Постклинические исследования

На «Биомолекуле» вышло уже два спецпроекта о судьбах лекарств — в доклинических и в клинических исследованиях. Что же с ними происходит после выпуска на рынок? А также как происходит оформление у регуляторов? С окончанием фазы 3 научные исследования и разработка не заканчиваются. После регистрации и выхода на рынок продолжается сбор данных об эффективности, безопасности, оценка рисков, которые влияют как на судьбу самого лекарства, так и на разработку новых. Этот спецпроект расскажет о четвертой фазе клинических исследований, real-world data, и о том, как регулируются процессы разработки и производства лекарств.

---

Партнер спецпроекта — аффилированные компании «Филип Моррис Интернэшнл» в России, ФМИ (PMI Affiliates in Russia) — международная компания, занимающаяся разработкой продуктов бездымного табака.

Достаточно подробно о фазах клинических исследований (КИ), обязательно предшествующих регистрации нового лекарственного препарата, мы рассказывали в статье «Путь к тысячам аптек начинается с одной молекулы» [1] соответствующего спецпроекта , к которым и отсылаем читателей, еще недостаточно знакомых с этой темой. Однако и на искушенный взгляд может показаться, что три фазы клинических исследований дают полную информацию о лекарстве, и больше изучать тут нечего. Но дело в том, что это пока только самая важная и основная информация, чтобы можно было выпустить препарат на рынок (рис. 1), но не разные более тонкие — хотя и не менее важные — явления. Например, в ходе КИ (в силу их ограниченного масштаба и длительности) могут не проявиться редкие нежелательные реакции, которые перевернут всю судьбу препарата (и, увы, некоторых пациентов). А бывает, что новое лекарство (назовем его A) сравнили с уже существующими, и оно превзошло их все. Но спустя несколько лет появился препарат B, который работает так же хорошо, но намного реже вызывает нежелательные реакции, — и теперь уже препарат A кажется не таким уж современным и безопасным. Это лишь два примера, как может измениться наше отношение качеству препарата, находящегося на рынке. Эффективность и безопасность лекарственных средств нужно отслеживать постоянно — и для этого созданы пострегистрационные исследования и системы фармаконадзора.

А если хочется узнать, что происходит еще раньше, можно почитать нашу статью «Лекарство в пробирке: доклинические исследования in vitro» [2] из цикла «Доклинические исследования».

Такой строгий контроль касается не только лекарственных препаратов. Другие продукты тоже могут нанести вред здоровью человека при ненадлежащем качестве, и поэтому их тоже нужно контролировать, применять по отношению к ним определенные регуляторные механизмы. Например, это касается продуктов питания, косметических средств, ветеринарных препаратов и продукции для животных, медицинских изделий, а также новых табачных и никотиновых продуктов. К последним сегодня приковано особенно пристальное внимание со стороны регулирующих органов, так как курение очень распространено, его вред для здоровья хорошо изучен и достоверно доказан: правительства многих стран озабочены тем, как снизить урон здоровью населения от этой вредной привычки, поэтому производители и исследователи ищут способы снизить вред от табакокурения.

Определимся с терминологией

Если во время лечения ухудшается самочувствие или появляются новые симптомы, пациенты обычно используют словосочетание «побочный эффект». Так часто говорят и врачи, но на самом деле этот термин неточен. Ведь что такое «побочный»? Само по себе это слово означает эффект, отличающийся от основного, ожидаемого, но необязательно плохой. Например, во время самых первых клинических исследований у препарата силденафила, теперь более известного как виагра, обнаружили две «побочки»: мышечные боли и усиление эрекции. Первая в сочетании с недолгим действием на коронарные артерии сердца и необходимостью частого приема таблеток заставила позабыть о силденафиле как о средстве против стенокардии, а вот вторая оказалась очень даже полезна для мужчин с эректильной дисфункцией.

Не всё гладко и со словом «эффект». Это свойство препарата, его действие. Но ведь лекарственная молекула — не сферический конь в вакууме. Проблема возникает, когда организм человека определенным образом реагирует на определенное лекарство. Термин «побочный эффект» этого не отражает.

Если старый термин не устраивает врачей и ученых своей обтекаемостью, значит, должны быть новые, более точные? Они есть. Современные понятия прописаны в руководстве по надлежащей клинической практике (Good Clinical Practice, GCP) Международного совета по гармонизации технических требований к лекарствам для медицинского применения (International Council for Harmonisation, ICH) ICH GCP R2; российском ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» и Правилах надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза:

Уроки истории: что будет, если не контролировать безопасность лекарств?

Сбор данных об эффективности и безопасности, а также оценка рисков после выхода нового лекарственного препарата или продукта на рынок осуществляются отнюдь не из-за бюрократических стремлений всё зарегулировать. Современные требования и стандарты — плод печального опыта, полученного человечеством в прошлом. И в первую очередь этот опыт касается фармпромышленности.

История контроля над лекарственными препаратами, как и многого хорошего, что нас сегодня окружает, началась в XIX веке, когда человечество окончательно осознало ценность науки и начало ею осознанно заниматься. В начале 1848 года молодая англичанка Ханна Гринер обратилась к докторам по поводу инфицированного ногтя на пальце ноги. В то время хирурги уже вовсю применяли общую анестезию: еще за два года до того (16 октября 1846 года) врач-дантист Уильям Мортон из Массачусетской многопрофильной больницы в Бостоне (США) впервые публично продемонстрировал чудеса эфирного наркоза (рис. 2) (также смотрите таймлайн по анестезиологии от Wood Library-Museum of Anesthesiology и обзор по истории анестезии). Девушке решили провести анестезию более современным на тот момент препаратом — хлороформом. Во время операции Ханна умерла. Что именно стало причиной, никто не знал. Возможно, аритмия сердца или легочная аспирация (попадание содержимого желудка в дыхательные пути) [3], [4].

Случай Гринер не был единичным. Хирурги из разных клиник сообщали о смертях пациентов, и подозрение пало на анестезию. Руководство журнала The Lancet решило учредить комиссию по расследованию этих случаев. Эксперты призвали хирургов всего мира сообщать о пациентах, погибших во время хирургических вмешательств; результаты опубликовали в 1893 году [3], [4].

В 1906 году в США был принят федеральный закон, который требовал, чтобы лекарственные препараты были чистыми и не содержали загрязнений (примесей). В 1911 году запретили указывать ложные показания к применению лекарств. Но это не помогло предотвратить новые трагедии. В 1937 году в США умерли 107 человек (и среди них немало детей) после лечения сульфаниламидным эликсиром, в котором в качестве растворителя применялся диэтилгликоль. Эксперты заподозрили, что именно это токсичное вещество стало причиной смертей. Производители лишь развели руками: они об этом не знали [4], [5]. Итогом стал Федеральный закон о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах (Food, Drug & Cosmetic Act), принятый в 1938 году — его подписал президент Рузвельт. Новый закон предписывал проверять безопасность новых лекарств заранее (до выхода на рынок) и снабжать их инструкцией, в которой прописаны меры предосторожности. С этого момента ключевую роль в регулировании лекарственных препаратов в США начинает играть Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (The Food and Drug Administration, FDA) [3]. Но закончились ли на этом инциденты? На самом деле всё только начиналось!

В 1950–1960-х разыгралась печально известная талидомидовая трагедия (см. врезки по талидомиду и другим упомянутым в этом абзаце лекарствам). Вероятно, о ней известно многим читателям, но и она была далеко не последней. Например, с 1999 года на миллиарды долларов было продано «безопасное обезболивающее» под названием «Виокс», а потом его отозвали с рынка из-за опасных побочных эффектов. Похожая история произошла с «жиросжигающим» препаратом «Медиатор» — он продавался целых 33 года, прежде чем его отозвали. А вот, например, препарату «Милотарг» для лечения миелоидного лейкоза повезло: сначала его отменили, а потом снова начали применять, изменив показания. До сих пор тянется скандал с вальпроатами для беременных. Есть «скандальные личности» и среди вакцин — во врезке мы рассказываем, как власти Филиппин запретили прививку против лихорадки Денге. Каждый такой громкий скандал становится поводом для того, чтобы пересмотреть и усовершенствовать систему фармаконадзора — об основных принятых мерах мы также рассказали во врезке.

Скандал с «Медиатором» заставил существенно пересмотреть европейское законодательство по фармаконадзору [18]. Так, именно этот инцидент послужил причиной для принятия директивы 2010/84 ЕС. Благодаря этому документу, в фармаконадзоре произошли важные изменения:

• Усовершенствовалась система сбора информации о подозреваемых побочных реакциях на лекарства.
• Компетентные органы начали собирать данные о нежелательных явлениях, связанных с передозировками, медикаментозными ошибками, использованием лекарств не по назначению.
• Были более детально прописаны и разграничены обязанности регулирующих органов и держателей регистрационных удостоверений по сбору и оценке информации о подозреваемых нежелательных реакциях.
• Ужесточились требования к некоторым новым лекарствам: обязательства по проведению пострегистрационных исследований, более тщательный учет и отчетность по поводу подозреваемых нежелательных реакций.

Четвертая фаза клинических испытаний и пострегистрационные испытания: что это такое?

Исследования фазы IV — разновидность КИ, проводимых после регистрации препарата и только по зарегистрированным показаниям для продолжения сбора данных о препарате, уточнения соотношения пользы и риска и принятия решений о дальнейшей судьбе препарата.

Пострегистрационными (в широком смысле) называют любые исследования, проводимые после регистрации лекарственного препарата или продукта. К ним относятся как клинические (интервенционные), так и наблюдательные исследования и другие виды организованного сбора информации о лекарстве или продукте после их регистрации. Фаза IV — разновидность пострегистрационных исследований (в узком смысле, это пострегистрационные клинические исследования).

Здесь важно повторить, что к IV-й фазе относят лишь исследования, проводимые по зарегистрированным показаниям. КИ, проводимые после регистрации, но направленные на:

• изучение новых показаний,
• изучение новых популяций (дети, беременные, кормящие, люди с определенными сопутствующими заболеваниями или с определенным генотипом и т. д.),
• подбор новых режимов дозирования,

не являются исследованиями фазы IV и обычно даже не рассматриваются в качестве пострегистрационных. Несмотря на факт регистрации, их обычно считают предрегистрационными, поскольку изучаемое показание, популяция и/или режим дозирования не были ранее одобрены регулятором для применения в рутинной практике.

Нежелательные реакции есть абсолютно у всех лекарственных препаратов — объективный факт. Ни одно лекарство не получится сделать на 100% безопасным по ряду причин:

• Сам факт, что лекарство работает, имеет обратную сторону. Лекарство может оказаться «сверхэффективным» в рекомендуемой дозе и привести к более сильному эффекту, чем требуется. Например, лекарство, снижающее артериальное давление, может снизить его чрезмерно. В итоге полезное действие станет нежелательной реакцией.
• Организм каждого человека устроен крайне сложно — в нем множество переменных. При этом у каждого свои индивидуальные особенности. Люди могут по-разному реагировать на один и тот же препарат. Поэтому нельзя создать «идеальную таблетку», одинаково работающую для всех. Предлагаем вам почитать интересную статью на эту тему: «Фармакогеномика: изучение генов на службе персонализированной медицины» [21].
• Лекарство — это химическое соединение, которое связывается с другими химическими соединениями в организме и временно меняет нормальное течение процессов. Но в организме редко работает правило «одна молекула — один эффект». Реакции на лекарство возникают в разных клетках и органах, и они различаются. Помимо основного эффекта, всегда приходится мириться с какими-то побочными.
• Часто человек страдает не одним, а сразу двумя и более заболеваниями. Лекарство может помогать бороться с одним, но ухудшать течение другого.
• Никто не застрахован от аллергии на лекарственные препараты. У кого-то иммунная система слишком бурно реагирует на пыльцу или домашнюю пыль, а у кого-то — на антибиотик или противоопухолевый препарат.
• Зачастую вмешивается банальный человеческий фактор. Врач ошибся в назначениях, пациент его неправильно понял, не соблюдает рекомендации, решил лечиться «по-своему».

Например, только в США нежелательные лекарственные реакции приводят более чем к двум миллионам серьезных осложнений, травм, госпитализаций и смертей ежегодно. На борьбу с последствиями уходят миллиарды долларов [22]. А по сообщениям ВОЗ, нежелательные явления, связанные с небезопасным оказанием медицинской помощи, входят в десятку основных причин смертности и инвалидности во всем мире. Причем в стационарах вред причиняют каждому десятому пациенту, а в амбулаторном звене — четырем из десяти. Эксперты отмечают, что более половины этих случаев можно предотвратить, если принять соответствующие меры.

Задача ученых, производителей и регулирующих органов — сделать так, чтобы на рынке остались только препараты и продукты, польза от применения которых перевешивает потенциальные риски. Например, химиопрепараты для лечения онкологических заболеваний далеко не безопасны: большинство из них — это клеточные яды. Но они помогают спасать, продлевать жизнь больных. Без них онкопациенты будут чаще и быстрее умирать.

Эту задачу решают I–III фазы клинических испытаний. Первую фазу КИ часто называют «лакмусовой бумажкой»: это первое взаимодействие лекарства с организмом человека, и во время него видны самые очевидные проблемы (если они есть). Исследования препаратов после регистрации нужны потому, что:

• В трех фазах КИ физически невозможно оценить действие препарата более чем на несколько тысяч пациентов, из-за чего не видны редкие нежелательные реакции (возникающие менее чем у 1 из 3000–5000 пациентов; см. табл. 1). Но если набирать многотысячные армии участников, то разработка новых лекарств затянется на неопределенное время (а ведь она и так занимает много лет), кратно возрастут затраты, а значит, и стоимость препарата для конечного потребителя. А для некоторых лекарственных препаратов (например, орфанных) это невозможно в принципе. Время клинической разработки также неоправданно удлинится.
• Когда проходят клинические исследования, компания, разработавшая продукт, заинтересована в том, чтобы он поскорее попал на рынок. Это вносит некоторый момент необъективности при оценке эффективности и безопасности. А когда лекарство уже можно купить, оно попадает к совершенно разным врачам, исследователям и пациентам, которые будут более беспристрастны.
• Некоторые нежелательные реакции настолько редки, что узнать о них можно только по «счастливой» случайности. Вероятность такой случайности возрастает, когда с лекарством работают многие врачи в разных клиниках и странах, применяют его у пациентов из разных групп.
• В клинические исследования отбирают только участников, соответствующих определенным критериям. А в реальной жизни люди могут страдать самыми разными сопутствующими заболеваниями, принимать одновременно несколько препаратов, вести разный образ жизни, нарушать схемы лечения, неправильно поняв врача и т. д. Это позволяет получать больше данных [23].

Проводят разные типы исследований, и каждое из них может предоставить по-своему ценную информацию (табл. 2).

Авторы одного исследования, опубликованного в журнале JAMA в 2002 году, отмечают, что в ходе пострегистрационных исследований около 20% лекарственных препаратов в США получают предупреждения относительно безопасности и около 4% препаратов покидают рынок [27].

Бóльшая часть вышесказанного относится не только к лекарственным препаратам, но и к другим продуктам, таким как продукты питания, косметические средства, медицинские изделия и табачная продукция (см. врезку). Ведь они при низком уровне качества и отсутствии контроля тоже могут причинить вред здоровью человека. Нам удалось пообщаться с экспертом компании ФМИ и немного больше узнать о том, какие особенности в это области характерны для табачной отрасли.

Уже после того, как лекарственный препарат зарегистрирован, может быть проведена IV фаза клинических испытаний. Иногда в качестве синонима употребляют словосочетание «пострегистрационные исследования», но это не одно и то же. Например, если лекарственный препарат был одобрен в ускоренном порядке (после I–II фаз КИ), то производитель обязуется провести дополнительные пострегистрационные исследования, но это будет не IV, а III фаза. Если же уже зарегистрированный препарат планируется применять по новым показаниям, то нужно провести дополнительные исследования, но и это не будет IV фаза: снова проводятся фазы I–III.

Вообще, если оперировать фазами, то нередко возникает путаница, поэтому современные эксперты всё чаще говорят, что в первую очередь следует говорить о целях исследований. Так, в руководстве ICH «Общие соображения по клиническим исследованиям» (General considerations for clinical studies) E8(R1) новой редакции — 2021 года — фазы клинических исследований исчезли, и теперь они классифицируются в зависимости от целей (табл. 3).

Если же говорить о целях IV фазы КИ, то можно выделить следующие:

• Получить больше информации о рисках, преимуществах и оптимальном применении препарата.
• Изучить применение других доз и схем введения препарата.
• Изучить применение препарата в других популяциях пациентов.
• Изучить применение препарата при иных стадиях заболевания, чем он применялся ранее.
• Изучить другие продолжительности курса лечения.

Пострегистрационные исследования помогают решать и другие важные задачи:

• Выявить новые нежелательные реакции, противопоказания и внести их в инструкцию к препарату, чтобы сделать его применение еще безопаснее.
• Оптимизировать лечение: изменить дозы, режим или пути введения и пр.
• Проверить, как препарат сочетается с другими лекарственными средствами, процедурами.
• Оценить реальную эффективность препарата в «полевых условиях». Она почти всегда отличается от той, что выявлена в клинических испытаниях. Обычно в реальности лекарство действует слабее — потому что в жизни пациентов не отбирают по таким строгим критериям, как в исследовании, и они не всегда правильно лечатся. Но бывает и наоборот. Например, вакцина в реальной жизни может сформировать у населения коллективный иммунитет и за счет этого показать себя лучше, чем в испытаниях, где каждый участник «сам за себя».
• Проверить, как препарат действует и к каким нежелательным реакциям приводит в определенных группах пациентов: у беременных и кормящих женщин, маленьких детей, пожилых, людей с сопутствующими заболеваниями.
• Найти новые показания к применению.
• Обнаружить нежелательные реакции, возникающие в отдаленной перспективе, когда пациент длительно принимает препарат [23], [28].

В начале статьи мы рассказывали, что побочные эффекты бывают не только плохими, но и хорошими. Последние тоже можно выявить во время клинических исследований, и эта информация откроет новые возможности для применения лекарства. Некоторые препараты таким образом даже переходят в другие сферы медицины. Для фармкомпании это выгоднее, чем создавать новый препарат с нуля.

Как контролируют уже зарегистрированные лекарственные препараты?

Помимо пострегистрационных исследований и IV фазы КИ, существует еще такое понятие, как фармаконадзор. Эксперты из Европейского агентства лекарственных средств определяют его так:

Разберем некоторые составляющие фармаконадзора на примере тех, что работают на территории Европейского союза, поскольку его правила легли в основу правил фармаконадзора в ЕАЭС.

Комплекс мероприятий и документов, регламентирующих фармаконадзор, называется надлежащей практикой фармаконадзора (Good Pharmacovigilance Practices, GVP). Это система качества, аналогичная GMP или GCP, но направленная на работу с пострегистрационной безопасностью лекарств и других продуктов. Основные компоненты фармаконадзора в Евросоюзе:

• подход, основанный на оценке риска, и план управления рисками;
• периодически обновляемые отчеты о безопасности;
• управление сигналами безопасности;
• мониторинг медицинской литературы;
• пострегистрационные исследования безопасности;
• дополнительный контроль некоторых лекарственных препаратов;
• план управления инцидентами;
• мониторинг медикаментозных ошибок.

Рассмотрим каждую из этих составляющих подробнее.

Подход, основанный на оценке риска, и план управления рисками — важная часть фармаконадзора

Важную роль в фармаконадзоре играют такие понятия, как план управления рисками (risk management plan, RMP) и риск-ориентированный подход (risk based approach, RBA). В регулировании пищевой и табачной продукции используются похожие подходы. Правда, стратегию оценки рисков пришлось существенно модифицировать под нужды табачной промышленности в связи с существенными отличиями от фармацевтической и пищевой отраслей. До сих пор подходы к оценке рисков в табачной отрасли не устоялись до конца в связи с молодостью регулирования: FDA начало регулировать табачные продукты только в 2009 году [29].

RMP — не просто красивое словосочетание, а обязательная часть досье любого нового лекарственного препарата перед регистрацией в странах ЕС. Существуют специальные правила оформления этого документа. В RMP должна быть указана следующая информация:

• Профиль безопасности лекарства — в нем описывают важные выявленные и потенциальные риски.
• План мероприятий по фармаконадзору — исследований и других мер, направленных на дополнительную оценку эффективности и безопасности препарата.
• Меры, которые планируется принять для минимизации рисков.
• Измерение — как планируется проверять эффективность предпринятого в предыдущем пункте.

Фармпроизводители обязаны предоставлять RMP по запросу EMA и других контролирующих органов, а также всякий раз, когда RMP меняются, особенно если появилась новая важная информация.

RMP и прочий комплекс документов, которые предоставляют фармпроизводители в рамках фармаконадзора — это составляющая так называемого риск-ориентированного подхода (risk based approach, RBA). Его задача — заранее выявить и минимизировать все возможные риски, чтобы обеспечить безопасное применение лекарственных средств. Факторы риска бывают разными, это далеко не только неизвестные нежелательные реакции. Человек может неправильно применять препарат, ошибиться с дозой и т. д. Многое из этого можно предотвратить. Например, упаковка с дозатором помогает пациентам правильно отмерять нужное количество лекарства, а блистер, на котором рядом с каждой таблеткой указана цифра — не запутаться в схеме лечения. От злоупотребления препаратом защищает рецептурный отпуск. Можно привести еще много примеров. Реально ли достичь идеала и учесть все факторы риска — вопрос риторический. Но современные системы фармаконадзора к этому стремятся [30], [31].

Периодические обновляемые отчеты о безопасности

Также в соответствии с законодательством ЕС держатели регистрационных удостоверений препаратов должны предоставлять периодически обновляемые отчеты о безопасности (PSUR — новый термин для этого документа Periodic Benefit Risk Evaluation Reports, PBPER). Оценкой этих документов занимаются EMA и регулирующие органы отдельных стран. Смысл PBPER в том, чтобы постоянно держать руку на пульсе и всегда располагать актуальной информацией о соотношении пользы и риска препаратов. Отчет помогает понять, нужно ли проводить по конкретному лекарству дополнительные исследования или принять меры для защиты общественного здоровья — например, изменить инструкцию по применению для медицинских работников, пациентов.

Рисками нужно управлять

В 2005 году была организована Европейская группа содействия стратегии управления рисками (European Risk Management Strategy Facilitation Group, ERMS FG), позже переименованная в Группу по надзору за фармаконадзором на территории ЕС. Ею была разработана Европейская стратегия управления рисками (ERMS). Ее задача — обеспечение более эффективного ведения фармаконадзора, разработка мер для более быстрого выявления, оценки и минимизации рисков, информирования о них населения и регулирующих органов на протяжении всего жизненного цикла лекарственного препарата.

Тревожные сигналы

Важное значение в европейском фармаконадзоре имеют такие понятия, как «сигнал безопасности» (safety signal) и «управление сигналами» (signal management). Сигналом безопасности называется информация о новом или ранее известном нежелательном явлении, требующем дальнейшего изучения. Ответственность за выявление таких сигналов и принятие соответствующих мер несут EMA и регулирующие органы отдельных стран — членов ЕС. Помогает в этом EudraVigilance — официальная европейская база данных для сбора информации о возможных нежелательных реакциях на лекарства, которые проходят клинические испытания в Евросоюзе или уже зарегистрированы и продаются в аптеках. Она доступна и для держателей регистрационных удостоверений, и они обязаны сообщать EMA и национальным компетентным органам о сигналах безопасности, обнаруженных во время мониторинга базы.

Возможными нежелательными реакциями называют нежелательные явления, когда есть разумная вероятность, что они вызваны лекарством — но это не доказано окончательно.

Тут важно оговориться, что сигнал безопасности — еще не доказательство, что конкретное лекарство вызвало нежелательную реакцию. Это может быть связано с заболеванием человека, приемом других лекарств, иными самыми разными факторами. А чтобы разобраться в причинно-следственных связях, необходимо провести расследование.

От отдельных сообщений — к полноценным исследованиям

Регулирующие органы ЕС могут получать информацию о безопасности лекарственных препаратов не только путем управления сигналами, но и по результатам так называемых пострегистрационных исследований безопасности (post-authorisation safety studies, PASS). Это могут быть как клинические испытания, так и неинтервенционные исследования. Некоторые PASS проводят на добровольной основе (сюда в том числе входят необязательные исследования, прописанные в планах по управлению рисками), либо по требованию регулирующих органов. Например, проведение PASS может требоваться для получения регистрационного удостоверения, когда лекарственный препарат одобряют в исключительных обстоятельствах.

Задачи, которые помогают решать PASS:

• выявить, охарактеризовать и подсчитать количественно угрозу безопасности, связанную с лекарственным препаратом;
• подтвердить безопасность препарата;
• проверить эффективность мер по управлению рисками.

Протоколы и результаты обязательных PASS оценивает Комитет по оценкам рисков фармаконадзора EMA. Результаты публикуются реестре пострегистрационных исследований ЕС (PAS).

«Всё уже посчитано до нас»

Третий ценный источник информации — медицинская литература. Отслеживая публикации, можно обнаруживать подозреваемые нежелательные реакции. В большинстве случаев это обязаны делать держатели регистрационных удостоверений — они собирают данные и вводят в базу EudraVigilance. Но если держателей и регистрационных удостоверений много, то к делу подключаются специалисты из EMA. Это помогает избежать лишней работы, повторного ввода одной и той же информации и поддерживать порядок при вводе данных.

Каждый инцидент под контролем

С сентября 2009 года на территории ЕС действует план управления инцидентами (incident management plan). Его разработали эксперты из EMA, Европейской комиссии и регулирующих органов отдельных стран ЕС. Этот план был создан для того, чтобы соответствующие органы Евросоюза могли оперативно реагировать на новые инциденты (события или информационные поводы), связанные с лекарственными препаратами, и чтобы не допустить перерастания этих инцидентов в кризисы.

План управления инцидентами охватывает самые разные проблемы:

• вопросы эффективности, безопасности и качества лекарственных препаратов;
• вопросы фармаконадзора;
• недостаточные поставки лекарственных препаратов;
• проблемы с производством;
• соблюдение надлежащей производственной практики (GMP). Этот документ обеспечивает постоянный контроль производства и качества готовой продукции. Он охватывает все составляющие: сырье, помещения, оборудование, производственные процессы, образование персонала и соблюдение им правил личной гигиены.

Проверили, отправили в аптеки и забыли? Как бы не так!

В том, что прием лекарства привел к нежелательной реакции, может быть виноват не только сам препарат или его производитель. Существует такое явление, как медикаментозная ошибка. Этот термин обозначает непреднамеренные ошибки в процессе медикаментозного лечения, которые могут причинить вред пациенту. Эти ошибки могут допускать врачи, медицинские сестры, фармацевты, провизоры и другие медработники при назначении, отпуске, хранении, приготовлении и введении лекарств. И такие случаи тоже важно учитывать, анализировать, принимать меры.

В соответствии с законодательством ЕС, обо всех медикаментозных ошибках необходимо сообщать в системы фармаконадзора отдельных стран-членов. А EMA выполняет координирующую функцию.

В США система фармаконадзора устроена намного проще, чем в Евросоюзе, так как медицинская общественность здесь не пускает регулятора в данную область, считая, что это покушение государства на независимость медицинских решений. Главным элементом американского фармаконадзора является Система оценки рисков и управления рисками (Risk Evaluation and Mitigation Strategies, REMS). FDA может потребовать от производителя REMS, когда у лекарства есть серьезные проблемы с безопасностью. Это дает возможность проверить, перевешивает ли польза от лекарства риски.

А судьи кто?

Производитель, получивший разрешение на лекарственный препарат, не очень заинтересован в проведении IV фазы клинических исследований, мониторинге эффективности и безопасности лекарственных препаратов. Но в этом сильно заинтересованы многие другие люди и организации:

• пациенты хотят знать всю правду о лекарственных препаратах, любых редких нежелательных реакциях;
• врачам нужны дополнительные данные, чтобы назначать пациентам оптимальное лечение и хорошо выполнять свою работу;
• правительства и представители систем здравоохранения заботятся об общественном здоровье, разрабатывают для этого программы, руководства и клинические рекомендации. Им тоже требуется подробная информация о лекарствах [28].

Фармпроизводитель может провести клиническое исследование IV фазы по собственной инициативе. Но многие клинические исследования проводят по требованию регулирующих организаций. Например, от фармкомпании в обязательном порядке требуют провести пострегистрационные исследования при ускоренном процессе регистрации препарата. Весь мир недавно наблюдал это на примере с вакцинами против COVID-19.

Посмотрим, на какие же структуры возложены функции регуляции, контроля и мониторинга.

США

На территории США главный регулятор — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). Производители лекарственных и биопрепаратов обязаны ежегодно отчитываться перед ним о выполнении своих постмаркетинговых обязательств. А FDA публикует в Федеральном реестре отчет с информацией обо всех пострегистрационных исследованиях. Кроме того, все компании США, работающие в медико-биологической отрасли, обязаны регулярно отчитываться о нежелательных реакциях, вызванных лекарственными препаратами. В FDA работают три системы:

• Система сообщений о нежелательных реакциях на лекарственные препараты и биологические продукты (FAERS). Информацию собирают обо всех нежелательных явлениях, вне зависимости от того, насколько они серьезные.
• База данных производителей и пользователей медицинских устройств (MAUDE). В нее включают информацию о нежелательных явлениях и неисправности устройств, которые способны привести к серьезным последствиям или представляют угрозу для жизни.
• Система сообщений о нежелательных реакциях на введение вакцин — VAERS.

Кроме того, FDA регулирует производство, маркетинг и распространение косметических средств, препаратов крови и тканевых препаратов, табачных изделий.

Европейский союз

Именно по отношению к системе, выстроенной в Европейском союзе, в первую очередь применяется термин «фармаконадзор». Здесь он устроен наиболее сложно, и в нем задействовано несколько звеньев. Фармаконадзор в странах Европейского союза осуществляют:

• Фармкомпании, а также компании, которые занимаются импортом и продажами лекарственных препаратов. Они должны регулярно отчитываться о нежелательных реакциях на препараты.
• Пациенты, принимающие лекарственные препараты. Они могут сообщить о нежелательных явлениях в компетентные органы.
• Медицинские работники: врачи, медсестры, фармацевты и др.
• Регулирующие организации на уровне Евросоюза. В первую очередь это Европейское агентство лекарственных средств (EMA) и Европейская комиссия. Сбор информации о нежелательных реакциях на уже зарегистрированные или проходящие клинические исследования лекарственные препараты осуществляется в вышеупомянутую базу данных EudraVigilance.
• Национальные регулирующие органы в отдельных странах Евросоюза. Например, во Франции это Национальное агентство по безопасности лекарственных средств и товаров медицинского назначения (ANSM), в Испании — Испанское агентство лекарственных средств и товаров для здоровья (AEMPS).

Европейское медицинское агентство (EMA) занимается координацией оценки и отслеживания лекарственных препаратов, дает научные рекомендации организациям, занимающимся клиническими исследованиями. В его состав входят разные комитеты со своими функциями:

• Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения (CHMP) и Комитет по ветеринарным лекарственным препаратам (CVMP) выносят решение об эффективности и безопасности лекарств. После того, как он принимает положительное решение и направляет его в Европейскую комиссию, препарат получает разрешение на продажу. Также эти комитеты могут дать рекомендации по пересмотру регистрационного удостоверения, его приостановке или выводу препарата с рынка.
• Комитет орфанных лекарственных препаратов (COMP) может отнести тот или иной лекарственный препарат к орфанным. Он разрабатывает и устанавливает политику стран — членов ЕС в отношении данных препаратов, составляет руководства, отвечает за международное сотрудничество в данной сфере.
• Комитет по растительным лекарственным препаратам (HMPC) составляет списки веществ растительного происхождения, препаратов и их комбинаций, составляет монографии, посвященные безопасному использованию растительных средств в терапевтических целях, составляет научные и нормативные документы, которыми могут руководствоваться компании, желающие зарегистрировать свои растительные препараты и получить разрешение на продажу. Кроме того, HMPC оказывает научную и нормативную поддержку компаниям, занимающимся разработкой и исследованиями растительных препаратов, сотрудничает с другими организациями.
• Педиатрический комитет (PDCO) регулирует испытания лекарственных препаратов на детях, оценивает содержания планов педиатрических исследований (PIP). Этот комитет выдает заключения о качестве, эффективности и безопасности лекарственных средств для применения в педиатрии — обычно по заявке CHMP. Он консультирует соответствующие органы в государствах-членах ЕС, составляет и регулярно обновляет перечень потребностей в лекарственных препаратов для применения у детей. Но PDCO не отвечает за регистрацию препаратов в педиатрической практике — это находится в сфере компетенций CHMP.
• Комитет по оценкам фармаконадзорных рисков (PRAC) отвечает за оценку и мониторинг лекарств для медицинского применения. В его компетенции — выявление, оценка, минимизация и информирование о риске нежелательных реакций с учетом терапевтических эффектов лекарственных средств, разработка и оценка пострегистрационных исследований безопасности, аудит фармаконадзора. PRAC отвечает за предоставление в CHMP и координационным группам рекомендаций, касающихся фармаконадзорной деятельности в отношении лекарственных препаратов для медицинского применения и систем управления рисками, а также отвечать за мониторинг эффективности этих систем управления рисками.
• Комитет передовых терапий (CAT) отвечает за оценку качества, эффективности и безопасности лекарственных препаратов передовой терапии (Advanced Therapy Medicinal Products, ATMP — это препараты, основанные на генах, клетках и тканях), отслеживает научные разработки в данном направлении. По каждой заявке по ATMP, поданной в EMA, CAT готовит проект заключения, а окончательное решение о разрешении на продажу принимают в CHMP.

Россия

В России фармаконадзором занимается Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор). Она собирает информацию о нежелательных явлениях при приеме лекарственных препаратов, разрабатывает нормативную документацию. Нормативная база российского фармаконадзора опирается на следующие основные документы:

• Правила надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС — основной документ.
• Федеральный закон РФ от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации».
• Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».
• Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 87 «Об утверждении Правил надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза».
• Приказ Минздрава России от 14.11.2018 № 777н «Об утверждении Порядка приостановления применения лекарственного препарата для медицинского применения».
• Приказ Минздрава России от 07.09.2016 № 682н «Об утверждении формы документа, содержащего результаты мониторинга эффективности и безопасности лекарственного препарата для медицинского применения, проводимого держателем или владельцем регистрационного удостоверения лекарственного препарата либо уполномоченным им юридическим лицом».
• Приказ Росздравнадзора от 15.02.2017 № 1071 «Об утверждении Порядка осуществления фармаконадзора».

Япония

В Японии фармаконадзор осуществляют две организации. Агентство по фармацевтической продукции и медицинским приборам Японии (PMDA) контролирует эффективность и безопасность лекарственных средств и медицинских изделий, принимает меры на пострегистрационной стадии по обеспечению безопасности, отслеживает нежелательные явления и занимается ликвидацией их последствий. Часть функций выполняет Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения.

Международные программы: ВОЗ

В 1968 году во время 16-й Всемирной ассамблеи здравоохранения эксперты призвали к «систематическому сбору информации о серьезных нежелательных реакциях на лекарства во время разработки и особенно после того, как они становятся доступны для общественного пользования». Призыв был услышан, и стартовала программа ВОЗ по международному мониторингу лекарственных средств (PIDM). Изначально в ней было 10 стран-участниц, а по состоянию на 2022 год насчитывается 151 полноправный член и 22 ассоциированных члена.

Существует глобальная база ВОЗ VigiBase, в которую страны-участницы программы предоставляют данные о нежелательных реакциях, вызванных лекарственными средствами. Ежегодно в ней регистрируются миллионы сообщений. С апреля 2015 года работает веб-приложение VigiAccess, в котором каждый желающий может получить информацию о нежелательных реакциях на лекарственные препараты.

Регуляторные документы

Главным регуляторным документом на территории Евросоюза являются GVP (Good Pharmacovigilance Practices, руководящие принципы надлежащей практики фармаконадзора). Они стали главным итогом европейского законодательства о фармаконадзоре, принятого в 2010 году. В этом документе перечислен набор мер, разработанный для облегчения процесса фармаконадзора на территории ЕС. Их применяют по отношению к держателям регистрационных удостоверений, EMA, регулирующим органам в странах-членах ЕС. GVP регулирует фармаконадзор лекарственных препаратов, зарегистрированных как на уровне ЕС, так и отдельных государств.

На основе GVP были разработаны Правила надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза (ЕАЭС) — они действуют в странах-членах с 2016 года. На территории России действует ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» [33].

Постоянно под пристальным контролем

Мониторинг нежелательных явлений лекарственных препаратов продолжается постоянно, пока они не покидают рынок. Клиническая практика динамична, поэтому то или иное лекарство может стать «плохим» не само по себе, а в результате появления более эффективных и безопасных аналогов. Конечная цель фармаконадзора — обеспечить эффективное лечение с минимальными рисками. Это не что-то высеченное в камне раз и навсегда, это постоянный прогресс и поиск оптимальных решений.

Современный мир в целом быстро меняется, и эти изменения сильно влияют на рынок лекарственных препаратов. Сейчас системы фармаконадзора сталкиваются с новыми проблемами:

• Распространение лекарственных препаратов идет быстрее, чем когда-либо. Вскоре после того, как новое лекарство выходит на рынок, оно становится доступным для пациентов по всему миру. За счет этого отслеживать новые нежелательные реакции становится всё сложнее — но именно теперь это важно, как никогда раньше.
• Многие люди могут приобрести лекарства через интернет и там же получить о них много информации. Данные в свободном доступе не всегда достоверны, а вместе с онлайн-продажами они повышают вероятность самолечения, риск неправильного, чрезмерного применения препаратов.
• Необходимо собирать информацию из многих стран и отслеживать последствия нерационального использования лекарств, передозировок, полипрагмазии, лекарственных взаимодействий, использования лекарственных препаратов в сочетании с БАДами, фитопрепаратами, средствами народной и альтернативной медицины, незаконной продажи лекарств и наркотиков.
• Фармпромышленность постепенно переходит от создания препаратов-«блокбастеров» к разработке лекарственных средств, предназначенных для узких групп пациентов, действующих максимально таргетно. Это современный тренд — концепция персонализированной медицины. Из-за него разнообразие фармпрепаратов будет только расти, пациентов будут делить на всё более мелкие группы, и проводить мониторинг станет всё сложнее [34].

К счастью, современные технологии не только создают сложности, но и предоставляют новые полезные инструменты для фармаконадзора. О том, как собирают и анализируют данные о лекарственных препаратах в современном мире, мы поговорим в следующей статье нашего спецпроекта.

Литература

1. Путь к тысячам аптек начинается с одной молекулы;
2. Лекарство в пробирке: доклинические исследования in vitro;
3. Giulia Fornasier, Sara Francescon, Roberto Leone, Paolo Baldo. (2018). An historical overview over Pharmacovigilance. Int J Clin Pharm. 40, 744-747;
4. Philip Routledge. (1998). 150 years of pharmacovigilance. The Lancet. 351, 1200-1201;
5. Alan D. Woolf. (1998). The Haitian Diethylene Glycol Poisoning Tragedy. JAMA. 279, 1215;
6. T. Kajii, M. Kida, K. Takahashi. (1973). The effect of thalidomide intake during 113 human pregnancies. Teratology. 8, 163-166;
7. James H. Kim, Anthony R. Scialli. (2011). Thalidomide: The Tragedy of Birth Defects and the Effective Treatment of Disease. Toxicological Sciences. 122, 1-6;
8. Harlan M Krumholz, Joseph S Ross, Amos H Presler, David S Egilman. (2007). What have we learnt from Vioxx?. BMJ. 334, 120-123;
9. Gerhard Nahler. (2009). data and safety monitoring board (DSMB). Dictionary of Pharmaceutical Medicine. 47-47;
10. Robert S. Bresalier, Robert S. Sandler, Hui Quan, James A. Bolognese, Bettina Oxenius, et. al.. (2005). Cardiovascular Events Associated with Rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial. N Engl J Med. 352, 1092-1102;
11. Henry A. Waxman. (2005). The Lessons of Vioxx — Drug Safety and Sales. N Engl J Med. 352, 2576-2578;
12. . (2005). The Lessons of Vioxx. N Engl J Med. 353, 1420-1421;
13. Mayor S. (2005). Rofecoxib caused excess heart disease. BMJ. 330, 212;
14. Peter Jüni, Linda Nartey, Stephan Reichenbach, Rebekka Sterchi, Paul A Dieppe, Matthias Egger. (2004). Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. The Lancet. 364, 2021-2029;
15. John A Baron, Robert S Sandler, Robert S Bresalier, Angel Lanas, Dion G Morton, et. al.. (2008). Cardiovascular events associated with rofecoxib: final analysis of the APPROVe trial. The Lancet. 372, 1756-1764;
16. Selby C., Yacko L., Glode A. (2019). Gemtuzumab Ozogamicin: Back Again. J Adv Pract Oncol. 10, 68–82;
17. Danielle Tully, Carrie L. Griffiths. (2021). Dengvaxia: the world’s first vaccine for prevention of secondary dengue. Therapeutic Advances in Vaccines and Immunotherapy. 9, 251513552110158;
18. Asher Mullard. (2011). Mediator scandal rocks French medical community. The Lancet. 377, 890-892;
19. Эпилепсия, методы ее лечения и роль вальпроевой кислоты в терапии заболевания;
20. Kimford J. Meador, Gus A. Baker, Nancy Browning, Jill Clayton-Smith, Deborah T. Combs-Cantrell, et. al.. (2009). Cognitive Function at 3 Years of Age after Fetal Exposure to Antiepileptic Drugs. N Engl J Med. 360, 1597-1605;
21. Фармакогеномика: изучение генов на службе персонализированной медицины;
22. Xinji Zhang, Yuan Zhang, Xiaofei Ye, Xiaojing Guo, Tianyi Zhang, Jia He. (2016). Overview of phase IV clinical trials for postmarket drug safety surveillance: a status report from the ClinicalTrials.gov registry. BMJ Open. 6, e010643;
23. Suvarna V. (2010). Phase IV of Drug Development. Perspect Clin Res. 1, 57–60;
24. Поветкин С.В. Доказательная медицина. Общие вопросы клинической фармакологии и персонализированной фармакотерапии // ФГБОУВО «Курский государственный медицинский университет»: учебное пособие / Левашова О.В., Лунева Ю.В., Корнилов А.А., Клюева Е.Г., Польшакова И.Л. Курск, 2020. — 76 с.;
25. Julia FM Gilmartin-Thomas, Danny Liew, Ingrid Hopper. (2018). Observational studies and their utility for practice. Aust Prescr. 41, 82-85;
26. KP Suresh. (2011). An overview of randomization techniques: An unbiased assessment of outcome in clinical research. J Hum Reprod Sci. 4, 8;
27. Karen E. Lasser. (2002). Timing of New Black Box Warnings and Withdrawals for Prescription Medications. JAMA. 287, 2215;
28. Smith P., Morrow R., Ross D. Phase IV studies. In: Field Trials of Health Interventions: A Toolbox. 3rd edition. Oxford: OUP Oxford, 2015;
29. Micah L. Berman, Taleed El-Sabawi, Peter G. Shields. (2019). Risk Assessment for Tobacco Regulation. tobacco reg sci. 5, 36-49;
30. Комиссарова В. А. (2019). Меры минимизации рисков в фармаконадзоре: обзор отечественного и зарубежного опыта. Качественная клиническая практика. 3, 33–43;
31. Waxenecker G. The “Risk Based Approach” — an important tool for managing all the duties in Drug Regulatory Affairs: Master Thesis. — Bonn, 2011. — 51 p.;
32. PMI Science (2022). Количество госпитализаций, связанных с ХОБЛ и ИБС, начало снижаться после выпуска нагреваемых табачных продуктов на рынок Японии. Scientific Update, 16.;
33. A. V. Matveev, A. E. Krasheninnikov, E. A. Matveeva, B. K. Romanov. (2021). Differences between the European and Eurasian Good Pharmacovigilance Practices. Bezopasnost' i risk farmakoterapii. 9, 75-84;
34. S.V. Glagolev, Federal Service for Healthcare Supervision, Moscow, Russia, K.V. Gorelov, D.A. Chizhova, Federal Service for Healthcare Supervision, Moscow, Russia, Federal Service for Healthcare Supervision, Moscow, Russia. (2019). Russian pharmacovigilance in a newly regulated environment: two-year results and prospects. RJ. 8-14.