Биология в России: люди и открытия

Обычно, когда говорят о научных открытиях, особенно в биологии, имеют в виду хорошо финансируемые научные учреждения «первого мира», а о России если и вспоминают, то лишь в свете лучей былой славы. Переломим же этот тренд и расскажем, что не перевелись еще науки о жизни на земле русской! С патриотизмом в душе в хорошем смысле этого слова, в этом спецпроекте поговорим с нашими современниками — исследователями из России, изучающими основы жизни: от молекулярных биологов до зоологов и ботаников. Здесь вас ждет серия интервью — как текстовых, так и в форме научно-популярных фильмов, образующих серию «Суперлаба».

---

Спецпроект реализуется при поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации в рамках инициативы «Десятилетие науки и технологий».

Партнер спецпроекта — компания BioinnLabs.

---

Министерство образования России активно содействует популяризации науки, поддерживает молодых исследователей и формирует передовую инфраструктуру для отечественных институтов и университетов.

«Десятилетие науки и технологий» — это масштабная государственная инициатива в России, проводимая с 2022 по 2031 год. Проект включает в себя комплекс инициатив, проектов и мероприятий. Все они направлены на усиление роли науки и технологий в решении важнейших задач развития общества и страны.

Компания BioinnLabs обеспечивает научно-исследовательские лаборатории высококачественными реагентами собственного производства и передовым оборудованием для биотехнологических и медицинских задач.

Сергей Дмитриев — молекулярный биолог, кандидат биологических наук, заведующий отделом взаимодействия вирусов с клеткой в НИИ физико-химической биологии им. А. Н. Белозерского МГУ и доцент факультета биоинженерии и биоинформатики МГУ. На пути в лабораторию Сергея Дмитриева первыми нас встретили не ученики, но подопечные Сергея — они стоят и греются на солнышке на 5-м этаже лабораторного корпуса «А» — помидорное дерево, маракуйя, фикусы и многое другое. Это свойство проявлять заботу как о растениях, так и сотрудниках, во многом помогает настраивать атмосферу в лаборатории и получать реальные научные плоды.

Лаборатория Сергея Дмитриева занимается исследованиями по четырем научным направлениям — биосинтез белка, молекулярная вирусология, мРНК-вакцины и биология старения. Как сказал Сергей, основной его интерес — это получение фундаментальных знаний о молекулярных механизмах биосинтеза белка. Биосинтез белка (трансляция) — это то, что лежит в основе всего живого, это перевод информации в функцию: информации, закодированной в ДНК и РНК, в молекулы белков, выполняющих множество функций в клетках и обеспечивающих существование всех живых организмов.

О биосинтезе белка написаны книги, учебники, множество статей и обзоров, и даже станцованы танцы, но как будто эта тема неисчерпаема. Экспрессия генов начинается с транскрипции: переписывания информации, закодированной в ДНК, на временный носитель — матричную РНК (мРНК). Затем по этому рецепту должна произойти сборка самой молекулы белка — трансляция. Этот процесс осуществляют специальные молекулярные машины — рибосомы, которые в клетках человека соединяются с концом мРНК, а затем «скользят» вдоль нее и поочередно соединяют доставляемые с помощью транспортных РНК (тРНК) нужные аминокислоты в последовательность полипептида (смотрите нашу статью: «Чего вы не знаете о рибосоме» [1]). Но как рибосоме определить, откуда начать синтез белка? Ведь если начать с неправильного места, то и продукт получится неправильный. Это одна из тем, которой занимается лаборатория Сергея Дмитриева.

В выборе правильного места старта рибосоме помогают специальные белки — факторы инициации трансляции. Один из них — eIF2 — участвует в доставке первой тРНК со стартовой аминокислотой метионином, а также молекулы ГТФ (гуанозинтрифосфата). Его сопровождают другие факторы, которые помогают «принять решение» или, наоборот, «отговаривают», в итоге делая выбор места старта максимально точным. В одной из работ группа Сергея показала, что именно распад молекулы ГТФ и служит окончательным сигналом «поехали» для начала сборки белка [2]: если он не происходит вовремя, рибосома может «передумать» и выбрать другое место для старта. Еще одна интересующая Сергея тема — то, что делает рибосома после окончания синтеза молекулы белка: какие факторы помогают ей покинуть нить мРНК и как именно это происходит [3].

В большинстве случаев в клетках человека рибосома садится на 5’-конец мРНК, защищенный специальной структурой — кэпом («шапочной»), который в том числе сохраняет молекулу мРНК от разрушения. Но что происходит, если в клетку проник вирус? Вирусы — не живые существа, и они не могут самостоятельно синтезировать нужные им белки. В ходе эволюции вирусы научились обманывать клетку и заставлять ее делать вирусные белки вместо собственных клеточных. Одна из хитростей вирусов — это особые структуры, называемые IRES-элементами (Internal Ribosome Entry Site — сайт внутренней посадки рибосомы), которыми обзавелись некоторые вирусные мРНК. IRES имеет сложную пространственную структуру, умеет привлекать рибосому и сажать ее внутрь мРНК, что приводит к запуску синтеза вирусного белка.

Некоторые вирусы, например, вирус полиомиелита или ящура, портят клеточные факторы, распознающие кэп, тем самым блокируя синтез клеточных белков, при этом свои собственные мРНК они снабдили IRES-элементами, которые могут работать без кэпа. Другие вирусы еще больше упростили свое существование: например, вирусу гепатита С не нужен даже клеточный фактор eIF2 [4], чтобы посадить рибосому на свой IRES и начать синтез белка. А вызвавший недавнюю пандемию COVID-19 вирус SARS-CoV-2 имеет другую хитрость. Он несет в себе белок, который «затыкает» рибосому «пробкой» и таким образом не дает ей связываться с клеточными мРНК, но мРНК самого вируса имеют молекулярный «штопор» для свой «пробки». Как сказал Сергей, изучение именно взаимодействия вирусов с клеткой может дать ключ к разработке новых противовирусных препаратов, потому что к таким лекарствам вирусу сложнее выработать устойчивость.

Понимание того, как устроены человеческие и вирусные мРНК и как работает белок-синтезирующий аппарат клетки, помогает ученым создавать новые лекарства, в основе которых лежат искусственные мРНК. Совместно с Центром им. Н. Ф.Гамалеи и Университетом «Сириус» лаборатория Сергея работает над созданием таких препаратов — мРНК-вакцин, лекарств для лечения наследственных заболеваний и других применений. Эта технология привлекает ученых своей универсальностью и относительной безопасностью.

В лаборатории применяется множество современных методов, в том числе секвенирование нового поколения [5], CRISPR/Cas-генетический скрининг и рибосомный профайлинг. Рибосомный профайлинг — один из революционных методов, который позволяет не только одновременно «увидеть» все мРНК, которые в данный конкретный момент транслируются рибосомами в клетке, но еще и выяснить, с каких участков этих мРНК синтезируется белок (рис. 1).

На протяжении жизни в клетке постоянно синтезируются новые белки. Также важна и своевременная разборка ненужных, неправильно собранных или поврежденных полипептидов. В каждой клетке есть налаженная система соблюдения порядка — контроля синтеза, правильного сворачивания и уничтожения белков, то есть поддержания так называемого протеостаза. Однако с возрастом эффективность этой системы меняется под воздействием разных факторов (рис. 2; читайте также статью по работе Дмитриева 2020 года: «Как старение влияет на синтез белка» [6]). В клетке постепенно накапливается «белковый мусор», с которым она не справляется и из-за этого функционирует все хуже и хуже. В ответ на это клетка постепенно снижает интенсивность трансляции. Анализ органов мышей разного возраста (1–32 месяца) показал, что с возрастом снижается экспрессия генов, кодирующих компоненты трансляционного аппарата (рибосомные белки и факторы инициации трансляции). А это, в свою очередь, приводит к уменьшению числа активных рибосом и общему падению скорости синтеза белка [7].

Казалось бы, чем хуже идет синтез белка, тем больше организм похож на старика. Однако, как ни парадоксально, искусственное подавление белкового синтеза может, наоборот, тормозить процессы старения в организме. Например, фармакологические ингибиторы протеинкиназы mTOR («киназы сытого, здорового и активного человека», как называет ее Сергей) в значительной степени продлевают жизнь разным модельным организмам — от дрожжей до млекопитающих [8]. Однако, как объясняет Сергей, это «паллиативная» мера: образно говоря, она позволяет просто «медленнее накапливать мусор в квартире» вместо того, чтобы вовремя его «выносить».

Как и для чего еще можно подавлять синтез белка в клетках читайте в нашей статье: «Трансляция: как и зачем ингибировать биосинтез белка в собственных клетках?» [9].

Процессы старения, разумеется, не ограничиваются изменениями в биосинтезе белка, затрагивая сразу много уровней. На молекулярном уровне возникают соматические мутации в ДНК, укорачиваются теломеры на концах хромосом, «размывается» строгость расстановки метильных меток, которые во многом определяют правильность работы генов, выходят из-под контроля мобильные элементы генома, накапливается белковый и метаболический «мусор». На других уровнях происходит истощение пула стволовых клеток, дерегуляция иммунитета, появляются «клетки-зомби» (сенесцентные клетки, которые из-за накопившихся повреждений утратили свою функцию, однако вместо того, чтобы спокойно умереть, начинают продуцировать токсичные продукты). В тканях возникает хроническое воспаление. Изменения происходят и в межклеточном матриксе (смотрите нашу статью: «Что такое внеклеточный матрикс и почему его все изучают» [10]). И если на уровне молекул и клеток наука уже пробует разные подходы для замедления старения и даже обращения его вспять, то омоложение межклеточного матрикса, тканей и органов — пока не решенная задача.

В одном из последних исследований, выполненных международным коллективом с участием лаборатории Сергея, были созданы и охарактеризованы универсальные транскриптомные «часы» старения для млекопитающих [11]. В исследовании проведен анализ более 11 000 транскриптомов из более чем 25 тканей четырех видов млекопитающих (мышь, крыса, макака и человек). Авторам удалось найти признаки старения, общие не только для разных типов клеток и тканей, но и для живущих принципиально разное время животных — у мыши, живущей 2–3 года; и у человека, средняя продолжительность жизни которого составляет 70–80 лет. Эти маркеры изменений не только предсказывают биологический возраст, скорость старения и риск смертности, но и позволяют идентифицировать вовлеченные в это механизмы, что делает их потенциальными мишенями для терапии.

Как сказал Сергей, хотя его основная страсть — это фундаментальная наука и изучение того, как все устроено в мире, любому ученому приятно видеть, если его открытия не просто входят в учебники и «пылятся на полке», а находят применение на практике. Одна из его идей состоит в том, чтобы применить технологии на основе искусственных мРНК для кратковременного включения механизмов, способных «омолаживать» наши клетки и даже целые системы тканей взрослого организма.

В лаборатории Сергея очень много молодых ребят, студентов и аспирантов, некоторые приходят попробовать свои силы уже с 1-го курса обучения. Как сказала одна из сотрудниц, Сергей очень внимателен к новым студентам: он сначала предлагает им походить на лабораторные семинары, посмотреть, заинтересуют ли их те или иные темы исследования или лучше предложить им что-нибудь другое. Сам Сергей говорит, что работы много и она сложная, и очень важно, чтобы начинающий сотрудник был заинтересован и вдохновлен, тогда работа будет в радость, и никакого «выгорания», о котором так модно нынче говорить, не наступит.

О том, как сложно все устроено в клетке и в науке, какие шестеренки можно подкрутить в «транскриптомных часах» старения, смотрите в нашей второй серии проекта «СуперЛаба #2». А в лаборатории Сергея Дмитриева есть и еще один продлевающий жизнь компонент — это непрерывный смех молодых и увлеченных сотрудников. И, кажется, им это действительно помогает!

Литература

1. Чего вы не знаете о рибосоме...;
2. Ilya M. Terenin, Kseniya A. Akulich, Dmitry E. Andreev, Sofya A. Polyanskaya, Ivan N. Shatsky, Sergey E. Dmitriev. (2016). Sliding of a 43S ribosomal complex from the recognized AUG codon triggered by a delay in eIF2-bound GTP hydrolysis. Nucleic Acids Res. 44, 1882-1893;
3. David J. Young, Desislava S. Makeeva, Fan Zhang, Aleksandra S. Anisimova, Elena A. Stolboushkina, et. al.. (2018). Tma64/eIF2D, Tma20/MCT-1, and Tma22/DENR Recycle Post-termination 40S Subunits In Vivo. Molecular Cell. 71, 761-774.e5;
4. Ilya M Terenin, Sergey E Dmitriev, Dmitry E Andreev, Ivan N Shatsky. (2008). Eukaryotic translation initiation machinery can operate in a bacterial-like mode without eIF2. Nat Struct Mol Biol. 15, 836-841;
5. 12 методов в картинках: секвенирование нуклеиновых кислот;
6. Как старение влияет на синтез белка;
7. Aleksandra S. Anisimova, Alexander I. Alexandrov, Nadezhda E. Makarova, Vadim N. Gladyshev, Sergey E. Dmitriev. (2018). Protein synthesis and quality control in aging. Aging. 10, 4269-4288;
8. Таблетка от несуществующей болезни;
9. Трансляция: как и зачем ингибировать биосинтез белка в собственных клетках?;
10. Что такое внеклеточный матрикс и почему его все изучают;
11. Alexander Tyshkovskiy, Daria Kholdina, Maria Davitadze, Adrian Molière, Alibek Moldakozhayev, et. al.. (2026). Universal transcriptomic hallmarks of mammalian ageing and mortality. Nature. 654, 173-188.