Довольно долго считалось, что базовые элементы нервной системы — нейроны — всех млекопитающих похожи друг на друга. Такую мысль высказывал, например, Сантьяго Рамон-и-Кахаль [1]. Нейрон получает входные сигналы от других нейронов за счет синапсов, которые расположены на дендритах и соме [2]. В результате меняется величина трансмембранного потенциала [3], и если она превышает порог, то нейрон генерирует потенциал действия, или спайк (от англ. spike — шип). После этого спайк распространяется по аксону и активирует другие нейроны, с которыми он связан с помощью синапсов. Несмотря на схожие свойства нейронов животных, ученые получают всё большее количество данных о том, что отдельные детали значительно различаются.

Мозги человека и других млекопитающих очень похожи. Именно это позволяет нам, изучая мозг других животных, узнать что-то о своем собственном. В частности, структура коры мозга, появившейся позже всего в течение эволюции, очень схожа у всех млекопитающих. Именно она отвечает за множество высших психических функций (восприятие, память, речь), которыми мы обладаем.

Но если кора у нас и мышек устроена одинаково, почему же мышки не играют на скрипке и не делают научные открытия, а люди на это способны хотя бы изредка? Иными словами, что делает нас особенными по сравнению с другими млекопитающими?

Довольно давно стало понятно, что это очень сложный вопрос, на который существует много разных ответов. Один из них наша научная группа пытается дать в Институте Аллена (Allen institute for brain science), изучая и сравнивая нейроны человека и мыши. Наша работа была недавно опубликована в международном журнале Neuron [4].

Известно, что объем мозга человека и площадь коры увеличивались в ходе эволюции очень быстро. За последние 75 миллионов лет площадь коры мозга человека стала больше примерно в 1000 раз по сравнению с общим предком мыши и человека. Поэтому нейроны человеческого мозга должны были адаптироваться к эволюционно быстрым изменениям его свойств.

Кора млекопитающих обладает удивительно сложной анатомической организацией. Она состоит из шести слоев клеток, которые связаны между собой. В каждом слое есть возбуждающие и тормозные нейроны разных типов. Типы нейронов отличаются между собой по форме дендритного дерева, по возбудимости мембраны и специальным белкам, которые позволяют «увидеть» эти нейроны с помощью иммуногистохимических методов [5]. Зачастую в коре нейроны определенных типов связаны между собой строго специфическим образом, поэтому, анализируя активность нейронов, важно знать, к какому типу они относятся.

Чтобы не сравнивать яблоки с апельсинами, мы рассмотрели свойства самых часто встречающихся нейронов коры — пирамидальных нейронов 2/3 слоя. Поскольку границу между вторым и третьим слоем анатомически сложно провести, нейроны этих слоев объединяют вместе как нейроны 2/3 слоя. Именно этот слой самый толстый в коре человека по сравнению с корой мыши. Нейроны именно этого слоя коры наиболее сильно изменились у человека по сравнению с другими млекопитающими. Ширина 2/3 слоя около одного миллиметра, и он толще других слоев примерно в 2–3 раза.

Изучая ответы отдельных нейронов в этом слое коры, мы обнаружили, что нейроны человека и мыши по-разному отвечают на электрические стимулы (рис. 1). Оказалось, что нейроны одного и того же 2/3 слоя коры у мыши и человека обладают различными резонансными частотами (рис. 1 в и г). Иными словами, при предъявлении стимула (ток, подаваемый в нейрон), нейроны человека и мыши по-разному на него отвечают. Нейроны человека обладают резонансами более высокой частоты, при этом частота этих резонансов зависит от глубины расположения нейронов в коре. Чем глубже эти нейроны в слое 2/3 у человека, тем выше их частота (рис. 1 в и г). При этом частота резонансов у мыши гораздо ниже и увеличивается медленнее при продвижении в глубину в слоя 2/3.

Для того чтобы объяснить эти физиологические свойства нейронов человека, мы проанализировали биофизические свойства нейронов коры человека и мыши. Дело в том, что в генерации спайков, а также в поддержании трансмембранного потенциала участвует большое количество различных белков (преимущественно ионных каналов). Основными являются натриевые и калиевые каналы, но также существует большое количество других белков, которые изменяют свойства потенциала действия и синапсов. Так, одна из наших прежних работ посвящена изучению связи эпилепсии с гомеостазом ионов хлора в нейронах мозга [6].

Одними из таких каналов, тонко настраивающих сигнализацию нейронов, являются HCN-каналы, пропускающие ионы калия при гиперполяризации мембраны. Это явление необычно тем, что «обычные» потенциал-чувствительные каналы открываются при деполяризации (потенциал идет «вверх»), а этот тип каналов — напротив, при гиперполяризации (потенциал идет «вниз») трансмембранного потенциала. Поэтому данный ток получил специальное обозначение — h-ток, напоминающее о его hyper-активации (hyperpolarization activated в названии канала — (англ.) активирующийся благодаря гиперполяризации).

Когда нейрон получает отрицательный синаптический вход от тормозных нейронов, это приводит к активации h-тока. Но после того как стимуляция исчезает, возникает кратковременная деполяризация мембраны нейрона, что часто приводит к генерации спайков. Иными словами, действие h-тока похоже на пружину, которую сначала сжимают (отрицательный вход), а потом резко отпускают (отсутствие стимуляции), после чего она распрямляется еще больше, чем в изначальном состоянии. Эти каналы есть не только в нейронах мозга: их также можно обнаружить в кардиомиоцитах сердца [7], где они помогают синхронизировать активность клеток во время сердечных сокращений.

Мы обнаружили, что в мембране человеческих нейронов 2/3 слоя есть особенно большое количество h-тока, анализируя ответы нейронов в ответ на электрические стимулы (рис. 1). Анализ мРНК из тех же нейронов подтвердил эти результаты и показал, что в клетках 2/3 слоя коры человека имеется гораздо большее количество фрагментов, кодирующих HCN1-каналы (подтип HCN-каналов). В нейронах коры мыши тоже имеется большое количество HCN1-каналов, но их не так много, как в нейронах человека (рис. 2). Более того, оказалось, что HCN1-каналов больше в каждом слое коры человека, а не только в слое 2/3. Чтобы понять, что значат эти данные в отношении отдельных клеток, мы совместно использовали электрофизиологию и математическое моделирование.

Чтобы построить модель нейронов человека, мы использовали реконструкцию отдельного нейрона 2/3 слоя коры. После этого проанализировали подпороговый ответ нейрона в ответ на стимуляцию. Затем смоделировали поведение нейрона с помощью уравнений Ходжкина—Хаксли и кабельных уравнений, подобрав параметры моделей генетическими алгоритмами . Проводимость h-тока подобрали таким образом, чтобы воспроизвести ответ отдельного нейрона на стимул с увеличивающейся частотой (рис. 3 а и б). Это позволило создать математическую модель, которая способна детально воспроизвести поведение отдельного нейрона.

Некоторые подробности нейронного моделирования приведены в статье «От живого мозга к искусственному интеллекту» [8].

Используя эту модель, мы воспроизвели поведение нейрона, когда он находится в нейронной сети коры. Для этого мы стимулировали модель нейрона с помощью 1000 глутаматных синапсов [9], каждый из которых активировался случайно со средней частотой около 4 Гц (рис. 3д). Поскольку разряды нейронов в большой сети генерируются случайно или хаотически [10], их можно описывать с помощью случайных процессов.

В ответ на синаптическую стимуляцию происходят колебания мембранного потенциала нейрона. Чтобы понять свойства этих колебаний, мы проанализировали их частоту в модели с h-током и без него (рис. 3). Оказалось, что h-ток позволяет нейрону лучше проводить колебания в тета-диапазоне (4–10 Гц) от дендритов к соме. При этом сами колебания мембранного потенциала генерируются синапсами, расположенными на дендритном дереве (рис. 3). Также мы обнаружили, что скорость проведения сигнала от дендритов к соме увеличивается при наличии h-тока (рис. 3д). Это происходит за счет способности HCN-каналов делать мембрану нейронов чуть более возбудимой, что приводит к более быстрому проведению изменений потенциала от дендритов к соме.

Дело в том, что человеческие нейроны гораздо больше нейронов мыши. Объем мозга и размер нейронов быстро увеличивались в ходе эволюции млекопитающих. С одной стороны, большой нейрон может связаться с бóльшим числом других нейронов, что позволяет более эффективно проводить информацию в сети; с другой стороны, скорость обработки информации в больших нейронах меньше, чем в маленьких. Вероятно, большое количество h-тока было одной из эволюционных адаптаций, которые позволили поддерживать прежнюю скорость проведения потенциалов действия, несмотря на бóльший размер нейронов. Этот механизм может быть особенно важен для более глубоких слоев коры (рис. 1), поскольку нейроны 2/3 слоя должны получать информацию от нейронов первого слоя коры с такой же задержкой, как и нейроны верхнего слоя 2/3.

Сравнивая нейроны человека и других животных, мы надеемся постепенно понять, что именно делает мозг человека особенным. Возможно, разница между мозгом человека и мыши такая же, как между игровой приставкой и суперкомпьютером. Оба они построены на микропроцессорах, но суперкомпьютер обладает гораздо большей производительностью за счет более быстрых элементов и большего их количества. В ближайшем будущем мы планируем изучить свойства нейронов коры человека и мыши во всех слоях коры и в разных ее областях. Это поможет нам понять, что делает мозг человека особенным по сравнению с мозгом других млекопитающих [11]. С практической точки зрения это позволит разрабатывать более эффективные лекарства, которые будут лучше работать для нейронов человека за счет особенных свойств наших с вами ионных каналов.

Литература

1. Сотворивший нейробиологию: Сантьяго Рамон-и-Кахаль;
2. Как происходит выделение нейромедиатора;
3. Формирование мембранного потенциала покоя;
4. Brian E. Kalmbach, Anatoly Buchin, Brian Long, Jennie Close, Anirban Nandi, et. al.. (2018). h-Channels Contribute to Divergent Intrinsic Membrane Properties of Supragranular Pyramidal Neurons in Human versus Mouse Cerebral Cortex. Neuron. 100, 1194-1208.e5;
5. 12 методов в картинках: иммунологические технологии;
6. Наука из первых рук: как гомеостаз хлора влияет на возникновение эпилепсии;
7. Имитация сердечного слоя;
8. От живого мозга к искусственному интеллекту;
9. Очень нервное возбуждение;
10. Хаос в мозге;
11. Hodge R.D., Bakken T.E., Miller J.A., Smith K.A., Barkan E.R., Graybuck L.T. et al. (2018). Conserved cell types with divergent features between human and mouse cortex. Bioarxiv.