Медицина

Почки свиньи и 69 генетических изменений

Перед человечеством все еще стоит проблема нехватки органов для пересадки. Ее решают разными путями: создают искусственные органы и развивают ксенотрансплантацию. В последние годы развитие этой области медицины происходит довольно стремительно: в 2022 год Дэвиду Беннетту пересадили сердце свиньи и он прожил с ним два месяца. Также были проведены трансплантации органов от свиней к нечеловекообразным приматам: почки от свиней-доноров функционировали в организме обезьян более года, а сердце — около девяти месяцев. Последним успехом в ксенотрансплантации стало создание новых свиней-доноров для пересадки почек. Трансплантат от таких свиней в сочетании с иммуносупрессивной схемой поддерживал выживаемость реципиентов — макак-крабоедов — в течение долгого времени (758 дней).

Преимуществом новых свиней-доноров является маленький размер органов — в самый раз для человека, поскольку модифицировали карликовую породу свиней — юкатанскую, тогда как у обычных многие органы, особенно сердце, гораздо крупнее человеческих. С помощью генетических манипуляций этим свиньями удалили три поверхностных гликана, которые есть у большинства животных, в том числе у свиней, но отсутствуют у людей, из-за чего наш организм принимает клетки с гликанами за врагов. Свиньям удалили α-Gal, SDa и Neu5Gc, причем последний гликан другим свиньям-донорам часто оставляли. Еще ученые «выключили» активность PERV — эндогенного ретровируса свиней, чтобы избежать риска заражения человека, а также внедрили свиньям множество человеческих трансгенов. В результате 69 генетических модификаций удалось вырастить новых, довольно перспективных свиней-доноров. — Design and testing of a humanized porcine donor for xenotransplantation, Developing pig-to-human organ transplants «Биомолекула»: «Как вылечить сердце? Достижения современной науки».

Перспективы устойчивости SARS-CoV-2 к Нирматрелвиру

Коронавирус никак не оставляет в покое врачей, ученых и обычных людей. Одним из очень немногих эффективных препаратов, действующим именно на причину болезни, а не просто подавляющим симптомы, является Нирматрелвир. Это лекарство подавляет основную протеазу вируса — Mpro, которая очень важна для производства белков SARS-CoV-2. Ученые стараются предугадывать, к чему приведет высокая мутационная активность SARS-CoV-2, то есть действуют на опережение. Еще в 2022 году было обнаружено, что существуют мутационные пути, приводящие к устойчивости вируса к препарату, но как именно, было неясно. В новой статье в Nature раскрываются молекулярные механизмы такой устойчивости. Комплексные исследования структур 14 мутантных Mpro, которые обрабатывали лекарством, показали, что изменения в субсайтах S1 и S4 протеазы существенно снижают уровень связывания с препаратом, тогда как изменения в субсайтах S2 и S4′ очень сильно повышают активность протеазы. С учетом этой информации в будущем можно будет разрабатывать новые способы подавлять протеазы коронавируса. — Molecular mechanisms of SARS-CoV-2 resistance to nirmatrelvir, «Биомолекула»: SARS-CoV-2.

ИМТ — не главное

Для диагностики ожирения врачи больше всего ориентируются на ИМТ. Многие люди тоже самостоятельно рассчитывают ИМТ и корректируют свой образ жизни, а потом живут в тревоге из-за полученных цифр. Но сейчас в медицинском сообществе наметилась тенденция на уменьшение значимости ИМТ в клинической практике. Дело в том, что ИМТ учитывает только рост и вес, но не учитывает возраст, пол, расу и другие показатели здоровья человека, то есть дает грубую массовую оценку. Люди отходят от определения состояния своего здоровья цифрами и критериями, и сейчас это происходит и с проблемой лишнего веса.

Ряд недавних исследований показывает, что часто риски проблем со здоровьем не связаны с ИМТ. Например в одном исследовании около 30% участников с диагнозом «ожирение» имели хорошее кардиометаболическое здоровье, определяемое такими факторами, как артериальное давление и уровень холестерина. Примерно такой же процент людей со «здоровым» ИМТ имел кардиометаболические проблемы. Кроме того, ИМТ никак не показывает опасный для здоровья висцеральный жир, окружающий органы, и врачи могут закрывать глаза на проблему из-за нормального ИМТ.

Все эти причины привели к тому, что медицинское сообщество ищет альтернативы ИМТ для диагностики. Важно, чтобы новые способы оценки были довольно быстрыми, ведь в этом важное преимущество ИМТ. Одним из вариантов может быть введение Эдмонтской системы стадирования ожирения (EOSS). Человек, у которого есть несколько состояний, связанных с лишним весом, такие, как трудности с передвижением и болезни сердца, будет находиться на более высокой стадии, чем человек с таким же ИМТ, но с меньшими проблемами со здоровьем. Применение такой диагностической системы в конце прошлого года запустили в Чили и Ирландии. — Why BMI is flawed — and how to redefine obesity, «Биомолекула»: «Коварная стройность и безопасная полнота: метаболический синдром и сахарный диабет вне обычных границ индекса массы тела», «Почему так сложно похудеть, или Влияние кишечной микробиоты на метаболизм».

Клеточная биология

Путь к мозгу через кишечник

Clostridioides difficile — бактерия, вызывающая острую воспалительную инфекцию кишечника. Поражение толстой кишки вызывают токсины бактерии, в том числе токсин B (TcB), но как именно развивается воспаление под действием яда, было неизвестно. Один из механизмов оказался связан с нервной системой. Токсин B через рецепторы действует на нервные окончания, подходящие к кишечнику, и заставляет их синтезировать нейропептид, который запускает воспаление — вещество P. Опыты показали, что если ферментативную часть токсина B подсадить на обезвреженный дифтерийный токсин, воспалительный ответ все равно разовьется. Исследователи надеются, что в будущем можно будет воздействовать на такое нейрогенное развитие инфекции в лечебных целях. — C. difficile intoxicates neurons and pericytes to drive neurogenic inflammation.

Синапсы и сигнальные липиды

Вся нервная деятельность зависит от контактов между нейронами — синапсов. Через них импульс распространяется от нейрона к нейрону, доходит от мозга к мизинцу и обратно, а потом дает еще подумать о левой пятке. Поэтому нарушения в формировании синапсов приводят к серьезным патологиям, в том числе к расстройствам психического спектра. В поддержании структуры синапса участвуют пресинаптические белки, которые входят в состав матрикса пресинаптической зоны. Раньше не было понятно, как эти белки оказываются у аксона, как именно они транспортируются от тела нейрона. Недавно удалось опознать структуру везикул, доставляющих пресинаптические белки к аксону. Везикула — это просто пузырек, в который можно упаковать вещество для доставки, но чтобы оно попало в пункт назначения, нужно, чтобы его кто-то перетащил. Такими «грузовыми поездами» являются моторные белки, которые тащат везикулу по «рельсам» — микротрубочкам. Оказалось, что сигнальный липид — фосфатидилинозит-3,5-бифосфат — обеспечивает связывание везикулы с моторным белком кинезином. Значит, роль этого липида в формировании синапсов очень велика, и если больше узнать об этом механизме, то можно будет придумывать новые подходы к терапии заболеваний, связанных с дефектными синапсами. — Phosphatidylinositol 3,5-bisphosphate facilitates axonal vesicle transport and presynapse assembly, «Биомолекула»: «Как происходит выделение нейромедиатора».

Вирусология

Синий язык у нидерландских овец

Языки у овец в Нидерландах на самом деле такие же розовые, как у других, но сейчас там возникла вспышка агрессивного штамма вируса блютанг. Синим язык у скота становится от того, что в нем лопаются мелкие сосуды. Лечения не существует, и животных приходится усыплять, не из-за синего языка, а лихорадки, воспаления и некроза пищеварительного тракта. За последние две недели инфекцию обнаружили в 18 отарах овец и еще в 55 стадах коров; также были обнаружены случаи заражения в Бельгии. Чтобы остановить инфекцию, торговля скотом была остановлена, власти следят за разносчиками инфекции — мошками. Прошлая вспышка менее агрессивного штамма привела к убыткам в размере 175 млн евро. Вирусологи и ветеринары хотят разработать вакцину от данного штамма вируса к весне следующего года. — Potent strain of bluetongue virus is spreading in northern Europe, threatening sheep and cattle.

Защита от инфекции Нипах – профилактика

Нипах — смертельная вирусная инфекция: от нее умирает 50-75% инфицированных. Заразиться человек может от фруктовой летучей мыши, от другого человека, от других животных, например, от свиней, но для заражения необходим прямой контакт, поэтому пока что все вспышки были мелкими. Последняя вспышка произошла совсем недавно, в сентябре этого года, в Керале — штате на юге Индии. Теккумкара Сурендран Аниш (Thekkumkara Surendran Anish) наблюдал за последними двумя вспышками в 2018 и 2023 году; его размышления о методах противостояния смертельной болезни опубликовали в Nature. Он рассуждает о том, что каждые новые вспышки болезни повышают вероятность вируса стать более заразным и в будущем перерасти в пандемию, а значит, весь мир должен быть заинтересован в борьбе с ним. В качестве профилактических мер следует вести контроль за популяцией летучих мышей, предостерегать людей от поедания этих животных, грязных фруктов, на которых сидели мыши. Кроме того, ученый призывает к ускорению диагностики за счет пристального внимания ко всем случаям дистресс-синдрома, энцефалитов. Профилактические меры должны быть усилены во всех районах, которые могут быть резервуарами вируса. До Кералы вспышка была в Бангладеше, их разделяют 2000 км, поэтому вероятно, что Мьянма, Таиланд, Лаос, южный Китай, Бутан, Непал, Шри-Ланка и многие другие индийские штаты могут быть резервуаром для вируса, поскольку расположены на том же расстоянии и в них тоже живут фруктовые летучие мыши. — Nipah virus is deadly — but smart policy changes can help quell pandemic risk, «Биомолекула»: «Уроки толерантности от летучей мыши: как ужиться с полчищем смертоносных вирусов».

Перепись клеток мозга

Спецвыпуск Science посвящен разнообразию клеток головного мозга приматов. Международный проект по переписи клеток мозга BICCN — Brain Initiative Cell Census Network, который начался в 2017 году с целью разработки комплексного описания типов клеток головного мозга, принес свои плоды. Огромное количество усилий и средств, вложенных в эту инициативу, объясняется тем, что для комплексного понимания функций мозга необходимо учитывать типы задействованных клеток. Еще важнее то, что заболевания головного мозга неодинаково влияют на разные типы клеток. Определение типов клеток, которые в первую очередь страдают от каждого заболевания, может позволить более осознанно и прицельно бороться с заболеваниями. Большое внимание уделялось развитию мозга. Исследования проводились на различных приматах, поэтому полученная информация актуальна для людей, ведь мы тоже приматы; более того — во многих работах изучали именно человеческий мозг. — Diversity of primate brain cells unraveled.

Разные и одинаковые клетки мозга

Ученые серьезно покопались в человеческих мозгах 75 людей. Они изучили примерно 400 000 клеток коры с помощью полногеномного секвенирования. Кроме того, они изучили, какие белки, РНК и в каких масштабах синтезирует каждая клетка. Для изучения уровней экспрессии исследователи использовали метод snRNA-seq — с помощью этого вида секвенирования определяется последовательность нуклеотидов РНК, находящихся в ядре. Затем эти последовательности можно сопоставить с последовательностью всего генома клетки и понять, что и в каких размерах клетка производит, а что — нет.

Оказалось, что у всех людей присутствуют одни и те же типы клеток, но вот сами клетки разных типов отличаются весьма сильно. Интересно, что нейроны глубоких слоев, которые взаимодействуют с отдаленными областями мозга, показали более высокую вариабельность, чем нейроны поверхностных типов. Различия возможны из-за возраста, пола, перенесенных заболеваний. Полученные данные можно будет использовать для исследования болезней, изучать связи между различиями в экспрессии генов в клетках коры головного мозга и патологическими состояниями. — Interindividual variation in human cortical cell type abundance and expression, «Биомолекула»: «12 методов в картинках: секвенирование нуклеиновых кислот».

Развитие конечного мозга макак

Молекулярные механизмы развития конечного мозга были изучены на мышах, благодаря чему стали известны некоторые пути патологического развития, а также развилки, на которых клетки могли повернуть не туда. Но люди и мыши сильно отличаются, особенно мозгом, и для нас, как и для других приматов, молекулярные основы развития конечного мозга не были изучены. Одно из исследований, освещенных в спецвыпуске Science, посвящено работе этих механизмов на макаках. Ученые провели титаническую работу по секвенированию РНК 761 000 клеток от стадий, предшествующих нейрогенезу, до середины глиогенеза. Особое внимание уделялось молекулярным основам перехода между разными состояниями нервных стволовых клеток, что позволило выявить гены, экспрессия которых связана с рисками развития нервно-психических расстройств. Хотя предыдущие исследования в основном указывали на гены, экспрессирующиеся в зрелых клетках или на более поздних этапах развития. Это исследование расширяет представление о возникновении разных заболеваний нервной системы. — Molecular programs of regional specification and neural stem cell fate progression in macaque telencephalon.

Первые три месяца мозга

Когда и как мозг человека становится таким сложным? Хотя мы и стараемся совершенствовать мозг всю жизнь, гораздо значительнее наш мозг развивается до нашего рождения. Сотни областей мозга закладываются в течение первого триместра беременности, и в каждой такой области присутствуют сотни типов клеток. Ученые раскрыли, как именно происходит упорядочение клеток в такую сложную структуру, исследовав 26 образцов мозга, полученных на 5-14 неделе после зачатия. Для этих образцов провели секвенирование РНК 1 665 937 клеток. В результате удалось получить подробные молекулярные пути развития переднего и среднего мозга человека и обнаружить большое количество глиобластов, специфичных для этих регионов. В будущем эти клетки созревают и превращаются в предшественников астроцитов и олигодендроцитов. Кроме того, ученые выделили 12 классов клеток, встречающихся в этом периоде развития, и 600 различных состояний этих клеток, связанных с определенными стадиями и местами развития. — Comprehensive cell atlas of the first-trimester developing human brain, «Биомолекула»: «Всё, что вы всегда хотели знать о взрослом нейрогенезе, но боялись спросить».

Аутизм и развитие мозга

Еще одно исследование посвященно развитию коры головного мозга человека. В нем опять использовали snRNA-seq более чем 700 000 ядер из клеток коры эмбрионов и взрослых. Ученым удалось описать пути развития множества клеток коры головного мозга: различных глиальных клеток и нейронов, а также определить важные для развития факторы транскрипции, энхансеры. Эта информация помогла ученым выделить генетические состояния и стадии развития, которые могут привести к патологиям. Например, исследователи обнаружили, что в программах развития клеток мозга у женщин ход экспрессии генов включает много генетических факторов аутизма — больше, чем у мужчин. Такие различия могут объяснять, почему мужчины гораздо чаще женщин страдают от аутизма. Возможно, дело в том, что мужчины имеют большую чувствительность к гаплонедостаточности по генам, связанным с аутизмом. — Single-cell analysis of prenatal and postnatal human cortical development, «Биомолекула»: «Сотни мутаций в мозге, „гены аутизма“ и ранняя диагностика болезней: ученые поделились новыми данными».

Типы клеток в зависимости от организации хроматина

Эпигенетика вплетается в разные области биологии все сильнее. В одном из исследований изучали метилирование генома у различных клеток в различных областях мозга. Ученые рассмотрели 516 тысяч клеток из 46 областей мозга. Они обнаружили яркую взаимосвязь между организацией хроматина и типами клеток. Например, были обнаружены заметные различия в расстояниях контакта хроматина между нейронами и другими клетками, выявлены региональные различия в клетках коры и базальных ганглиев.

В итоге ученые идентифицировали 188 типов клеток по особенностям организации генома в пространстве. Интересно, что у мышей сохраняются примерно те же типы клеток, что и у людей. Ранее к такому подходу для идентификации клеток мозга не прибегали, но сейчас, когда новые методы позволяют однозначно определять клетку по характеру ее метилирования, такая клеточная типизация имеет смысл. — Single-cell DNA methylation and 3D genome architecture in the human brain.

Онкология

Пробиотики в иммунотерапии рака

Т-клеточная терапия химерным рецептором антигена (CAR) показывает высокие результаты при лечении лейкозов и лимфом. Но до недавнего времени этот способ не был применим для лечения рака с солидными опухолями, для которых известна конкретная локализация. Технология CAR-T заключается в том, чтобы модифицировать собственные иммунные клетки пациента так, чтобы они атаковали злокачественные клетки. Ученым удалось придумать, как направлять T-лимфоциты к солидным опухолям с помощью пробиотика. Они создали непатогенный штамм E. сoli, который доставлял синтетический антиген к опухоли и помечал ее. А к клеткам, меченым антигеном, уже мигрировали T-лимфоциты, запрограммированные на поиск данного антигена. Позже технологию дополнили тем, что создали бактерии, которые не только помечают опухоль антигенами, но и приманивают лимфоциты, выделяя цитокины. — Probiotic-guided CAR-T cells for solid tumor targeting, «Биомолекула»: «Способны ли CAR-Т-клетки уничтожить опухоль?».

Экология

Неустойчивые к климату киты

Меры по защите китов стали предприниматься людьми, когда многие виды оказались на грани исчезновения. К 1930 году серых китов оставалось всего несколько сотен, а к 2016 году их число достигло 27 000, что сопоставимо с состоянием вида до начала активного китобойного промысла. Но уже в 2019 году оказалось, что число китов снова сильно сократилось по неясным причинам. Последние исследования продемонстрировали, что пропускная способность — максимальное количество особей, которые может поддерживать экосистема, — для серых китов сильно колеблется в течение года. Эти резкие колебания связывают с изменениями климата. Раньше считалось, что киты устойчивы к климатическим изменениям благодаря своим огромным размерам и медленному жизненному циклу, но все больше исследований указывают на ошибочность такого суждения и демонстрируют уязвимость китов. — The ecology of whales in a changing climate, «Биомолекула»: «Невыдуманная басня о слоне, ките и раке: как гиганты животного мира защищаются от онкологических заболеваний».