, потому, что некоторыеисследователи подвергают сомнению качество подготовки образцов и их анализ. Тем не менее, в мозге взрослого человека есть незрелые нейроны и пролиферирующие клетки-предшественники. Исследователи из США постарались разобраться, что же происходит с нервной системой и как это связано с возникновением болезни Альцгеймера.

Биологи получили образцы гиппокампа молодых и пожилых людей без проблем с памятью, пожилых людей с экстраординарной памятью (когорта SuperAgers), пожилых людей с болезнью Альцгеймера и людей с промежуточными состояниями. Авторы провели мультиомный анализ одиночных клеток, обнаружив, что нарушение нейрогенеза связано с изменением доступности хроматина. У пациентов с доклиническими симптомами болезни Альцгеймера такие изменения возникают еще в нейральных стволовых клетках. У людей из когорты SuperAgers, наоборот, присутствует набор эпигенетических черт, которые спасают от потери когнитивных способностей. Более того, исследование показывает, что нарушение распределения астроцитов и CA1 нейронов сопровождает возрастные когнитивные изменения.

Таким образом, возможно, мы не так отличаемся от мышей, однако нарушение нейрогенеза приводит к более серьезным последствиям. — Human hippocampal neurogenesis in adulthood, ageing and Alzheimer’s disease, «Биомолекула»: «Лаборатория стволовых клеток мозга: мир новых нервных клеток у взрослых животных».

Микробиология

Можно ли создать вакцину против антибиотикорезистентных бактерий?

Clostridiodes difficile — печально известная причина внутрибольничных инфекций, только в США убивающая 29 тысяч человек в год. С ней пытаются бороться в том числе и вакцинами, пытаясь предотвратить возможные инфекции, однако уже предпринятые попытки не увенчались успехом. В частности, вакцины не предотвращают выделение бактерии из кишечника заболевших людей.

Новые попытки требуют глобального изменения подхода. Результаты одного из таких исследований опубликованы в Nature. Ученые из Медицинского центра Университета Вандербильта в США использовали многоступенчатый подход. Во-первых, они выбрали новые антигены для иммунизации, учитывая присутствие вегетативных и споровых антигенов, и подобрали новый адъювант на основе температуро-неустойчивого токсина кишечной палочки. А самое интересное — они выбрали нестандартный способ ректального введения вакцины, при котором препарат доставляется напрямую в слизистую кишечника. Именно такой подход помог получить отличные результаты на мышиной модели и продемонстрировал полное предотвращение инфекции, включая выделение через фекалии. Данные подтверждают снижение смертности, повреждение ткани и повторного возникновения инфекции. Так что альтернативный подход иногда является самым прямым. Будем надеяться, что вакцина будет успешна и в клинических исследованиях. — Mucosal vaccination clears Clostridioides difficile colonizatio, «Биомолекула»: «Клостридия клостридии волк: С. difficile vs С. scindens».

Новорожденные получают пользу от микробиома матери через кожу

Science обсуждает свежую работу о влиянии микробиома матери на развитие нервной системы новорожденных, которая опубликована в журнале Cell Host & Microbiome. Кесарево сечение — во многом спасительная для матери и новорожденных операция, однако она повышает риск нарушения развития нервной системы. Тем не менее, в 2023 году тройное слепое рандомизированное исследование, проведенное китайскими, канадскими и американскими учеными, подтвердило, что риск можно снизить с помощью переноса вагинальной микробиоты матери после рождения. Дети, получившие такую терапию, показывали улучшенные показатели развития нервной системы.

Что же связывает мозг с микробиомом младенцев? Как оказалось, главным образом — через кожу. Этот орган новорожденных колонизируется микроорганизмами одним из первых, ведь кожа проницаема и хорошо иннервируется. Бактерии Lactobacillus crispatus и Bacteroides fragilis, присутствующие на коже младенцев, выделяют липид N-bc2S1P. Он, как выяснилось на работе с мышами, поступает в мозг и способствует активации генов, связанных с развитием нервной системы в возбуждающих нейронах. Если присутствие этого липида стабилизировать на коже, то эффект будет более длителен.

Практика переноса вагинальной микробиоты пока не вошла в клинические рекомендации, однако публикации, подобные этой, вероятно, приведут в перспективе к новым клиническим исследованиям. — Vaginal bacteria turn newborn skin into a beneficial ‘bioreactor’, «Биомолекула»: «Микробные фармацевты внутри нас. Человеческий микробиом — спаситель и убийца».

Инфузорный мир рубца

Говоря про микробиом, мы обычно думаем о бактериях, иногда — об археях. Однако простейшие также чрезвычайно важны в экосистемах микроорганизмов. В рубце жвачных до 25% всей массы занимают инфузории, которые перерабатывают целлюлозу и ответственны за производство метана.

Пока что мало известно о том, какие же виды простейших живут в рубце и как точно их геномное разнообразие связано с выделением метана, а также как мы можем это использовать. Поэтому китайские исследователи сделали важный шаг к исследованию этих вопросов, собрав каталог из 450 геномов инфузорий, живущих в рубце коров. Они провели корреляцию между метагеномами коров и выделением ими метана, обнаружив, что чем больше инфузорий в рубце, тем больше выделяется метана.

Кроме того, ученые обнаружили новую органеллу инфузорий — водородное тельце (hydrogenbody). Эта органелла отличается от схожих органелл у других простейших тем, что имеет одну мембрану (в отличие от двойной) и содержит набор уникальных гидрогеназ и других ферментов. Количество водородных телец отличается у разных таксонов инфузорий. — Rumen ciliates modulate methane emissions in ruminants, «Биомолекула»: «Мультиомика и Экологические тайны третьей планеты».

Синтетическая биология

В белках канонически 20 аминокислот. Можем ли быть жизнь с 19-ю?

Что ограничивает клетки иметь все 20 аминокислот в белках? Этот вопрос задали себе ученые из Колумбийского университета, Гарварда и MIT. Они решили проверить, может ли клетка функционировать без изолейцина. Эта аминокислота наименее консервативна и чаще всего замещается похожим на него валином. Компьютерное моделирование, проведенное исследователями, показало, что это возможно.

Они заменили все 382 изолейциновых остатка в рибосомных белках кишечной палочки (с помощью генеративного ИИ, упростившего этот процесс), показав, что измененные субъединицы способны нормально функционировать в клетке, и это не нарушает ее жизнеспособность. Однако в данном случае речь идет лишь про одну серию жизненно важных белков, и до полного перехода клеток на 19-ти аминокислотный код еще далеко. Тем не менее, такая работа важна в том числе и для понимания, как эволюция выбирала блоки для создания жизни. — Toward life with a 19–amino acid alphabet through generative artificial intelligence design, «Биомолекула»: «Расширенный геном».

Симуляция жизни с минимальным геномом в 4D

В Cell на этой неделе опубликовали статью, которая моделирует работу клетки в 4D. Это продолжает серию работ о том, как можно использовать клетки с минимальным геномом JCVI-syn3A, разработанные институтом Дж. Крейга Вентера (скончавшегося также на этой неделе). Клетки JCVI-syn3A содержат всего 493 гена, необходимых для функционирования, и являются минимальной моделью, которая помогает понять основы жизни.

Авторы могли объединить процессы, связанные с транскрипцией и репликацией ДНК, а также метаболические пути с помощью компьютерного анализа. Они смоделировали изменения в морфологии клетки во время делении, включая рост мембраны, репликацию и сегрегацию хромосом. Статья решает один из основных вопросов синтетической биологии: какие параметры следует учитывать, моделируя процессы в разных видов клеток, и как эти параметры могут меняться в разных организмах. На это может влиять и эволюционное давление, и физические параметры клетки (например, насколько близко друг другу расположены различные компартменты), и различия в метаболизме. — Bringing the genetically minimal cell to life on a computer in 4D, «Биомолекула»: «Синтетическая жизнь».

Биохимия

Когда действительно нужно принимать витамины?

Нет сомнений в том, что витамины жизненно необходимы. Однако существует множество дискуссий о том, кому их стоит принимать дополнительно к основному рациону. Хотя достигнуть токсической дозы витамина сложно, рациональное применение также необходимо. Особенно, если речь идет о заболеваниях, где прием витаминов — терапевтическая стратегия.

Авторы исследования, опубликовавшие новую работу в свежем номере Cell, решили систематически подойти к ответу на этот вопрос и стали искать заболевания, которые возможно лечить повышенным уровнем витаминов B2 и В3. Эти витамины — прекурсоры восстановительных коферментов НАД+ и ФАД++ и необходимы для метаболизма.

Исследователи использовали CRISPR-библиотеку, инициируя нокаут всех доступных генов человека, и смотрели, какие клетки выживают в отсутствии или присутствии витаминов В2 и В3 в среде. Далее, они сравнили их геномы с базой данных известных моногенетических заболеваний. Одним из главных хитов сравнения стал ген NAXD, мутации в котором связаны с серьезными нарушениями развития мозга и кожными симптомами. Высокая доза витамина B3 помогла мышам с нокаутом этого гена избежать проявления заболевания. Для B2 авторы обнаружили подобный эффект для мышиной модели с недостаточностью белка GPX4, который необходим для защиты от ферроптоза. При недостатке GPX4 проявляется нарушение двигательной функции, тогда как прием витамина B2 стабилизирует состояние.

Такой подход может стать частью клинической терапии и улучшить практики применения витаминов в общей популяции. — Vitamin B2 and B3 nutrigenomics reveals a therapy for NAXD disease, «Биомолекула»: «Невролог, открывший путь к витаминам: Христиан Эйкман».

Кажется, расшифрован синтез никотина в табаке

Хотя это вещество известно всем и повлияло на культуру, историю и сельское хозяйство, только сейчас мы понимаем, как табак синтезирует этот алкалоид. Китайские исследователи описали биохимические пути, опубликовав свои результаты в свежем номере Cell. Предшественниками никотина являются аспартамовая кислота и орнитин, которые, соответственно, производят никотиновую кислоту и катион N-метилпироллидона. Далее, эти соединения должны стать одной молекулой никотина, и происходит это довольно сложным путем. Как оказалось, финальная реакция стабилизируется гликозилированием, которое катализирует фермент UDP-гликозилтрансфераза. Затем гликозид активируется ранее описанным белком A662, который кодируется локусами Nic1 и Nic2. После этого происходит стереоселективная конденсация, еще одно окисление и, наконец, транспорт в вакуоли.

Для того, чтобы добавить эти биохимические делали к уже описанным ранее этапам биосинтеза никотина, авторы использовали РНК-секвенирование одиночных клеток, воссоздание пути in vitro, а также создали множество линий трансгенных растений, в том числе для того, чтобы повторить этот метаболический путь в растениях, не синтезирующих никотин, плюс применили еще целый набор биофизических исследований. Все это доказывает, что современное сельское хозяйство невозможно без методов молекулярной биологии. — Complete biosynthesis of nicotine, «Биомолекула»: «Мультиомики в сельском хозяйстве: когда ДНК встречается с трактором».