Нейробиология

Золотая середина: чрезмерное снижение и повышение экспрессии Тau-белка приводит к неспособности нейронов противостоять окислительному стрессу

Tau — белок, ассоциированный с микротрубочками. Нарушения в его экспрессии и работе объединяют целый класс нейродегенеративных заболеваний — таупатий, при которых накапливаются агрегаты его гиперфосфорилированной формы — рTau. Наиболее изучаемая и значимая форма таупатии — болезнь Альцгеймера. Основным повреждающим агентом при этом нарушении является продукция активных форм кислорода, приводящая к перекисному окислению липидов. Нейроны, страдающие от окислительного стресса, выводят из клетки липидные радикалы, которые затем транспортируются глией во внеклеточные липидные капли, где они могут депонироваться и метаболизироваться. Goodman et al. смогли показать, что как избыток, так и недостаток экспрессии Tau-белка приводит к нарушениям формирования липидных капель и нейродегенерации. Искусственное повышение экспрессии Tau в сетчатке дрозофил затрудняло формирование липидных капель, так же как и мутации с потерей функции белка и снижение экспрессии. Снижение уровня Tau приводило к тому, что глиально-нейрональные культуры крыс становились более чувствительны к АФК, а дрозофилы испытывали проблемы с контролем движения и бессонницу. — Tau is required for glial lipid droplet formation and resistance to neuronal oxidative stress, «Биомолекула»: «Аутоиммунные заболевания нервной системы: как сдержать нечаянное зло?», «Заговор с целью нейродегенерации: бета-амилоид и тау-белок».

Иммунология

«Я устал, я остаюсь» — Т-клетки продолжают участвовать в аутоиммунной реакции, несмотря на истощенный фенотип

Saggau et al. открыли интересный аспект протекания оптикомиелита, или болезни Девика, аутоиммунного демиелинизирующего заболевания. Исследование описывает необычное соотношение поведения аутореактивных Т-хелперов. Особое внимание работа привлекает тем, что авторам удалось преодолеть препятствие, с которым до этого сталкивались исследователи при изучении этих клеток: они немногочисленны, и их приходится довольно долго культивировать in vitro, что может значительно менять их свойства. Авторы смогли сконцентрировать аутореактивные Т-хелперы, специфичные к белку аквопорину 24, при помощи магнитных частиц. Характеристика транскриптома этих клеток показала, что у них снижена пролиферативная активность, секреция цитокинов и повышен профиль экспрессии генов, связанных с истощением. Истощение — последняя стадия дифференцировки Т-клеток, характеризующаяся утерей эффекторных и приобретением подавляющих иммунный ответ рецепторов, снижением продукции воспалительных факторов, цитотоксичности и постепенной потерей функциональности.

К всеобщей досаде, аутореактивные Т-хелперы при болезни Девика, однако, сохраняют способность взаимодействовать с В-клетками и поддерживать течение аутоиммунной реакции, тогда как при реакции на рак Т-клетки по мере истощения ослабляют иммунный ответ. Почему происходит именно так — еще предстоит узнать. — Tricky Ts play possum to propagate autoimmune disease, «Биомолекула»: «Иммунитет: борьба с чужими и… своими», «Спецагенты по борьбе с аутоиммунным воспалением: место моноклональных антител в современной ревматологии», «Старые друзья — ключ к аутоиммунным заболеваниям».

Биотехнология

RING-Bait — ловушка для белковых агрегатов

В основе механизма развития протеинопатий лежит неправильное сворачивание белков с последующим образованием цитотоксичных агрегатов. До сих пор наиболее эффективными в борьбе с агрегацией были иммунологические методы, такие как создание моноклональных антител к неправильно свернутому белку. Учитывая то, что антитела должны были действовать в ЦНС, терапия сталкивалась с проблемой преодоления гематоэнцефалического барьера и проникновения в цитозоль нейронов. Также были разработаны методы привлечения системы убиквитинилирования к белковым агрегатам, также оказавшиеся во многом несовершенными.

Miller et al. предложили белковую конструкцию, объединяющую патологический белок pTau (домен Bait) и убиквитинлигазу (домен RING). После запуска слипания pTau RING-домен активируется, направляя сформировавшийся агрегат в протеасому. Система уничтожает слипшиеся белки, оставляя нетронутыми нативные, экспрессируется в культуре клеток и снижает уровень агрегатов pTau in vivo. — Co-opting templated aggregation to degrade pathogenic tau assemblies and improve motor function, «Биомолекула»: «Агрегация белков – смерть или выживание?».

NNC2215: инсулин с глюкозным датчиком

Люди, страдающие диабетом I типа, вынуждены поддерживать глюкозу в крови на нормальном уровне постоянными инъекциями инсулина. Различие между гормоном, секретируемым поджелудочной железой, и введенным подкожно состоит в том, что последний циркулирует в крови до 40 часов и может вызвать осложнение, не менее опасное, чем повышение уровня глюкозы в крови — гипогликемию. Решение проблемы предложили Hoeg-Jensen et al., разработав инсулин с датчиком концентрации глюкозы. Механизм датчика прост: к молекуле инсулина пришивается макроциклический домен, имеющий высокое сродство к глюкозе, и домен, схожий с глюкозой по структуре. При низких концентрациях глюкозы в крови глюкозидный фрагмент входит в макроцикл, переводя молекулу в неактивную форму. Макроцикл имеет большее сродство к глюкозе, чем к глюкозидному домену, что заставляет последний выйти при повышении концентрации глюкозы, переводя инсулин в форму, способную активировать рецептор.

Исследователи разработали целую линейку сигнальных веществ на основе NNC2215, их время действия варьирует от трех до 42 часов. Однако у данного продукта есть серьезное ограничение — он не может купировать резкий рост концентрации сахара в крови после еды, для чего необходимо будет применять инсулиновые инъекции. — Glucose-sensitive insulin with attenuation of hypoglycaemia, «Биомолекула»: «Сахарный диабет I типа, или Охота на поджелудочную железу».

Микробиология

Белок «врожденного иммунитета» бактерий распознает сразу два фаговых белка

Так же, как и у многоклеточных организмов, у прокариот есть системы защиты от вирусов, поражающих их клетки. На данный момент считалось, что функциональные аналоги рецепторов опознавания паттерна эукариот — бактериальные белки «врожденного иммунитета» — способны распознавать только один патоген-ассоциированный молекулярный паттерн. Однако защитный белок E. coli CapRelSJ46 узнает два неродственных белковых паттерна фага Bas11. Только мутация по обоим белкам позволяет вирусу обойти этот белок. Zhang et al. утверждают, что их исследование важно для осознания принципов работы врожденного иммунитета: эукариотические рецепторы опознавания паттерна работают по принципу «один к одному», что до сих пор было правдой и для бактерий, однако CapRelSJ46 говорит о потенциальной возможности смещения этой парадигмы. Также этот белок интересен со структурной точки зрения и представляет интерес как уникальная двухканальная детекторная молекула. — A bacterial immunity protein directly senses two disparate phage proteins, «Биомолекула»: «Огромный и загадочный мир бактериофагов»

Эмбриология

Холодный разум машины помог разобраться в молекулярных тонкостях оплодотворения

Несмотря на то, что процесс оплодотворения интересует людей с седой древности, о его молекулярных механизмах известно немного. Для млекопитающих ключевую роль в этом событии играют белки IZUMO1 сперматозоида и JUNO яйцеклетки, взаимодействие которых запускает необходимые сигнальные каскады и преобразования в гаметах. Популярным объектом для изучения процесса оплодотворения является Danio rerio. Белки, обеспечивающие взаимодействие сперматозоида и яйцеклетки у рыб, отличаются от таковых у млекопитающих, однако есть ортологи «мужских» факторов IZUMO1, SPACA6, DCST1, and DCST2. In silico исследование с использованием нейросети AlphaFold позволило выявить комплекс белков сперматозоида, взаимодействующий с аналогом JUNO млекопитающих — Bouncer. Партнером Izumo1 и Spaca6 (заранее было известно их взаимодействие) оказался Tmem81. Тример взаимодействовал с белком Bouncer яйцеклетки, причем в подтверждение находки нейросети данио с гомозиготным нокаутом по Tmem81 были стерильны. Комплекс гомологичен среди позвоночных, однако JUNO связывается с ним по-другому у млекопитающих. — A conserved fertilization complex bridges sperm and egg in vertebrates, «Биомолекула»: «Рецептор для сперматозоида», «Через тернии к звездам».

Регуляция процессов гаструляции сопряжена с метаболизмом глюкозы

Концептуально простой эксперимент Cao et al. выявил сопряжение пути метаболизма глюкозы с процессами дифференцировки и миграции клеток в эмбриогенезе. На идею об этой связи ученых натолкнула нелинейная динамика потребления глюкозы зародышем мыши: как оказалось, существуют две волны захвата глюкозы клетками. Первая волна совпадает с началом гаструляции, когда клетки эпибласта совершают эпителиально-мезенхимальный переход. Вторая волна наблюдается позже, при латеральной миграции клеток мезодермы. Кроме того, потребление глюкозы различно в разных частях зародыша и повышено в областях, где происходит движение и дифференцировка клеток.

Большая часть метаболизирующейся глюкозы идет по пути гликолиза с последующим получением энергии клеткой, однако часть участвует в пути биосинтеза гексозаминов, являющимся ключевым в синтезе протеогликанов. Последние особенно важны в эмбриогенезе, так как опосредуют взаимодействие клеток с факторами роста фибробластов (ФРФ) — дирижерами гаструляции.

Приняв во внимание два вышеперечисленных факта, исследователи сперва заблокировали гексокиназу и глюкозофосфатизомеразу, остановив весь метаболизм глюкозы, в результате чего первичная бороздка не удлинялась, причем после отдельной блокады биосинтеза гликозаминов наблюдался такой же эффект. Как выяснилось впоследствии, ингибирование гликолиза во вторую волну захвата глюкозы угнетает латеральную миграцию. Полученные результаты интересны с эволюционной точки зрения, природа «экономит» на регуляторных путях, строя один на основе другого. Есть и свои минусы: грубая блокада метаболических путей может иметь множество побочных эффектов, которые необходимо учитывать. — Selective utilization of glucose metabolism guides mammalian gastrulation.