Партнер дайджеста — Университет «Сириус»

Университет «Сириус» — это качественно новый подход к образованию и научно-исследовательской деятельности. В нем нет привычных факультетов и кафедр, ядро университета составляют Научные центры по приоритетным для России направлениям, которые возглавляют ученые с мировым именем.

Нейробиология: стволовые клетки

Генная терапия для синдрома Снайдерса Блока–Кампо

Для заболеваний, причиной которых становятся мутации в генах ремоделирования хроматина, нет адекватной таргетной терапии, как медикаментозной, так и генетической. Одним из таких заболеваний является синдром Снайдерса Блока–Кампо. Это редкое заболевание, сопровождающееся задержкой интеллектуального развития и другими аномалиями. Причина заболевания — de novo мутация в гене CHD3, продукт которого участвует в активации генов. Она приводит к снижению уровня белка CDH3 и соответствующему фенотипу.

Для изучения этого заболевания существует модельная мышь, генотип которой исследователи смогли исправить с помощью системы редактирования оснований. Аденовирус-ассоциированные вирусы с ней вводили в мозг мышей и смогли изменить пары A–T на G–C в различных участках мозга. В результате модельные мыши восстанавливали типичное поведение. Такой подход может быть потенциально использован и для людей, однако требует дальнейших исследований. Так, авторы проверили, что такая генная терапия может быть использована на взрослых приматах, однако модели этого синдрома отсутствуют. Если удастся получить разрешение на такую терапию у человека, это может стать первым шагом к терапии моногенных заболеваний развития. — In vivo base editing of Chd3 rescues behavioural abnormalities in mice, «Биомолекула»: «Переписывая код жизни: как инструменты генного редактирования могут навсегда изменить медицину?».

Что нам могут дать клеточные модели РАС?

Известно более 100 генов, мутации в которых связаны с развитием расстройств аутистического спектра (РАС). Чтобы понять, что их объединяет, ученые из США воспользовались коллекцией линий индуцированных стволовых клеток, полученных от пациентов с РАС. Они отобрали линии с восемью известными мутациями, а также линии, полученные от пациентов с неизвестной причиной РАС. Клетки использовали для выращивания кортикальных органоидов, а далее исследовали транскрипцию в них на разных этапах их получения.

Анализ показал, что разные мутации действуют по-своему на ранних этапах развития коры и затрагивают процессы нейрогенеза. Но на более поздних стадиях транскрипция во всех типах органоидов становится похожей и затрагивает уже образование и работу синапсов. Они обнаружили группу белков, которые участвуют в регуляции генов, связанных с риском РАС, которые (неудивительно) оказались белками, связанными с регуляцией хроматина. Это особенно важно для ситуаций, где неясно, какие именно процессы вызвали РАС. Авторы подчеркивают, что исследование причин таких комплексных заболеваний должно также учитывать разнообразие генетических вариантов, и в параллельных экспериментах следует использовать одновременно несколько генотипов в качестве контрольных точек. — Developmental convergence and divergence in human stem cell models of autism, «Биомолекула»: «От эксперимента до индустрии: как органоиды строят мост между наукой и бизнесом».

Нейробиология и имунная система

Дрозофила спит — гемоциты работают

Что происходит во время сна? Многие работы на эту тему изучают процессы, происходящие в нейронах, либо изучают патологические процессы, однако в целом в спящем организме происходит много любопытного. Во время сна дрозофилы нейроны переносят липиды в клетки глии. Это защитный механизм, призванный снизить уровень окислительного стресса в нейронах, который увеличивается во время бодрствования. Куда деваются эти липиды? Как показала статья в Nature, от них избавляется особый белок eater, гены которого экспрессируют гемоциты. Эти периферические клетки, похожие на макрофаги млекопитающих, проникают в глию и патрулируют мозг дрозофилы во время сна. И интересно, что если снизить экспрессию этого гена, то в клетках мозга накапливаются окисленные молекулы и появляются другие признаки стресса. У мух нарушается сон, память и снижается продолжительность жизни.

Таким образом, у дрозофил, похоже, есть дополнительный периферический контроль сна и бодрствования: пока уборка мозга не окончена, дрозофила будет спать. — Sleep-dependent clearance of brain lipids by peripheral blood cells, «Биомолекула»: «Доктор Сон: как сон спасает нам жизнь».

Эволюция гематоэнцефалического барьера: переизобретение велосипеда

Мозг обладает иммунной привилегией — он надежно защищен от атак собственной иммунной системы с помощью гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). История про дрозофил в новости выше — не исключение. Их «гематоэнцефалический барьер» состоит из клеток глии. У человека основа ГЭБ — клетки эндотелия, а также клетки микроглии и специализированные макрофаги (BAM — border-associated macrophages). Они представляют собой своего рода патруль, который в том числе собирает различные продукты жизнедеятельности клеток. У рыбок данио рерио функцию BAM выполняют специализированные клетки эндотелиального происхождения muLEC (mural lymphatic endothelial cell). Австралийские ученые разобрались, как одну и ту же функцию стали выполнять разные виды клеток.

У данио рерио они обнаружили, что транскрипционный фактор odd-skipped-related 2 (osr2) участвует в их дифференцировке. При этом у человека, например, он участвует в развитии почек, суставов и костей. muLEC выполняют совершенно те же функции, что и макрофаги ГЭБ у человека и мыши. Последние — результат более поздних эволюционных событий. По-видимому, они захватили ту же нишу из-за расширенных возможностей по контролю иммунного ответа, но это остается по-прежнему гипотезой. Главное, что функции обоих типов клеток настолько важны, что появились дважды. — Convergent evolution of scavenger cell development at brain borders, «Биомолекула»: «Прямо в мозг: препятствия и способы их преодолеть».

Нейробиология боли

Боль по часам

В течение дня боль чувствуется по-разному. Например, пациенты с ревматоидным артритом ощущают ее в большей степени вечером, чем днем. То же самое можно наблюдать у мышей: они чувствуют меньше боли во время активной фазы (ночью) и больше — во время отдыха (через пять часов после начала светового дня в виварии). Такие же ритмические изменения происходят и в различных участках мозга: супрахиазматическом ядре — генераторе циркадных ритмов, центральном сером веществе мозга — участке, важном для регуляции боли, и паравентрикулярном ядре. Во время отдыха мыши уровень вазоактивного кишечного пептида увеличивается в супрахиазматическом ядре, активируя сигнальные пути, которые ведут в центральное серое вещество и паравентрикулярное ядро. Ночью снижение активности в супрапарахиазматическом ядре активирует суправентрикулярную зону и, наоборот, снижает чувствительность к боли.

Человек, в отличие от мыши, активен днем. Поэтому еще интересней будет узнать, как такая система устроена в мозге людей и как это может повлиять на то, как мы лечим хронические боли. — Hypothalamic clock governs circadian pain, «Биомолекула»: «Найти и обезболить: чего мы достигли в разработке анальгетиков?».

Как боль связана с депрессией?

У пациентов с хроническими болями может развиться депрессия. Физиологическое понимание этого процесса пока слабо изучено, но невероятно важно для терапии. Китайские исследователи провели большую работу над пониманием того, какие события в мозге участвуют в этом.

Они обнаружили, что и у человека, и у животных на ранних этапах появления хронических болей увеличивался объем гиппокампа. На более поздних этапах объем, наоборот, уменьшался. У крыс это совпадало с развитием симптомов депрессии. Авторам удалось найти, что изначально в зубчатой извилине гиппокампа увеличивается количество вновь образованных нейронов. Также происходит привлечение и перераспределение микроглии. Однако такое ремоделирование не приводит к нормальным функциональным связям. И, что, безусловно, важно, — микроглия играет важную роль в этом процессе и может стать объектом таргетной терапии, в отличие от процессов образования новых нейронов. — From chronic pain to depression: Neurogenesis-driven microglial remodeling in the hippocampal dentate gyrus, «Биомолекула»: «Микроглия: роль „иммунных“ клеток центральной нервной системы в здоровом мозге и при ней­ро­де­ге­не­ра­тив­ных заболеваниях».

Нейродегенеративные заболевания

Антивирусные препараты можно перепрофилировать для лечения рассеянного склероза

Разрушение миелиновой оболочки иммунной системой — главный механизм развития рассеянного склероза, заболевания, для которого отсутствует достаточная терапия. Олигодендроциты, поврежденные при рассеянном склерозе, могли бы восполняться за счет клеток-предшественников, однако их функция при РС также нарушена. Причиной этого, по-видимому, является микроРНК miR-126a-3p, которая экспрессируется в олигодендроцитах из бляшек, образующихся в очагах РС. Эта микроРНК ингибирует дифференцировку предшественников олигодендроцитов in vitro, так как разрушает транскрипт гена Pex5. Однако микроРНК могут быть хорошими мишенями для терапии. После скрининга библиотеки препаратов, одобренных FDA, авторы обнаружили, что антивирусный препарат ганцикловир увеличивает уровень экспрессии Pex5, по-видимому, за счет прямого воздействия на микроРНК miR-126a-3, что приводит к ремиелинизации нейронов в РС-бляшках. — Disruption of the oligodendroglial miR-126a-3p–Pex5 axis inhibits remyelination in chronic demyelinating lesions, «Биомолекула»: «Рассеянный склероз: иммунная система против мозга».