Медицинские нейротехнологии

В этом спецпроекте мы расскажем об инструментальной диагностике и лечении неврологических заболеваний, объединяя фундаментальную науку, клиническую практику и передовые тенденции в неврологии. Спецпроект дополняет цикл статей по нейрофармакологии, переходя от молекулярных основ заболеваний нервной системы к реалиям современной медицины и практическим подходам к диагностике и лечению.

---

Партнеры спецпроекта — Фонд развития отечественной науки, техники и медицины (ФРОНТМЕД), Российский центр неврологии и нейронаук

Ум — это не сосуд, который нужно наполнить, а огонь, который нужно зажечь.

— приписывается Плутарху

Изучая электричество

Рыба-доктор

Еще в античности люди замечали, что некоторые животные способны вызывать онемение и боль у людей. На древнеегипетском изображении примерно 2500 года до н. э. показан человек, поймавший электрического сома (и, по-видимому, получивший болезненный разряд). Позже Аристотель описывал электрического ската как рыбу, которая поражает добычу ударом, исходящим из ее тела, а Теофраст и Плутарх отмечали, что это действие может передаваться через орудие или воду.

В I веке н.э. придворный врач императора Клавдия Скрибоний Ларг предложил такой рецепт от хронической головной боли — выловить и положить на лоб больного живого электрического ската. Пациенты Скрибония, испытавшие данный совет на себе, сообщали о временном облегчении боли. Для лечения подагры Скрибоний рекомендовал другой вариант: придворному чиновнику императора, Антеросу, он предложил встать на живого черного ската у влажного морского берега и ждать, пока онемение не поднимется до колена [1].

Сегодня мы понимаем, что электрические скаты создают разряд с помощью специальных электрических органов; у разных видов этих рыб напряжение может составлять десятки, а у некоторых — приближаться к сотне вольт. Античные врачи, конечно, не знали ни об электричестве, ни о мембранном потенциале, ни о нервном импульсе, но, тем не менее, наблюдали эффект. Прикосновение к рыбе вызывало онемение, а онемение на время могло притупить боль (рис.1). Так, задолго до Гальвани и первых электрических приборов, медицина уже пыталась подействовать на нервную систему электрическим стимулом.

Дальше представления о природе этого эффекта долго находились в поле между медициной, натурфилософией и магией. Гален объяснял действие ската не электричеством, а особым охлаждающим или ядовитым началом; в Средние века его свойства нередко относили к области оккультизма и магии. Только в XVII–XVIII веках исследователи вроде Франческо Реди, Джона Хантера, Джона Уолша и Генри Кавендиша начали рассматривать ската уже как биологический источник электричества [1].

История нейромодуляции — это история интересной закономерностиЧем больше мы понимали, какие именно структуры и цепи участвуют в той или иной патологии, тем тоньше становились инструменты воздействия. Если в XX веке, чтобы повлиять на конкретное ядро нейрона, требовалось пробираться к нему сквозь череп со стереотаксическим аппаратом или имплантировать внутрь электрод, в XXI веке вокруг этого же ядра научились влиять на нервные клетки, не разрезая скальпа. О том, как мы шли к этой точности, какие методы доступны сегодня, а какие пока остаются предметом экспериментов — наш сегодняшний разговор.

Нейромодуляция —

целенаправленное изменение активности нервных контуров с терапевтической или экспериментальной целью, осуществляемое с помощью электрических, магнитных, акустических, оптических или химических воздействий [2].

Карта мозга

В одной из предыдущих статей спецпроекта мы подробно рассказывали, как Луиджи Гальвани в 1791 году обнаружил «животное электричество», Эмиль Дюбуа-Реймон ввел понятие потенциала действия, а Чарльз Шеррингтон описал синапс [3]. Здесь мы пропустим детали этого замечательного сюжета и возьмем из него главное — если нервная система работает с электрическими сигналами — значит, на нее можно не только смотреть и записывать активность, но и пытаться воздействовать на нее физическим стимулом извне.

В 1870 году немецкие исследователи Густав Фрич и Эдуард Хитциг на своих столах (буквально — Хитциг и Фрич работали дома у Фрича, так как берлинская академическая среда брезговала опытами на собаках и возможности проводить эти опыты в университете не было) показали, что прямая электрическая стимуляция определенных точек коры мозга собаки вызывает движение конкретных групп мышц на противоположной стороне тела. Это было первое экспериментальное доказательство того, что моторная кора действительно организована неслучайным образом: одни ее участки отвечали на стимуляцию движением, а другие — нет. Следом шотландец Дэвид Феррье развил эту идею в опытах на обезьянах и других животных. Из этих исследований выросла идея функционального картирования мозга [4].

Кульминация этого направления — работа канадского нейрохирурга Уайлдера Пенфилда и его коллеги Эдвина Болдри. В 1930-х годах в Монреальском неврологическом институте они оперировали пациентов с тяжелой эпилепсией, и, чтобы найти и удалить эпилептогенный очаг, не повредив речевые или двигательные зоны, прибегали к стимуляции коры малыми электрическими токами. Такие операции могли проводить у бодрствующих пациентов под местной анестезией, так как сама ткань мозга не имеет болевых рецепторов, а ответ пациента помогал хирургу не повредить функционально важные зоны. Так Пенфилд составил знаменитую функциональную карту коры, а в 1937 году опубликовал ставший каноническим «гомункулус» — карикатурного человечка с гигантскими ладонями и губами, чьи пропорции отражают объем коркового представительства разных частей тела [5]. Этого человечка вы уже встречали — например, в обзоре о нейроинтерфейсах, где он помогает объяснить, почему нейроинтерфейсы для рук работают лучше, чем для ног [6].

Однако эксперименты Пенфилда — это все еще диагностика. А главное концептуальное открытие еще предстояло сделать.

Вглубь черепа

Чтобы добраться до мишеней в глубине мозга — например, до таламуса, бледного шара или субталамического ядра — мало знать примерное направление. Электрод или зонд нужно провести в точку с точностью до миллиметров. Благодаря двум американским врачам — Эрнсту Шпигелю и Генри Уайсису — в 1947 году это стало возможным, и появился первый стереотаксический аппарат для человека [7].

Принцип его работы заключается в том, что голову пациента жестко фиксируют в рамке по опорным точкам (раньше это были желудочки мозга, видимые на пневмоэнцефалограмме, а теперь — структуры на МРТ или КТ), а затем рассчитывают координаты целевой точки в трех измерениях. После этого хирург по направляющим вводит инструмент по рассчитанной траектории.

Стереотаксический метод —

способ хирургической навигации в трехмерном пространстве мозга с использованием системы координат. Сегодня вместо рамки нередко используют безрамочную нейронавигацию с оптическими или электромагнитными датчиками. Подробнее об этой технологии написано в статье «Мозговой штурм» спецпроекта «Медицинские нейротехнологии» [3].

В Советском Союзе стереотаксическую нейрохирургию развивал Эдуард Израилевич Кандель — нейрохирург, начавший лечить паркинсонизм и другие экстрапирамидные расстройства с помощью стереотаксических операций. В 1965 году он создал и возглавил нейрохирургическое отделение в Институте неврологии АМН СССР (ныне Российский центр неврологии и нейронаук, РЦНН), где вместе с коллегой Вячеславом Переседовым на протяжении более двух десятилетий оперировал пациентов с паркинсонизмом, хроническим болевым синдромом и другими патологиями [8].

С появлением стереотаксиса все, казалось бы, было готово для новой эры, и можно решить все проблемы. В 1950–60-е годы нейрохирурги и психиатры в разных странах начали экспериментировать со стимуляцией и разрушением глубоких структур мозга при двигательных расстройствах, хронической боли и тяжелых психических заболеваниях. Ирвинг Купер в Нью-Йорке вводил электроды в таламус и базальные ганглии пациентам с паркинсонизмом и дистонией; Роберт Хит в Новом Орлеане — в прилежащее ядро и перегородку при шизофрении и депрессии; а Хосе Дельгадо в Йельском университете в 1963 году провел свой знаменитый эксперимент, остановив разьяренного быка нажатием кнопки на радиопередатчике, подающем импульс на имплант в хвостатом ядре животного [9–11]. Эта картина — ученый в красной мулете и бык, ошарашенно тормозящий в нескольких метрах, — стала и иконой эпохи, и ее надгробной плитой: к концу 1960-х волна публичной критики, обвинений в попытках контролировать разум и реальных этических нарушений практически закрыла эту исследовательскую область (рис. 2).

К тому же не было главного — клинической эффективности. Электроды извлекали через несколько дней или недель, а технических средств для длительной стимуляции попросту не существовало. Постепенно такую хирургию стали вытеснять фармакологические препараты, потихоньку появляющиеся в те годы, например, открытый в конце 1960-х годов леводопа позволила тысячам пациентов с болезнью Паркинсона годами жить нормальной жизнью и без скальпеля [10], [12].

Имплантируемая нейромодуляция

Глубокая стимуляция мозга (DBS): второе рождение старого метода

Но все же леводопа решала не все проблемы. У большинства пациентов через 5–10 лет терапии развивались моторные нарушения и лекарственные дискинезии — непроизвольные движения, связанные с лечением. Французский нейрохирург Алим-Луи Бенабид и невролог Пьер Поллак решили вернуться к идее стимуляции глубоких структур мозга, но уже с другим подходом.

До них для лечения тремора применяли таламотомию — необратимое разрушение вентрального промежуточного ядра таламуса (VIM). Метод эффективный, но опасный и, главное, необратимый. В 1987 году, оперируя 51-летнюю пациентку с двусторонним тремором, Бенабид перед окончательным прижиганием VIM решил протестировать электрод высокочастотным током. Нейрохирург обнаружил, что при частоте 100 Гц и выше тремор полностью исчезал, причем так же, как после повреждения ядра. При этом, это было обратимо, и при выключении тока тремор возвращался [13]. Это наблюдение положило начало эре глубокой стимуляции мозга (deep brain stimulation, DBS) в ее современном виде [14].

Имплантированный электрод, подключенный к подкожному генератору импульсов (похожему на кардиостимулятор), позволял подбирать амплитуду, частоту и тип импульсов в определенный момент времени.Схематически такая система устроена как «кардиостимулятор для мозга», при этом электрод находится в глубокой мишени, а генератор импульсов — под кожей (рис. 3). Врач мог «прибавить громкость» при ухудшении и убавить при появлении побочных эффектов; можно было изменить программу через год после операции. Революция была не столько технологической, сколько концептуальной, и впервые врач получил возможность обратимо и индивидуально настраивать активность мозговой структуры.

Параллельно с западными группами в Ленинграде работала Наталья Петровна Бехтерева — нейрофизиолог, развивавшая метод длительного имплантирования электродов в глубокие структуры мозга человека для диагностики и лечения неврологических заболеваний. Бехтерева и ее группа изучали нейрофизиологию подкорковых образований, разрабатывали лечебную электрическую стимуляцию мозга и нервов и ввели понятие «устойчивое патологическое состояние» мозга — концепцию, объясняющую, почему некоторые патологические режимы работы нервной системы закрепляются и становятся устойчивыми к лечению [15].

В середине 1990-х Бенабид, Пьер Поллак и их коллега Патриция Лимузен перенесли мишень в субталамическое ядро (STN). В 1995 году они показали, что двусторонняя стимуляция STN у пациентов с болезнью Паркинсона может уменьшать не только тремор, но и другие паркинсонические симптомы, такие как ригидность и брадикинезия, и даже помогать при лекарственно вызванных дискренезиях [16], [17]. За свои работы Бенабид в 2014 году разделил премию Ласкера-Дебейки («американский Нобель» по медицине) с американским нейрофизиологом Махлоном ДеЛонгом. ДеЛонг на экспериментальных моделях показал роль базальных ганглиев и субталамического ядра в патофизиологии паркинсонизма, а Бенабид превратил эту мишень в клинический метод лечения пациентов.

Даже сейчас мы все еще не знаем точно, как работает DBS. Одна теория говорит о том, что DBS тормозит нейроны за счет инактивации натриевых каналов или активации тормозных интернейронов. Другая — что глубокая стимуляция активирует выходящие аксоны, а через них отдаленные мишени. Современный консенсус скорее в том, что эффект комплексный. Непосредственно вокруг электрода происходит «информационное обнуление» (нейроны отвечают на импульсы стимулятора, а не на внешние стимулы), что приводит к десинхронизации патологических ритмов [18], [19].

К 2019 году в мире имплантировано около 160 000 систем DBS [20]. Помимо классической триады (болезнь Паркинсона, эссенциальный тремор, дистония), DBS используется или активно исследуется при:

• Резистентной эпилепсии. Стимуляция переднего ядра таламуса (ANT) одобрена FDA в 2018 году после исследования SANTE, показавшего долгосрочное снижение частоты приступов более чем на 60% [21].

• Обсессивно-компульсивном расстройстве. DBS вентрального стриатума и прилежащего ядра — единственный нелекарственный метод для самых тяжелых, рефрактерных к терапии случаев [22].

• Резистентной депрессии. Здесь стимуляции подвергается вентромедиальная префронтальная кора. Несмотря на впечатляющие результаты пилотных исследований 2005 года [23], последующие рандомизированные исследования дали противоречивые результаты, и метод пока остается экспериментальным [24].

• Хроническом болевом синдроме, синдроме Туретта, ранних стадиях болезни Альцгеймера, расстройстве пищевого поведения. Здесь мишени, протоколы и уровень доказательности сильно разнятся, и говорить о такой же клинической эффективности, как при болезни Паркинсона, пока еще нельзя, однако ведутся клинические исследования [20].

Технологически глубокая стимуляция мозга тоже не стоит на месте. Современные системы содержат электроды с несколькими сегментами на одном уровне и позволяют обходить зоны, вызывающие побочные эффекты. Созданы системы закрытой петли (адаптивный DBS), которые позволяют электродам не работать непрерывно, а включаться только при обнаружении в локальном потенциале электрического поля паттерна, ассоциированого с симптомами [25]. Это снижает энергопотребление, продлевает работу батареи и увеличивает терапевтический эффект.

В 2013 году FDA одобрило еще одну технологию — responsive neurostimulation, или RNS. Это система компании NeuroPace, рассчитанная на взрослых пациентов с приступами, сохраняющимися несмотря на противоэпилептические препараты и развивающимися из одного или двух очагов [26]. RNS работает точечно в месте проблемы, электроды устанавливают непосредственно в зону, где начинается приступ, или рядом с ней. Что особенно важно, система постоянно регистрирует локальную электрическую активность мозга, то есть постоянно пишет ЭЭГ и сравнивает ее с заранее настроенными врачом паттернами. Когда устройство распознает активность, похожую на начало приступа, оно подает короткую серию электрических импульсов, чтобы нарушить развитие приступа. Поэтому такую систему называют brain-responsive, то есть отвечающей на активность мозга [27], [28]. При этом, RNS не просто лечит, но и годами собирает данные о мозге пациента, а врач получает данные электрической активности и может видеть, как меняются приступы, чтобы подбирать параметры стимуляции более точно [28].

Важно, однако, что DBS и подобные технологии не заменяют фармакотерапию как первый шаг лечения. Нейромодуляция — это метод прежде всего для тщательно отобранных пациентов, у которых симптомы сохраняются несмотря на оптимально подобранные лекарства, или у которых сами лекарства вызывают непереносимые осложнения. При болезни Паркинсона DBS обычно рассматривают, когда леводопа все еще помогает, но появляются выраженные моторные флуктуации, дискинезии или резистентный к фармакотерапии тремор. RNS также используют не вместо противоэпилептических препаратов, а в дополнение к ним, когда очагов один или два, и удалить их хирургически нельзя или уже не получилось [26–28]. Кроме того, имплантируемая нейромодуляция — это не одна процедура, а долгий путь: отбор пациента, операция, настройка стимулятора, наблюдение и коррекция, поэтому важно взвесить все риски.

Стимуляция спинного мозга (SCS): закрыть ворота боли

В 1965 году канадский психолог Рональд Мелзак и британский физиолог Патрик Уолл опубликовали свою теорию воротного контроля боли. Согласно ней, сигналы по толстым миелинизированным Aβ-волокнам (несущим тактильную чувствительность) и по тонким C-волокнам (несущим боль) проходят в задних рогах спинного мозга, и активация Aβ способна «закрыть ворота» для прохождения болевого сигнала от С-волокон в головной мозг [29]. Это породило следующую идею: если стимулировать задние столбы спинного мозга, активируя крупные миелинизированные волокна, можно уменьшить боль. Подробно о том, как устроены болевые пути, какие бывают типы боли и почему поиск анальгетиков до сих пор остается сложной задачей, мы рассказывали в статье спецпроекта по Нейрофармакологии.

В 1967 году американский нейрохирург Норман Шили с коллегами имплантировал электрод над дорсальными столбами спинного мозга пациенту с невыносимой болью. Боль действительно отступила [30]! Этот клинический кейс стал отправной точкой для развития целого направления имплантируемой нейромодуляции.

Сегодня стимуляция спинного мозга (spinal cord stimulation, SCS) — один из самых распространенных имплантируемых методов нейромодуляции. Ежегодно в мире имплантируют десятки тысяч таких систем: около 50 000 имплантаций в год [31]. Современные системы обычно состоят из эпидуральных лидов и подкожного импульсного генератора. Лиды размещают в эпидуральном пространстве рядом с дорсальными столбами спинного мозга, а генератор имплантируют подкожно, чаще в ягодичной или подвздошной области (рис. 4). При боли в пояснице и ногах лиды обычно располагают в грудном отделе, часто в зоне T8-T11; при боли в шее и руках — в шейных отделах.

Основные области применения SCS — хроническая нейропатическая боль после операций на позвоночнике, комплексный регионарный болевой синдром, боль при диабетической полинейропатии и хроническая боль в спине и ногах. Кроме того, метод изучали и применяли при ишемической боли — например, рефрактерной стенокардии [31].

Сейчас известно, что метод влияет не только на передачу сигналов в задних рогах спинного мозга, но и на более широкие спинальные, надспинальные, симпатические и, вероятно, нейровоспалительные механизмы боли [31].

Технология SCS прошла собственную эволюцию. Ранние системы (1970–90-е) давали характерные парестезии в зоне боли, и долго считалось, что совпадение парестезии с болевой областью важно для эффекта. В 2010-х появилась высокочастотная стимуляция, при которой пациент вообще не ощущает работы аппарата, но боль уменьшается [32]. Позднее появились системы с закрытой петлей, которые измеряют вызванные потенциалы спинного мозга и подстраивают амплитуду стимула в реальном времени, чтобы поддерживать более стабильную стимуляцию [33].

Главный плюс SCS в том, что метод обратим и настраиваем: электроды можно перепрограммировать, амплитуду и частоту стимуляции менять, а при неэффективности систему можно удалить. Кроме того, при хорошем ответе SCS может уменьшить потребность в обезболивающих препаратах. Но это все еще остается хирургическим вмешательством, при котором возможны инфекции, кровотечения, миграция или поломка электрода, боль в зоне имплантации, необходимость замены батареи и повторных настроек. Поэтому SCS используют как следующий шаг в терапии для тщательно отобранных пациентов, у которых польза от имплантации превышает риски.

Стимуляция блуждающего нерва: вход в мозг через периферию

Блуждающий нерв (nervus vagus) — десятая пара черепных нервов и самый длинный из них; он соединяет ствол мозга с большинством внутренних органов и несет преимущественно афферентные волокна в мозг. В норме он участвует в регуляции сердечного ритма, дыхания, моторики и секреции желудочно-кишечного тракта, а также передает в мозг информацию о состоянии внутренних органов. В его составе преобладают афферентные волокна, несущие сигналы от тела к ядру одиночного пути в стволе мозга, а уже оттуда информация расходится к голубому пятну, ядрам шва, таламусу, гипоталамусу, лимбическим и корковым областям [34].

О том, что стимуляция блуждающего нерва меняет активность мозга, стало известно задолго до появления современных имплантов. В 1938 году американские физиологи Персиваль Бейли и Фрэдерик Бремер обнаружили, что стимуляция блуждающего нерва влияет на показатели ЭЭГ кошек, вызывая изменения потенциалов в лобных областях мозга. Позже эти эксперименты стали одним из ранних аргументов в пользу того, что блуждающий нерв способен влиять не только на внутренние органы, но и на состояние мозга [34]. В экспериментах на собаках Якоб Забара показал, что повторная электрическая стимуляция блуждающего нерва в области шеи может прерывать или подавлять фармакологически вызванные судорожные приступы [35]. В 1988 году невролог Джеймс Пенри и нейрохирург Уильям Белл имплантировали первую систему стимуляции блуждающего нерва (VNS) пациенту с фармакорезистентной эпилепсией. В 1997 году FDA одобрило VNS как вспомогательную терапию для снижения частоты приступов у взрослых и подростков старше 12 лет с медикаментозно-рефрактерными парциальными приступами; в 2005 году — для лечения резистентной депрессии; в 2017 году показание при лекарственно-резистентной эпилепсии расширили на детей старше 4 лет [36].

Имплантация системы VNS — это операция, в ходе которой электрод оборачивается вокруг левого блуждающего нерва на шее, а генератор импульсов размещают подкожно в верхней части грудной клетки, обычно ниже ключицы (рис. 5А). Левый нерв используют чаще, потому что правый блуждающий нерв связан с регуляцией сердечного ритма, и его стимуляция несет больший риск брадикардии. Современные же генераторы, например AspireSR, могут распознавать быстрое повышение частоты сердечных сокращений, которое у части пациентов сопровождает начало приступа, и автоматически запускать дополнительную стимуляцию [37].

Точные механизмы действия VNS до конца не раскрыты. Основные гипотезы связаны с афферентными волокнами блуждающего нерва, которые приходят в ядро одиночного пути. Сигнал оттуда передается в голубое пятно, ядра шва, таламус, гипоталамус, миндалину, гиппокамп и префронтальную кору. Воздействие на эти узлы изменяет баланс норадреналина, серотонина, ацетилхолина и ГАМК; снижает патологическую активацию нейронных сетей и возбудимость таламокортикальных контуров [38], [39].

Эффект VNS развивается постепенно. Это не хирургическая «кнопка», которая сразу убирает приступы. У 45–65% пациентов со временем достигается снижение частоты приступов на 50% и более; оптимальный эффект часто нарастает в течение месяцев после имплантации [40]. При резистентной депрессии ответ развивается медленно, но исследования показывают, что VNS в дополнение к обычной терапии способствовала более частой ремиссии, чем обычная терапия [41].

Отдельное интересное направление — чрескожная аурикулярная VNS, или taVNS, стимуляция ушной ветви блуждающего нерва с помощью электрода, расположенного в области ушной раковины (рис. 5Б). Метод не требует операции и поэтому активно изучается при депрессии, хронической боли, мигрени, фибромиалгии и в нейрореабилитации [42]. Идея особенно интересна при восстановлении движений после инсульта, где стимуляцию пытаются сочетать с тренировкой руки, чтобы усилить пластичность моторных нервных сетей. Для имплантируемой VNS в сочетании с реабилитацией уже есть одобрение FDA для пациентов, перенесших нарушения функции руки после ишемического инсульта [43], [44].

Современные обзоры предлагают смотреть на VNS еще шире — как на технологию связи между мозгом и телом. Блуждающий нерв рассматривается не просто как один провод, а магистраль с множеством ответвлений в разные структуры, поэтому стимуляция этого нерва может затрагивать еще и иммунную, эндокринную и метаболическую регуляцию [38].

Один из самых интересных примеров — так называемый воспалительный рефлекс. В норме иммунная система должна быстро включаться при угрозе, но также быстро тормозить, когда опасность миновала. Если тормоз не срабатывает, воспаление становится хроническим и повреждает собственные ткани. Блуждающий нерв участвует в системе обратной связи; через ствол мозга и вегетативные сети он может запускать холинергический противовоспалительный путь [38]. Именно поэтому VNS изучают при воспалительных заболеваниях, включая ревматоидный артрит и воспалительные заболевания кишечника. Это не значит, что стимулятор блуждающего нерва завтра заменит противовоспалительные препараты. Однако, это показывает новый принцип воздействия на иммунитет [38].

Другая ветвь изучения VNS — обмен веществ и ось кишечник–мозг. Блуждающий нерв постоянно сообщает мозгу, что происходит в желудке и кишечнике, растянулась ли стенка желудка, поступили ли питательные вещества, нужен ли сигнал насыщения. VNS может влиять на гормоны и медиаторы, связанные с пищевым поведением и метаболизмом, включая грелин, лептин, пептид YY и GLP-1 [38]. Отсюда интерес к VNS при ожирении, метаболических нарушениях и желудочно-кишечных заболеваниях [38].О том, почему аппетит является довольно трудной терапевтической мишенью и как эту область изменили агонисты рецепторов инкретинов, мы подробно писали в отдельной статье.

Нейромодуляция без электродов

Электросудорожная терапия (ЭСТ): первые попытки

В 1934 году венгерский психиатр Ласло Медуна, заметив, что эпилепсия и шизофрения крайне редко встречаются у одного пациента, высказал идею о биологическом антагонизме между ними и начал намеренно вызывать судороги у пациентов с кататонической шизофренией с помощью инъекций камфоры [45]. В 1938 году итальянские психиатры Уго Черлетти и Лучио Бини в Риме попробовали заменить химический способ вызывания судорог электрическим и в 1938 году провели первый сеанс электросудорожной терапии (ЭСТ) пациенту с тяжелым психозом, заметив при этом улучшение после курса лечения [46].

В исходном виде ЭСТ выглядела как в фильмах ужасов: пациент в сознании, привязан к кушетке, по нему бьют током, вызывая конвульсии всего тела. Современная практика выглядит иначе: ЭСТ проводят под общим наркозом и с миорелаксантами, поэтому электрические импульсы остаются только в мозге [47]. Параметры тока, форму импульса и расположение электродов подбирают индивидуально. Судорожная активность по-прежнему остается необходимой частью терапевтического эффекта, но ее двигательные проявления резко уменьшаются.

Несмотря на плохую репутацию в популярной культуре, ЭСТ до сих пор остается важным методом для состояний, где нужен быстрый и выраженный клинический ответ, например, тяжелой депрессии, депрессии с психотическими симптомами, кататонии и некоторых форм мании. При депрессии частота ответа на терапию в современных исследованиях может превышать показатели фармакотерапии для тяжелых пациентов; при кататонии эффективность ЭСТ также высока, особенно если состояние угрожает жизни [47], [48]. В 2018 году FDA классифицировало устройства для ЭСТ в класс II для лечения кататонии и тяжелого большого депрессивного эпизода при большом депрессивном или биполярном расстройстве у пациентов от 13 лет, если заболевание резистентно к лечению или требует быстрого ответа из-за тяжести состояния [49].

Однако, ЭСТ — это далеко не универсальная процедура. Ее проводят курсом, обычно в условиях стационара, с участием анестезиолога и мониторингом состояния пациента. Возможны головная боль, тошнота, боли в мышцах, кратковременная спутанность после процедуры, а самый опасный риск — когнитивные побочные эффекты, прежде всего нарушения памяти. Чаще страдает память на события незадолго до периода лечения, поэтому ЭСТ применяют только тогда, когда ожидаемая польза превышает риски.

Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС): волшебство на расстоянии

С точки зрения физики прямая электрическая стимуляция через скальп — занятие неблагодарное. Ткани между электродом и нейроном (кожа, кость, ликвор) имеют гораздо более низкое удельное сопротивление, чем серое вещество, поэтому ток растекается по поверхности. Для того, чтобы получить хоть какой-то эффект на нейроны коры, нужно подавать высокое напряжение, которое к тому же активирует болевые рецепторы скальпа. В 1980 году британские физиологи Патрик Мертон и Бертольд Мортон все-таки сумели вызвать сокращение мышцы кисти, разрядив через череп здорового добровольца конденсатор на 2000 вольт [50], подтвердив принципиальную возможность чрескожной стимуляции коры. Но кто бы добровольно пошел на такие регулярные процедуры?

Решение нашел инженер из Шеффилда Энтони Баркер. Вместо того, чтобы подавать ток непосредственно на голову, он предположил, что можно создать рядом с ней быстро меняющееся магнитное поле, которое по закону электромагнитной индукции наведет ток уже внутри мозга. И поскольку магнитное поле не знает про кожу и кости (они ему практически прозрачны), мы получаем сильный электрический ток ровно там, где нужно — в нескольких миллиметрах под катушкой.

В 1985 году Баркер с коллегами показали, что, поднеся к голове бодрствующего испытуемого катушку с короткими импульсами тока, можно безболезненно вызвать у него подергивание мышц кисти. За 40 лет ТМС превратилась из лабораторного метода в диагностический и терапевтический инструмент, доступный в крупных неврологических центрах, использующийся при лечении депрессии и неврологических заболеваний.

Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС, англ. TMS) —

бесконтактный неинвазивный метод нейромодуляции, использующий быстро меняющееся магнитное поле для индукции электрического тока в коре мозга.

Одиночный импульс ТМС вызывает деполяризацию (возбуждение) пирамидных нейронов под катушкой (рис. 7), и это можно зарегистрировать как вызванный моторный ответ мышц противоположной стороны тела. Амплитуда и латентность такого ответа— диагностический параметр в неврологии, который может меняться при рассеянном склерозе, боковом амиотрофическом склерозе, инсульте, компрессии корешков спинного мозга.

Не менее интересна повторяющаяся (repetitive; в русскоязычной литературе принят перевод ритмическая) ТМС. При рТМС импульсы подаются сериями. Такие сигналы вызывают изменения возбудимости коры на десятки минут (а при курсовом лечении и на месяцы), индуцируя процессы, сходные с нейропластичностью. Существует большое количество режимов рТМС, различающихся паттернами стимуляции, например, стимуляция тета-вспышками (Theta Burst Stimulation, TBS) Высокочастотная рТМС и интермиттирующая TBS чаще повышают возбудимость стимулируемой зоны, а низкочастотная рТМС и непрерывная TBS чаще ее снижают. Эти эффекты напоминают долговременную потенциацию и долговременное ослабление синаптической передачи, хотя в живом мозге человека механизм сложнее и зависит от состояния нейронной сети, параметров стимуляции и индивидуальной анатомии [51].

В 2008 году FDA одобрило рТМС дорсолатеральной префронтальной коры (длПФК) для лечения резистентной к фармакотерапии депрессии. При депрессии активность левой длПФК снижена, и ее «подкачка» высокочастотной рТМС должна выровнять баланс между полушариями. На правой ПФК, наоборот, активность повышена, и ее можно подавлять низкочастотной стимуляцией. Однако сегодня считается, что не все так просто. Вероятнее, рТМС влияет на лимбические сети, связывающие длПФК с поясной корой, передней поясной корой, миндалиной и другими структурами, участвующими в регуляции эмоций. Поэтому ТМС при депрессии не просто влияет на одну зону, а скорее всего на целую сеть [52–54].

В стандартном протоколе пациент получает ежедневные сеансы (≈20–40 минут каждый) на протяжении 4–6 недель. Позже появились и ускоренные протоколы, в которых курс стараются сжать до нескольких дней за счет большего числа сеансов. В 2020 году группа ученых в Стэнфорде описала пятидневный протокол TBS, в котором пациентам проводили по 10 сеансов в день, который давал ремиссию у 79–90% больных с резистентной депрессией. При этом суммарная доза стимуляции была значительно выше стандартной, а мишень в левой дорсолатеральной префронтальной коре подбирали индивидуально по данным фМРТ [53].

В США FDA разрешило применение разных ТМС-систем при большом депрессивном расстройстве, обсессивно-компульсивном расстройстве (ОКР), мигрени с аурой и никотиновой зависимости [55–61]. При этом, например при мигрени одобрена портативная катушка с единичными импульсами. Во время ауры пациент прикладывает устройство к затылочной области, и короткий магнитный импульс воздействует на затылочную кору [56], [57], [60].

Другие международные рекомендации по рТМС охватывают более 15 клинических состояний. Согласно обновленным рекомендациям Международной федерации клинической нейрофизиологии, уровень А (достаточная доказанность) присвоен применению ТМС при большом депрессивном расстройстве, постинсультных двигательных нарушениях и нейропатической боли. Уровни В и С включают болезнь Паркинсона, спастичность при рассеянном склерозе, афазию, галлюцинации при шизофрении, шум в ушах, ПТСР, ОКР, зависимости, болезнь Альцгеймера [53]. В России ТМС включена в клинические рекомендации при депрессии, хронической боли, мигрени, инсульте, болезни Паркинсона, рассеянном склерозе, нарушениях сознания и ряде других состояний.

Отдельно стоит сказать о постинсультной реабилитации. Это важная и активно изучаемая область. После инсульта между полушариями часто возникает дисбаланс. Поврежденная моторная кора работает слабее, а здоровое полушарие может чрезмерно тормозить ее через межполушарные связи. Поэтому исследуется, можно ли с помощью низкочастотной рТМС «успокоить» здоровое полушарие, а с помощью высокочастотной рТМС усилить активность пораженной моторной коры [54]?

Кроме того, ТМС очень важна в научных исследованиях. Методы нейровизуализации показывают, какие зоны активируются во время задачи, но не всегда отвечают на вопрос, нужна ли эта зона для выполнения функции. ТМС позволяет временно вмешаться в работу небольшого участка коры у бодрствующего человека и проверить, изменится ли его поведение. Это делает ТМС чем-то вроде обратимого выключателя, с помощью которого ученые могут проверять гипотезы [62].

На современном этапе развития ТМС возможен индивидуальный подбор зоны воздействис помощьфункциональной МРТ; протоколы становятся интенсивнее, как в ускоренных схемах ТМС; появляются мультитаргетные подходы, направленные не на одну точку, а на сеть, в экспериментальных системах стимуляцию пытаются синхронизировать с текущим состоянием мозга по ЭЭГ. В этом смысле ТМС все больше становится не просто способом «временно выключить» участок коры, а инструментом управляемой перенастройки нейронных контуров.

Транскраниальная электрическая стимуляция (tES): cлабый ток — долгий эффект

В 1964 году британские физиологи показали на крысах, что если поверх коры мозга наложить два электрода и пропустить через них слабый постоянный ток, возбудимость нейронов меняется после конца стимуляции, причем довольно длительно [68]. Под анодом возбудимость растет, под катодом — снижается. К практическим приложениям тогда эта работа дороги не нашла.

Строго говоря, идея воздействовать на мозг слабым постоянным током не нова. Еще в XIX веке появились монографии о применении гальванического тока в неврологии и психиатрии. В советской медицине эти традиции продолжил электросон — метод низкочастотной импульсной стимуляции через электроды на голове, — и трансцеребральная микрополяризация, при которой постоянный ток в несколько сотен микроампер подавался непосредственно на кору. Эти методы применялисв отечественной детской неврологии и реабилитации с 1970-х годов и фактически опередили западные исследования.

Современный ренессанс электрической стимуляции начался в 2000 году, когда нейрофизиологи из Гёттингена показали, что слабый постоянный ток через два электрода на скальпе у бодрствующих здоровых людей вызывает длительное изменение возбудимости моторной коры — до 90 минут после окончания вмешательства [69]. Появился строгий физиологический базис, а за ним пошла волна клинических исследований. За два с половиной десятилетия технология прошла путь от лабораторного метода до приборов для домашнего использования.

Транскраниальная электрическая стимуляция (ТЭС, tES) —

семейство неинвазивных методов модуляции активности коры с помощью слабых токов, подаваемых через два или более электрода на скальпе. Включает tDCS (постоянный ток), tACS (переменный ток заданной частоты — используется для модуляции эндогенных мозговых ритмов), tRNS (случайный шум — random noise stimulation).

Внешне эти методы устроены проще ТМС, при них устанавливается несколько накожных электродов, подается слабый ток и происходит длительная модуляция возбудимости коры (рис. 9). В отличие от ТМС, tDCS не вызывает потенциалы действия в нейронах — для этого слабого тока недостаточно. Вместо этого она вызывает субпороговую поляризацию мембран, благодаря которой тело пирамидного нейрона, ориентированное определенным образом относительно поля, чуть-чуть гиперполяризуется (или деполяризуется), и его вероятность сгенерировать потенциал действия в ответ на естественные стимулы меняется в нужную сторону [70]. При этом, tDCS работает только на фоне какой-то активной задачи: чтобы получить эффект, мозг должен что-то делать (тренироваться в моторной задаче, обучаться языку, лечиться от депрессии).

В рамках клинических исследований tDCS изучалась почти при любой неврологической и психиатрической патологии: депрессии, тревожных расстройствах, шизофрении, синдроме дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), инсульте, болезни Альцгеймера, хронической боли, фибромиалгии, мигрени, расстройствах сна. Главной проблемой была гетерогенность результатов. Часть мета-анализов показывает скромный, но статистически значимый эффект. При этом, например для депрессии эффект уступает по эффективности эсциталопраму, но превосходит плацебо, но остается все же меньше, чем у рТМС [69]. Причины такой гетерогенности кроются в индивидуальных различиях в анатомии (толщина кости, форма извилин мозга, ориентация нейронов), межсессионной вариабельности, а также влиянии конкретной задачи и времени стимуляции.

К 2017 году Международная федерация клинической нейрофизиологии (IFCN) опубликовала обновленные рекомендации, в которых признали уровень B доказательной силы (вероятная эффективность) для tDCS при большом депрессивном расстройстве и для tDCS моторной коры при фибромиалгии; для других показаний доказательства пока слабее [71].

Помимо tDCS, важны ее ближайшие родственники:

• tACS — переменный ток фиксированной частоты, который позволяет передать коре определенный ритм. Это особенно интересно для исследования роли тета-, альфа- и гамма-осцилляций в когнитивных функциях. Так, в 2022 году показали, что четыре дня tACS височно-теменной коры у пожилых добровольцев улучшают рабочую и долгосрочную память, причем эффект сохраняется до месяца [72].

• tRNS — стимуляция случайным шумом в высокочастотном диапазоне — повышает чувствительность нейронов к слабым сигналам по принципу стохастического резонанса; изучалось в применении для усиления визуального обучения [73].

Технически tES тоже не стоит на месте. Классическая пара больших накожных электродов (≈25 см²) стимулирует широкую зону коры. Сегодня ее дополняют высокоплотные монтажи (HD-tES): маленькие кольцевые электроды диаметром 1 см расставляют по нескольким точкам на скальпе так, чтобы токи сходились в нужной зоне. Это позволяет уменьшить область воздействия и нацелить стимуляцию точнее. Параллельно появились программы для компьютерного моделирования распределения электрического поля в мозге по данным МРТ — они позволяют подбирать расположение электродов индивидуально, учитывая толщину черепа и форму извилин конкретного человека. С другой стороны, активно развивается и сегмент домашних устройств: небольшие портативные стимуляторы изучаются при хронических болевых синдромах, депрессии, нарушениях сна и когнитивных расстройствах [74–76].

Фокусированный ультразвук как скальпель

До сих пор все наши методы использовали электромагнитные поля — электрическое, магнитное или их комбинацию. Но есть и другой способ добраться до нейронов — через колебания плотности, то есть через звук.

Ультразвук (УЗ) — это упругая волна частотой выше 20 кГц. УЗ давно применяется в медицине для визуализации (УЗИ) или, например, для разрушения камней в почках (литотрипсия). Использовать его для работы с мозгом долго не удавалось, потому что акустическая волна сильно поглощается костями черепа. Тогда ученые решили использовать не один источник ультразвука, а несколько расположенных на сферической поверхности шлема, и собрать все их волны в одной точке, как солнечные лучи в с помощью линзы. На пути к фокусу каждый отдельный луч слаб и безопасен для ткани. В точке же схождения лучей мощность достигает больших значений, и ткань можно нагреть до 55–65 °C за секунды.

Другая проблема — череп у каждого человека имеет свою неровную структуру, искажающую волны. Ее решили, скомбинировав ультразвук с предварительным КТ- или МРТ-сканированием. Это позволяет подбирать для каждого излучателя свой фазовый сдвиг, компенсируя искажения, что позволяет точно позиционировать фокус [77].

МР-ФУЗ-таламотомия: точечный удар без скальпеля

Впервые использовать фокусированный ультразвук для воздействия на мозг попробовали еще в 1940–50-х годах. В 1942 году американские исследователи Джон Линн и Ральф Цвемер показали, что сходящийся пучок ультразвуковых волн способен создавать точечное разрушение внутри мягких тканей [78]. Два года спустя Линн и нейрохирург Трейси Патнэм впервые получили контролируемые поражения в мозге кошки [79]. В 1954 году Уильям Фрай и коллеги научились создавать точечные поражения в мозге кошек с помощью четырехлучевого ультразвукового аппликатора [80]. В конце 1950-х нейрохирург Рассел Мейерс и Уильям Фрай впервые применили метод у пациентов с гиперкинезами [81].

У раннего метода был серьезный недостаток: ультразвук не проходил сквозь кость, и для доступа к мозгу требовалась трепанация черепа. Это делало процедуру столь же инвазивной, как и обычная хирургия, и с появлением DBS интерес к ультразвуковой нейрохирургии надолго угас. Ситуация изменилась в 1998 году, когда ученые показали в лабораторных условиях, что при правильном подборе частоты (ниже 1 МГц) и компенсации фазовых искажений фокусированный ультразвук можно доставить в мозг [82].

В 2013 году было опубликовано пилотное исследование у пациентов с эссенциальным тремором, показавшее уменьшение выраженности непроизвольных движений [83]. В 2016 году последовало рандомизированное контролируемое исследование, показавшее, что эффект воспроизводим и сохраняется не менее года [84]. Сегодня в крупных центрах мира выполнены тысячи таких операций — чаще всего при эссенциальном треморе и дрожательной форме болезни Паркинсона [85], [86].

Особенность метода в том, что при процедуре пациент бодрствует. Хирург постепенно повышает температуру в мишени и наблюдает, как меняется тремор, прежде чем сделать необратимое поражение. На низкой мощности это обратимый тест-драйв тех же точек, которые при чуть бо́льшей температуре подвергаются коагуляции. Это роднит ФУЗ с нейромодуляцией, хотя конечный результат — все-таки необратимое разрушение мишени (рис.10).

Низкоинтенсивный фокусированный ультразвук (LIFU): звук, который не разрушает

А что если убавить мощность фокусированного ультразвука на порядок-другой? Тогда ткань не нагревается и не повреждается, но нейроны все равно чувствуют механическое воздействие. Это направление — low-intensity focused ultrasound (LIFU) — активно развивается с середины 2010-х годов.

Точные механизмы действия еще не известны, но предполагается, что основной эффект реализуется за счет механочувствительных ионных каналов, которые реагируют на акустическое давление кратковременным изменением проницаемости мембраны [88]. В зависимости от параметров LIFU способен как активировать, так и тормозить нейроны в фокусе диаметром всего несколько миллиметров, что существенно точнее, чем TMS.

Перспективы LIFU особенно важны для глубоких и небольших мишеней, недоступных TMS и tES. Первые клинические результаты уже есть, и они впечатляют. Опубликованы пилотные данные о LIFU прилежащего ядра при расстройстве, связанном с употреблением опиоидов. У нескольких пациентов наблюдалось снижение тяги и изменение связи между нейронами в зонах системы вознаграждения [88]. В другом исследовании пациенты с генерализованным тревожным расстройством получали еженедельные 10-минутные сеансы LIFU правой миндалины в течение восьми недель и показали значимое снижение баллов тревожности [89]. А в исследовании при большом депрессивном шесть сеансов LIFU привели к улучшению как в ходе лечения, так и спустя две недели после него [90]. Все это — ранние данные, малые выборки и пилотные дизайны, но сама возможность неинвазивно и точечно воздействовать на глубокие структуры — миндалину, прилежащее ядро, поясную кору — без электрода и без наркоза делает LIFU одним из самых перспективных направлений нейромодуляции ближайшего десятилетия.

Темпорально-интерференционная стимуляция (TI): еще точнее

Одно из главных ограничений tDCS и tACS — невозможность избирательно нацеливаться на глубокие структуры. Любой ток, поданный через скальп, максимален у поверхности и быстро ослабевает с глубиной. ТМС, при всей своей точности на поверхности, тоже не решает эту задачу: магнитное поле катушки ослабевает с расстоянием, и глубже 2–3 см стимуляция становится практически неуправляемой. Стимулировать таким образом, скажем, гиппокамп избирательно, не задев кору сверху, было невозможно. Так казалось до 2017 года.

В 2017 году команда Нира Гроссмана и Эдварда Бойдена попробовали применить две пары электродов, подающих переменный ток на высоких частотах (например, 2000 и 2010 Гц). При такой стимуляции ни одно из полей по отдельности не должно напрямую вызывать ответ: для нейронов такая частота слишком высока. Но там, где поля встречаются и интерферируют, возникает огибающая на разностной частоте, в этом примере это 10 Гц. На такую низкочастотную модуляцию нейроны уже могут отвечать. Изменяя геометрию электродов и амплитуды, фокус интерференции можно смещать в глубину мозга. На мышах авторы показали, что такой подход способен избирательно вовлекать гиппокамп без стимуляции поверхностной коры [92].

В 2023 году коллектив Гроссмана опубликовал работу, где TI-стимуляцию гиппокампа проверили у здоровых добровольцев. Авторы использовали несколько электрических полей с разностной частотой в диапазоне нейронной активности и показали, что такая стимуляция может менять активность гиппокампа и улучшать выполнение задания на ассоциации лица и имени. Пространственную избирательность стимуляции проверяли в том числе с помощью нейровизуализации, при этом, поверхностные структуры не стимулировались [93].

Оптогенетика и хемогенетика

В арсенал нейромодуляции уже более 15 лет входит метод, изменивший фундаментальную нейронауку — оптогенетика. С помощью вирусных векторов в выбранную популяцию нейронов вводят ген опсина (например, каналородопсин-2 (ChR2) из водоросли Chlamydomonas reinhardtii), и теперь эти нейроны становятся управляемы вспышкой света нужной длины волны. Подробно об оптогенетике в «Биомолекуле» есть целый тематический раздел; здесь же упомянем, что оптогенетика дала нейробиологам контроль над нейронной активностью с специфичностью по типам нейронов (например, можно стимулировать только дофаминовые нейроны черной субстанции, и больше никого) и временно́й точностью миллисекундного масштаба [94], [95].

Клинически применить оптогенетику трудно, нужен генотерапевтический вектор, нужно доставить свет к ткани, а в мозге для этого обычно требуется имплантируемое оптоволокно или источник света. В сетчатке глаза же задача проще, там свет уже естественно попадает в глаз. Поэтому первый важный клинический прецедент появился именно в офтальмологии. В 2021 году группа Жозе-Алена Саэля сообщила о частичном восстановлении зрительной функции у пациента с пигментным ретинитом после введения опсина в ганглиозные клетки сетчатки и использования специальных светостимулирующих очков [96]. Это еще не оптогенетическая DBS, но важное доказательство, что оптогенетический принцип может работать у человека.

Хемогенетика, или DREADDs — родственный подход. Вместо светочувствительного белка в клетки вводят искусственный рецептор, который должен активироваться специальным лигандом. Обычно это модифицированные мускариновые рецепторы, например hM3Dq для возбуждения или hM4Di для торможения, и лиганд клозапин-N-оксид (CNO). Временное разрешение здесь хуже, чем в оптогенетике, здесь речь идет о минутах, а не миллисекундах, зато не нужен источник света, и это делает метод удобным для длительного управления активностью клеточных популяций в экспериментах [97]. Но путь к клинике пока очень далек, оказалось, что CNO не полностью инертен и может превращаться в клозапин, который имеет биологические эффекты, поэтому сейчас развивают новые лиганды, например, дезхлороклозапин и хемогенетика пока остается в основном инструментом фундаментальной нейронауки [98],[99].

Что дальше?

Цифровой интерфейс между головным и спинным мозгом: венец эпохи

Один из самых впечатляющих примеров последних лет находится на границе нейромодуляции и нейроинтерфейсов. Подробно о управляемых системах, протезах, экзоскелетах и технологиях восстановления движения мы рассказываем в другой статье спецпроекта [100]. Здесь важно то, что «цифровой мост» между мозгом и спинным мозгом показывает, куда движется развитие нейромодуляции.

При травме спинного мозга мозг часто по-прежнему формирует команду к движению. Моторная кора может хотеть сделать шаг, но сигнал не доходит до поясничных спинальных сетей, которые управляют мышцами ног. Стимуляция спинного мозга пытается включить эти сети ниже уровня повреждения, но если такая стимуляция работает по заранее заданной программе, человек все еще не полностью управляет движением сам.

В 2012 году группа Грегуара Куртина показала на крысах, что сочетание эпидуральной стимуляции и тренировки может восстановить произвольный контроль локомоции после парализующего повреждения спинного мозга [101]. В 2018 году команда Куртина и Жослин Блох показала уже у людей с хронической спинальной травмой, что целевая эпидуральная стимуляция пояснично-крестцовых сегментов, синхронизированная с движением, помогает восстановить управляемую ходьбу с поддержкой [102], [103].

Следующий шаг сделали в 2023 году. Пациентам с хронической тетраплегией имплантировали две эпидуральные решетки над сенсомоторной корой и систему эпидуральной стимуляции спинного мозга. Сигналы коры в реальном времени декодировались внешним процессором и превращались в команды для спинального стимулятора. Когда человек хотел сделать шаг, система распознавала это намерение и запускала соответствующий паттерн стимуляции спинного мозга. Пути между головным и спинным мозгом заменили электронными [104].

Главное здесь то, что это уже не стимулятор, который просто подает импульсы по расписанию. Это замкнутый контур, в котором мозг формирует намерение, интерфейс его считывает, алгоритм переводит в команду, спинной мозг получает стимуляцию, а человек видит и ощущает результат движения. Нейромодуляция здесь перестает быть просто подачей тока, а становится реализации диалога между нервной системой и устройством. Выбор конкретного метода нейромодуляции зависит от заболевания и допустимых ограничений (таблица 1).

Расширяя горизонты

Несколько вещей в истории нейромодуляции развиваются последовательно, независимо от метода.

1. От грубой силы к точности. От разрушения к обратимой стимуляции, от больших электродов к фокусной стимуляции. Точность приходит вместе с пониманием.

2. Из открытого контура в закрытый. Лекарство принимают по часам, имплантированный стимулятор работает по программе, заданной год назад в кабинете врача. Это — открытый контур. Однако мозг — это система, реагирующая на внешний мир каждую секунду, и идеальная нейромодуляция должна быть адаптивной, должна регистрировать состояние мозга и пациента и подстраиваться в реальном времени.

3. Снижение инвазивности. Тридцать лет назад DBS была единственной. Сегодня существуют LIFU, TI и (в перспективе) гипотетические следующие поколения сфокусированных полей, которые могут предложить альтернативу без рисков нейрохирургической операции. Это не значит, что DBS исчезнет. Для тех показаний, где нужны постоянная стимуляция и длительный контроль, имплантация все еще конкурентоспособна, но граница будет размываться.

4. Этика — самый важный аспект. Каждый шаг в развитии нейромодуляции увеличивает наши возможности по управлению поведением, мыслями и эмоциями человека, а значит, ставит фундаментальные вопросы об автономности личности, согласии и приватности когнитивных данных. Это тема для отдельной большой статьи (и для отдельного направления философии и права). С тех пор, как Дельгадо останавливал быка, человечество к этим ответам так и не пришло.

История нейромодуляции началась с попытки уменьшить боль разрядом от живой рыбы. Сегодня она пришла к устройствам, которые распознают сбои в нервных импульсах и отвечают на них сигналом. Но главный вопрос все еще остается прежним: как вмешаться достаточно сильно, чтобы помочь, и достаточно осторожно, чтобы не забрать у человека контроль над собой?

Литература

1. Gregory Tsoucalas, Marianna Karamanou, Maria Lymperi, Vassiliki Gennimata, George Androutsos. (2014). The “torpedo” effect in medicine. International Maritime Health. 65, 65-67;
2. M. D. Johnson, H. H. Lim, T. I. Netoff, A. T. Connolly, N. Johnson, et. al. (2013). Neuromodulation for Brain Disorders: Challenges and Opportunities. IEEE Trans. Biomed. Eng. 60, 610-624;
3. Мозговой штурм: краткая история медицинских нейротехнологий;
4. Chad Carlson, Orrin Devinsky. (2009). The excitable cerebral cortex. Epilepsy & Behavior. 15, 131-132;
5. Wilder Penfield, Edwin Boldrey. (1937). Somatic Motor and Sensory Representation in the Cerebral Cortex of Man as Studied by Electrical Stimulation. Brain. 60, 389-443;
6. Нейроинтерфейсы: как наука ставит людей на ноги;
7. E. A. Spiegel, H. T. Wycis, M. Marks, A. J. Lee. (1947). Stereotaxic Apparatus for Operations on the Human Brain. Science. 106, 349-350;
8. Piradov M.A., Illarioshkin S.N. (2025). On the 80th anniversary of the Russian Center for Neurology and Neuroscience. Annals of Clinical and Experimental Neurology. 19, 6–13;
9. Delgado J.M. Physical control of the mind: Toward a psychocivilized society. NY: Harper & Row, 1969. — 299 p.;
10. John Gardner. (2013). A history of deep brain stimulation: Technological innovation and the role of clinical assessment tools. Soc Stud Sci. 43, 707-728;
11. Marzullo T.C. (2017). The Missing Manuscript of Dr. Jose Delgado's Radio Controlled Bulls. J. of Undergrad. Neurosci. Educ. 15, R29–R35;
12. Vittorio A. Sironi. (2011). Origin and Evolution of Deep Brain Stimulation. Front. Integr. Neurosci. 5;
13. A.L. Benabid, P. Pollak, A. Louveau, S. Henry, J. de Rougemont. (1987). Combined (Thalamotomy and Stimulation) Stereotactic Surgery of the VIM Thalamic Nucleus for Bilateral Parkinson Disease. Stereotact Funct Neurosurg. 50, 344-346;
14. A.L. Benabid, P. Pollak, D. Hoffmann, C. Gervason, M. Hommel, et. al. (1991). Long-term suppression of tremor by chronic stimulation of the ventral intermediate thalamic nucleus. The Lancet. 337, 403-406;
15. Бехтерева Н.П., Гурчин Ф.А., Дамбинова С.А. Электрическая стимуляция мозга и нервов у человека / под ред. Н.П. Бехтеревой. Л.: Наука, Ленинградское отделение, 1990. 263 с.;
16. P. Limousin, P. Pollak, A. Benazzouz, D. Hoffmann, J-F. Le Bas, et. al. (1995). Effect on parkinsonian signs and symptoms of bilateral subthalamic nucleus stimulation. The Lancet. 345, 91-95;
17. . (2001). Deep-Brain Stimulation of the Subthalamic Nucleus or the Pars Interna of the Globus Pallidus in Parkinson's Disease. N Engl J Med. 345, 956-963;
18. Cameron C McIntyre, Marc Savasta, Lydia Kerkerian-Le Goff, Jerrold L Vitek. (2004). Uncovering the mechanism(s) of action of deep brain stimulation: activation, inhibition, or both. Clinical Neurophysiology. 115, 1239-1248;
19. Cameron C. McIntyre, Ross W. Anderson. (2016). Deep brain stimulation mechanisms: the control of network activity via neurochemistry modulation. Journal of Neurochemistry. 139, 338-345;
20. Andres M. Lozano, Nir Lipsman, Hagai Bergman, Peter Brown, Stephan Chabardes, et. al. (2019). Deep brain stimulation: current challenges and future directions. Nat Rev Neurol. 15, 148-160;
21. Vicenta Salanova, Thomas Witt, Robert Worth, Thomas R. Henry, Robert E. Gross, et. al. (2015). Long-term efficacy and safety of thalamic stimulation for drug-resistant partial epilepsy. Neurology. 84, 1017-1025;
22. Lorea Mar-Barrutia, Eva Real, Cinto Segalás, Sara Bertolín, José Manuel Menchón, Pino Alonso. (2021). Deep brain stimulation for obsessive-compulsive disorder: A systematic review of worldwide experience after 20 years. WJP. 11, 659-680;
23. Helen S. Mayberg, Andres M. Lozano, Valerie Voon, Heather E. McNeely, David Seminowicz, et. al. (2005). Deep Brain Stimulation for Treatment-Resistant Depression. Neuron. 45, 651-660;
24. Paul E Holtzheimer, Mustafa M Husain, Sarah H Lisanby, Stephan F Taylor, Louis A Whitworth, et. al. (2017). Subcallosal cingulate deep brain stimulation for treatment-resistant depression: a multisite, randomised, sham-controlled trial. The Lancet Psychiatry. 4, 839-849;
25. Simon Little, Alex Pogosyan, Spencer Neal, Baltazar Zavala, Ludvic Zrinzo, et. al. (2013). Adaptive deep brain stimulation in advanced Parkinson disease. Annals of Neurology. 74, 449-457;
26. FDA Grants Premarket Approval (PMA) for the NeuroPace RNS® System to treat Medically Refractory Epilepsy — November 14, 2013. (2013). NeuroPace;
27. Christianne N. Heck, David King‐Stephens, Andrew D. Massey, Dileep R. Nair, Barbara C. Jobst, et. al. (2014). Two‐year seizure reduction in adults with medically intractable partial onset epilepsy treated with responsive neurostimulation: Final results of the RNS System Pivotal trial. Epilepsia. 55, 432-441;
28. Martha J. Morrell. (2011). Responsive cortical stimulation for the treatment of medically intractable partial epilepsy. Neurology. 77, 1295-1304;
29. Ronald Melzack, Patrick D. Wall. (1965). Pain Mechanisms: A New Theory. Science. 150, 971-979;
30. Shealy C.N., Mortimer J.T., Reswick J.B. (1967). Electrical inhibition of pain by stimulation of the dorsal columns: preliminary clinical report. Anesth. Analg. 46, 489–491;
31. Andrei D. Sdrulla, Yun Guan, Srinivasa N. Raja. (2018). Spinal Cord Stimulation: Clinical Efficacy and Potential Mechanisms. Pain Practice. 18, 1048-1067;
32. Leonardo Kapural, Cong Yu, Matthew W. Doust, Bradford E. Gliner, Ricardo Vallejo, et. al. (2015). Novel 10-kHz High-frequency Therapy (HF10 Therapy) Is Superior to Traditional Low-frequency Spinal Cord Stimulation for the Treatment of Chronic Back and Leg Pain. Anesthesiology. 123, 851-860;
33. Nagy A Mekhail, Robert M Levy, Timothy R Deer, Leonardo Kapural, Sean Li, et. al. (2024). ECAP-controlled closed-loop versus open-loop SCS for the treatment of chronic pain: 36-month results of the EVOKE blinded randomized clinical trial. Reg Anesth Pain Med. 49, 346-354;
34. Sean L. Thompson, Georgia H. O’Leary, Christopher W. Austelle, Elise Gruber, Alex T. Kahn, et. al. (2021). A Review of Parameter Settings for Invasive and Non-invasive Vagus Nerve Stimulation (VNS) Applied in Neurological and Psychiatric Disorders. Front. Neurosci. 15;
35. Jacob Zabara. (1992). Inhibition of Experimental Seizures in Canines by Repetitive Vagal Stimulation. Epilepsia. 33, 1005-1012;
36. James W. Wheless, Andrew J. Gienapp, Phillippe Ryvlin. (2018). Vagus nerve stimulation (VNS) therapy update. Epilepsy & Behavior. 88, 2-10;
37. Paul Boon, Kristl Vonck, Kenou van Rijckevorsel, Riem El Tahry, Christian E. Elger, et. al. (2015). A prospective, multicenter study of cardiac-based seizure detection to activate vagus nerve stimulation. Seizure. 32, 52-61;
38. Yifeng Bu, Alex Liang, Benjamin U. Hoffman, Dawn M. Schiehser, Oliver Case, et. al. (2026). A Review of Vagus Nerve Stimulation for Disease: Comprehensive Theory and Evidence for Mechanisms of Action. Comprehensive Physiology. 16;
39. Jiayue Cao, Kun-Han Lu, Terry L Powley, Zhongming Liu. (2017). Vagal nerve stimulation triggers widespread responses and alters large-scale functional connectivity in the rat brain. PLoS ONE. 12, e0189518;
40. Edyta Zwolińska, Marcin Birski, Szymon Hoppe, Dariusz Paczkowski, Marek Harat. (2025). Long-Term Efficacy and Quality-of-Life Changes After Vagus Nerve Stimulation in Adult Patients With Drug-Resistant Epilepsy. J Clin Neurol. 21, 113;
41. Scott T. Aaronson, Peter Sears, Francis Ruvuna, Mark Bunker, Charles R. Conway, et. al. (2017). A 5-Year Observational Study of Patients With Treatment-Resistant Depression Treated With Vagus Nerve Stimulation or Treatment as Usual: Comparison of Response, Remission, and Suicidality. AJP. 174, 640-648;
42. Jonathan Y. Y. Yap, Charlotte Keatch, Elisabeth Lambert, Will Woods, Paul R. Stoddart, Tatiana Kameneva. (2020). Critical Review of Transcutaneous Vagus Nerve Stimulation: Challenges for Translation to Clinical Practice. Front. Neurosci. 14;
43. Jesse Dawson, Charles Y Liu, Gerard E Francisco, Steven C Cramer, Steven L Wolf, et. al. (2021). Vagus nerve stimulation paired with rehabilitation for upper limb motor function after ischaemic stroke (VNS-REHAB): a randomised, blinded, pivotal, device trial. The Lancet. 397, 1545-1553;
44. Pivotal Study of VNS During Rehab After Stroke (VNS-REHAB) (VNS-REHAB). (2022). ClinicalTrials.gov;
45. . (1984). Meduna and the origins of convulsive therapy. AJP. 141, 1034-1041;
46. Endler N.S. (1988). The Origins of Electroconvulsive Therapy (ECT). Convulsive therapy. 4, 5–23;
47. Richard D. Weiner, Irving M. Reti. (2017). Key updates in the clinical application of electroconvulsive therapy. International Review of Psychiatry. 29, 54-62;
48. Anne Pelzer, Frank van der Heijden, Erik den Boer. (2018). Systematic review of catatonia treatment. NDT. Volume 14, 317-326;
49. Food and Drug Administration, HHS. Neurological devices; reclassification of electroconvulsive therapy devices; effective date of requirement for premarket approval for electroconvulsive therapy devices for certain specified intended uses. Fed Regist. 83, 66103-66124;
50. P. A. Merton, H. B. Morton. (1980). Stimulation of the cerebral cortex in the intact human subject. Nature. 285, 227-227;
51. Ying-Zu Huang, Mark J. Edwards, Elisabeth Rounis, Kailash P. Bhatia, John C. Rothwell. (2005). Theta Burst Stimulation of the Human Motor Cortex. Neuron. 45, 201-206;
52. Mark S. George, Sarah H. Lisanby, David Avery, William M. McDonald, Valerie Durkalski, et. al. (2010). Daily Left Prefrontal Transcranial Magnetic Stimulation Therapy for Major Depressive Disorder. Arch Gen Psychiatry. 67, 507;
53. Eleanor J. Cole, Katy H. Stimpson, Brandon S. Bentzley, Merve Gulser, Kirsten Cherian, et. al. (2020). Stanford Accelerated Intelligent Neuromodulation Therapy for Treatment-Resistant Depression. AJP. 177, 716-726;
54. Jean-Pascal Lefaucheur, André Aleman, Chris Baeken, David H. Benninger, Jérôme Brunelin, et. al. (2020). Evidence-based guidelines on the therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS): An update (2014–2018). Clinical Neurophysiology. 131, 474-528;
55. FDA permits marketing of transcranial magnetic stimulation for treatment of obsessive compulsive disorder. (2018). U.S. Food and Drug Administration;
56. De Novo Summary K130556: Cerena Transcranial Magnetic Stimulator. (2013). U.S. Food and Drug Administration;
57. 510(k) K140094: SpringTMS. (2014). U.S. Food and Drug Administration;
58. Jonathan R. Young, Jeffrey T. Galla, Lawrence G. Appelbaum. (2021). Transcranial Magnetic Stimulation Treatment for Smoking Cessation: An Introduction for Primary Care Clinicians. The American Journal of Medicine. 134, 1339-1343;
59. Giacomo Grassi, Corinna Moradei, Chiara Cecchelli. (2023). Will Transcranial Magnetic Stimulation Improve the Treatment of Obsessive–Compulsive Disorder? A Systematic Review and Meta-Analysis of Current Targets and Clinical Evidence. Life. 13, 1494;
60. Joseph O. Lloyd, Kim I. Chisholm, Beatrice Oehle, Martyn G. Jones, Bright N. Okine, et. al. (2020). Cortical Mechanisms of Single-Pulse Transcranial Magnetic Stimulation in Migraine. Neurotherapeutics. 17, 1973-1987;
61. Andrea C. Villanti, Julia C. West, Elias M. Klemperer, Amanda L. Graham, Darren Mays, et. al. (2020). Smoking-Cessation Interventions for U.S. Young Adults: Updated Systematic Review. American Journal of Preventive Medicine. 59, 123-136;
62. Vincent Walsh, Amanda Ellison, Lorella Battelli, Alan Cowey. (1998). Task–specific impairments and enhancements induced by magnetic stimulation of human visual area V5. Proc. R. Soc. Lond. B. 265, 537-543;
63. Неинвазивная стимуляция мозга. (2020). ФГБНУ Научный центр неврологии;
64. Червяков А.В., Пойдашева А.Г., Назарова М.А., Гнездицкий В.В., Супонева Н.А., Черникова Л.А., et al. Навигационная ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция в постинсультной реабилитации: рандомизированное слепое плацебо-контролируемое исследование. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 9, 30–36;
65. Добрушина O.Р., Сидякина И.В., Лядов K.В., Шаповаленко T.В., Синицын В.E., Мершина E.A. et al. (2017). Навигационная транскраниальная магнитная стимуляция в реабилитации травматического повреждения лобных долей головного мозга. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 8, 49–56;
66. Институт нейрореабилитации и восстановительных технологий. (2026). ФГБНУ Научный центр неврологии;
67. Lynn J. Bindman, O. C. J. Lippold, J. W. T. Redfearn. (1964). The action of brief polarizing currents on the cerebral cortex of the rat (1) during current flow and (2) in the production of long‐lasting after‐effects. The Journal of Physiology. 172, 369-382;
68. M. A. Nitsche, W. Paulus. (2000). Excitability changes induced in the human motor cortex by weak transcranial direct current stimulation. The Journal of Physiology. 527, 633-639;
69. Charlotte J. Stagg, Andrea Antal, Michael A. Nitsche. (2018). Physiology of Transcranial Direct Current Stimulation. J ECT. 34, 144-152;
70. Andre R. Brunoni, Adriano H. Moffa, Bernardo Sampaio-Junior, Lucas Borrione, Marina L. Moreno, et. al. (2017). Trial of Electrical Direct-Current Therapy versus Escitalopram for Depression. N Engl J Med. 376, 2523-2533;
71. Shrey Grover, Wen Wen, Vighnesh Viswanathan, Christopher T. Gill, Robert M. G. Reinhart. (2022). Long-lasting, dissociable improvements in working memory and long-term memory in older adults with repetitive neuromodulation. Nat Neurosci. 25, 1237-1246;
72. Anna Fertonani, Carlo Miniussi. (2017). Transcranial Electrical Stimulation. Neuroscientist. 23, 109-123;
73. Maya Harary, David J. Segar, Kevin T. Huang, Ian J. Tafel, Pablo A. Valdes, G. Rees Cosgrove. (2018). Focused ultrasound in neurosurgery: a historical perspective. Neurosurgical Focus. 44, E2;
74. John G. Lynn, Raymund L. Zwemer, Arthur J. Chick, August E. Miller. (1942). A NEW METHOD FOR THE GENERATION AND USE OF FOCUSED ULTRASOUND IN EXPERIMENTAL BIOLOGY. Journal of General Physiology. 26, 179-193;
75. Lynn J.G., Putnam T.J. (1944). Histology of cerebral lesions produced by focused ultrasound. Am. J. Pathol. 20, 637–649;
76. W. J. Fry, W. H. Mosberg, J. W. Barnard, F. J. Fry. (1954). Production of Focal Destructive Lesions in the Central Nervous System With Ultrasound. Journal of Neurosurgery. 11, 471-478;
77. Russell Meyers, William J. Fry, Frank J. Fry, Leroy L. Dreyer, Donald F. Schultz, Robert F. Noyes. (1959). Early Experiences with Ultrasonic Irradiation of the Pallidofugal and Nigral Complexes in Hyperkinetic and Hypertonic Disorders. Journal of Neurosurgery. 16, 32-54;
78. Kullervo Hynynen, Ferenc A Jolesz. (1998). Demonstration of Potential Noninvasive Ultrasound Brain Therapy Through an Intact Skull. Ultrasound in Medicine & Biology. 24, 275-283;
79. W. Jeffrey Elias, Diane Huss, Tiffini Voss, Johanna Loomba, Mohamad Khaled, et. al. (2013). A Pilot Study of Focused Ultrasound Thalamotomy for Essential Tremor. N Engl J Med. 369, 640-648;
80. W. Jeffrey Elias, Nir Lipsman, William G. Ondo, Pejman Ghanouni, Young G. Kim, et. al. (2016). A Randomized Trial of Focused Ultrasound Thalamotomy for Essential Tremor. N Engl J Med. 375, 730-739;
81. Raúl Martínez-Fernández, Jorge U. Máñez-Miró, Rafael Rodríguez-Rojas, Marta del Álamo, Binit B. Shah, et. al. (2020). Randomized Trial of Focused Ultrasound Subthalamotomy for Parkinson’s Disease. N Engl J Med. 383, 2501-2513;
82. В Научном центре неврологии внедрена технология фокусированного ультразвука (ФУЗ) для лечения тремора. (2025). ФГБНУ Научный центр неврологии;
83. Joseph Blackmore, Shamit Shrivastava, Jerome Sallet, Chris R. Butler, Robin O. Cleveland. (2019). Ultrasound Neuromodulation: A Review of Results, Mechanisms and Safety. Ultrasound in Medicine & Biology. 45, 1509-1536;
84. James J. Mahoney, Marc W. Haut, Jeffrey Carpenter, Manish Ranjan, Daisy G. Y. Thompson-Lake, et. al. (2023). Low-intensity focused ultrasound targeting the nucleus accumbens as a potential treatment for substance use disorder: safety and feasibility clinical trial. Front. Psychiatry. 14;
85. Bryan R. Barksdale, Lauren Enten, Annamarie DeMarco, Rachel Kline, Manoj K. Doss, et. al. (2025). Low-intensity transcranial focused ultrasound amygdala neuromodulation: a double-blind sham-controlled target engagement study and unblinded single-arm clinical trial. Mol Psychiatry. 30, 4497-4511;
86. Stewart S. Cox, Dillon J. Connolly, Xiaolong Peng, Bashar W. Badran. (2025). A Comprehensive Review of Low-Intensity Focused Ultrasound Parameters and Applications in Neurologic and Psychiatric Disorders. Neuromodulation: Technology at the Neural Interface. 28, 1-15;
87. Timothy R. Deer, Jason E. Pope, Salim M. Hayek, Anjum Bux, Eric Buchser, et. al. (2017). The Polyanalgesic Consensus Conference (PACC): Recommendations on Intrathecal Drug Infusion Systems Best Practices and Guidelines. Neuromodulation: Technology at the Neural Interface. 20, 96-132;
88. Nir Grossman, David Bono, Nina Dedic, Suhasa B. Kodandaramaiah, Andrii Rudenko, et. al. (2017). Noninvasive Deep Brain Stimulation via Temporally Interfering Electric Fields. Cell. 169, 1029-1041.e16;
89. Ines R. Violante, Ketevan Alania, Antonino M. Cassarà, Esra Neufeld, Emma Acerbo, et. al. (2023). Non-invasive temporal interference electrical stimulation of the human hippocampus. Nat Neurosci. 26, 1994-2004;
90. Edward S Boyden, Feng Zhang, Ernst Bamberg, Georg Nagel, Karl Deisseroth. (2005). Millisecond-timescale, genetically targeted optical control of neural activity. Nat Neurosci. 8, 1263-1268;
91. Karl Deisseroth. (2011). Optogenetics. Nat Methods. 8, 26-29;
92. José-Alain Sahel, Elise Boulanger-Scemama, Chloé Pagot, Angelo Arleo, Francesco Galluppi, et. al. (2021). Partial recovery of visual function in a blind patient after optogenetic therapy. Nat Med. 27, 1223-1229;
93. Daniel J. Urban, Bryan L. Roth. (2015). DREADDs (Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs): Chemogenetic Tools with Therapeutic Utility. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 55, 399-417;
94. Raphaël Goutaudier, Véronique Coizet, Carole Carcenac, Sebastien Carnicella. (2019). DREADDs: The Power of the Lock, the Weakness of the Key. Favoring the Pursuit of Specific Conditions Rather than Specific Ligands. eNeuro. 6, ENEURO.0171-19.2019;
95. Yuji Nagai, Naohisa Miyakawa, Hiroyuki Takuwa, Yukiko Hori, Kei Oyama, et. al. (2020). Deschloroclozapine, a potent and selective chemogenetic actuator enables rapid neuronal and behavioral modulations in mice and monkeys. Nat Neurosci. 23, 1157-1167;
96. Rubia van den Brand, Janine Heutschi, Quentin Barraud, Jack DiGiovanna, Kay Bartholdi, et. al. (2012). Restoring Voluntary Control of Locomotion after Paralyzing Spinal Cord Injury. Science. 336, 1182-1185;
97. Fabien B. Wagner, Jean-Baptiste Mignardot, Camille G. Le Goff-Mignardot, Robin Demesmaeker, Salif Komi, et. al. (2018). Targeted neurotechnology restores walking in humans with spinal cord injury. Nature. 563, 65-71;
98. Andreas Rowald, Salif Komi, Robin Demesmaeker, Edeny Baaklini, Sergio Daniel Hernandez-Charpak, et. al. (2022). Activity-dependent spinal cord neuromodulation rapidly restores trunk and leg motor functions after complete paralysis. Nat Med. 28, 260-271;
99. Henri Lorach, Andrea Galvez, Valeria Spagnolo, Felix Martel, Serpil Karakas, et. al. (2023). Walking naturally after spinal cord injury using a brain–spine interface. Nature. 618, 126-133;
100. Куда ведут технологии при двигательных нарушениях;
101. Dmitry O. Sinitsyn, Alexandra G. Poydasheva, Ilya S. Bakulin, Liudmila A. Legostaeva, Elizaveta G. Iazeva, et. al. (2020). Detecting the Potential for Consciousness in Unresponsive Patients Using the Perturbational Complexity Index. Brain Sciences. 10, 917;
102. Mauricio F. Villamar, Magdalena Sarah Volz, Marom Bikson, Abhishek Datta, Alexandre F. DaSilva, Felipe Fregni. (2013). Technique and Considerations in the Use of 4x1 Ring High-definition Transcranial Direct Current Stimulation (HD-tDCS). JoVE;
103. Guilherme B. Saturnino, Oula Puonti, Jesper D. Nielsen, Daria Antonenko, Kristoffer H. Madsen, Axel Thielscher. (2019). SimNIBS 2.1: A Comprehensive Pipeline for Individualized Electric Field Modelling for Transcranial Brain Stimulation. Brain and Human Body Modeling. 3-25;
104. Annibale Antonioni, Andrea Baroni, Giulia Fregna, Ishtiaq Ahmed, Sofia Straudi. (2024). The effectiveness of home-based transcranial direct current stimulation on chronic pain: A systematic review and meta-analysis. DIGITAL HEALTH. 10.