Медицина

Новая надежда в бою с болезнью Паркинсона

По последним данным, болезнью Паркинсона страдают более 10 миллионов человек по всему миру. Болезнь проявляет себя в том, что клетки мозга, производящие нейромедиатор дофамин, перестают работать и погибают, приводя со временем к потере мускульного контроля и «дрожащим» движениям в теле. Существующие лекарства помогают компенсировать потерю дофамина и снизить симптомы, но не предотвратить развитие болезни. В данном исследовании авторы сфокусировали свое внимание на гене LRRK2, кодирующем лейцин-богатую киназу 2. Люди с мутациями в данном гене подвержены высокому риску развития болезни Паркинсона. Кроме того, LRRK2 модифицирует белки Rab, которые, как авиадиспетчеры, организуют поток белков в клетку и из нее. Повышение активности Rab снижает эффективность работы лизоcом, которые уничтожают и перерабатывают ненужные клетке белки и другие вещества. Это приводит к росту токсичных побочных продуктов, которые могут повреждать нейроны и приводить к болезни Паркинсона. Подавить этот негативный процесс может низкомолекулярный ингибитор DNL201. Он является экспериментальным селективным first-in-class ингибитором LRRK2 киназы, проникающим в ЦНС. Испытания на животных показали, что DNL201 способен не только блокировать LRRK2 и снижать уровень активности Rab, но и улучшать лизосомную функцию. Результаты пилотных клинических испытаний фазы 1 фазы на людях дают многообещающие перспективы дл использования этого препарата в качестве терапевтического средства не только для лечения уже существующей болезни, но и для предотвращения ее развития на ранней стадии. — Preclinical and clinical evaluation of the LRRK2 inhibitor DNL201 for Parkinson’s disease, «Биомолекула»: «Лечение болезни Паркинсона нейротрофическими факторами: есть ли свет в конце туннеля?», «Болезнь Паркинсона и астроциты: новый взгляд на лечение нейродегенеративных заболеваний».

Научные дебаты: чем прививаться от обезьяньей оспы

В 1959 году немецкий микробиолог Антон Майр взял штамм вируса коровьей оспы, используемого для прививок, и начал выращивать его в клетках, полученных из куриных эмбрионов. После регулярного переноса штамма в свежие клетки на протяжении нескольких лет вирус настолько изменился, что больше не мог воспроизводиться в большинстве клеток млекопитающих. Однако он по-прежнему мог вызвать иммунный ответ, защищающий от оспы. Майр намеревался изучить эволюцию вируса коровьей оспы, но случайно создал более безопасную вакцину. У вакцины, получившей название Modified Vaccinia Ankara (MVA) в честь турецкого города, где был получен исходный вирусный штамм, была короткая карьера. «После искоренения оспы в 1980 году она исчезла в морозильной камере», — говорит Герд Зуттер, вирусолог из Мюнхенского университета Людвига-Максимилиана, который десятилетиями изучал штамм осповакцины Майра.

Теперь этот вирус, еще более ослабленный и выпущенный на рынок датской фармацевтической компанией Bavarian Nordic, может стать ключом к остановке крупнейшей вспышки обезьяньей оспы, когда-либо наблюдавшейся за пределами Африки, от которой уже заболело более 1000 человек. Это единственная вакцина, лицензированная для использования против оспы обезьян. Соединенные Штаты, Великобритания, Канада и ряд других стран уже начали «кольцевую» вакцинацию, предлагая ее лицам, контактировавшим с выявленными случаями оспы обезьян, в том числе работникам здравоохранения и людям, имевшим половой контакт с инфицированными. «МВА будет очень важна в этой вспышке, потому что это нереплицирующаяся вакцина. Это означает, что она не имеет того же профиля побочных эффектов, что и некоторые другие живые [вирусные] вакцины», — говорит Розамунд Льюис, технический руководитель по обезьяньей оспе из Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Но то, какую роль в конечном итоге сыграет вакцина, зависит от множества факторов: можно ли выявить и вакцинировать тех, кто подвергается наибольшему риску заражения, насколько эффективна вакцина, есть ли риск побочных эффектов и имеется ли достаточно средств, чтобы остановить растущую вспышку. Сотни миллионов доз вакцины против оспы хранятся по всему миру в качестве страховки от возможного высвобождения страшного вируса.

Исследование, проведенное в Демократической Республике Конго (ДРК) в 1980-х годах, показало, что у привитых от коровьей оспы людей, контактировавших в домашних условиях с больными обезьяньей оспой, в семь раз меньше шансов заразиться этой болезнью. Тем не менее, подавляющее большинство существующих вакцин против оспы могут вызывать редкие, но опасные для жизни побочные эффекты, такие как энцефалит или прогрессирующая коровья оспа, которым подвержены люди с ослабленным иммунитетом. Насколько хорошо MVA действительно защищает людей от оспы обезьян, неизвестно. Лицензия на использование MVA в Канаде и Соединенных Штатах основана на результатах доклинческих исследованиях животных, в которых было показано, что препарат защищает макак и луговых собачек, а также на данных о людях, у которых после вакцинации наблюдается сильный иммунный ответ, связанный с антителами. По словам И. Лонгини (Ira Longini), специалиста по биостатистике из Университета Флориды, консультирующего ВОЗ: «Правда в том, что мы не знаем об эффективности ни одной из этих вакцин против оспы обезьян, но если мы хотим сдержать эти вспышки и узнать что-то об их эффективности, на это должны быть направлены согласованные усилия». — As monkeypox threat grows, scientists debate best vaccine strategy, «Биомолекула»: «Оспа — забытая победа (небольшой эпидемиологический детектив)».

Молекулярная биология

Волк в овечьей шкуре: насколько невинны синонимичные замены

Синонимичные замены в нуклеотидной последовательности гена, кодирующего белок, названы так потому, что не влияют на последовательность аминокислот этого белка, а значит, считаются нейтральными и незначительными. Но так ли это на самом деле? Для проверки этого утверждения авторы сконструировали 8341 дрожжевых мутанта, каждый из которых обладал следующими заменами в одном из двадцати генов с разнообразными функциями и уровнями экспрессии: синонимичной, несинонимичной (меняющей аминокислоту в последовательности белка) и нонсенс-мутацией (приводящей к появлению стоп-кодона и отсутствию синтеза соответствующего белка). Затем авторы измерили приспособленность клеточной культуры относительного «дикого» клеточного штамма (без мутаций) в процессе роста на питательной среде.

Три четверти синонимичных мутаций привели к значительному снижению клеточной приспособленности. Причем распределение эффектов приспособленности было в целом сходным, хотя и неидентичным, между синонимичными и несинонимичными заменами. Оба типа мутаций часто нарушали уровень мРНК измененного гена, и уровень этих нарушений перекликался с уровнем приспособленности.

Авторы опасаются, что если наблюдаемый эффект справедлив и для других организмов, то это потребовало бы пересмотра большинства биологических заключений о мутациях, отборе и механизмах заболеваний, основанных на постулате, что синонимичные замены нейтральны. — Synonymous mutations in representative yeast genes are mostly strongly non-neutral, «Биомолекула»: «Такие разные синонимы».

Sperm-seq: как заглянуть в мейоз

Процесс мейоза хорошо знаком нам из школьной программы и представляет из себя способ деления клеток, в результате которого из одной исходной клетки с диплоидным хромосомным набором образуются четыре гаплоидные клетки.

Мейоз необходим для размножения, но при этом изменчив и подвержен ошибкам: скорость обмена участками гомологичных хромосом (кроссинговер) различается между полами и среди людей одного пола. Кроме того, неправильное распределение хромосом приводит к аномальному числу хромосом в клетке (анеуплоидии). Чтобы изучить различные результаты мейоза и то, как они варьируются между хромосомами, гаметами и людьми, авторы разработали способ одновременного анализа геномов тысяч отдельных сперматозоидов Sperm-seq. В работе анализируют геномы 31 228 человеческих гамет от 20 доноров спермы, идентифицируя 813 122 кроссовера и 787 анеуплоидных хромосом. Авторы обнаружили, что у доноров спермы — участников исследования — частота анеуплоидий колеблется от 0,01 до 0,05 анеуплоидий на гамету, а кроссовер частично защищает хромосомы от нерасхождения при мейозе. При этом геномы сперматозоидов обнаруживали множество геномных аномалий, которые нельзя было объяснить простым нерасхождением хромосом. — Insights into variation in meiosis from 31,228 human sperm genomes, «Биомолекула»: «Половая жизнь хроматина».

Структурная биология

Удивительный пазл комплекса ядерной поры

В эукариотических клетках геном сосредоточен в ядре, которое отделено от цитоплазмы двухслойной ядерной оболочкой. Транспорт макромолекул сквозь такой основательный барьер происходит благодаря комплексам ядерных пор, пронизывающих оболочку примерно в 200–2000 различных позициях. Ионы и молекулы массой до ~40 кДа проникают беспрепятственно, тогда как более крупные объекты избирательно связываются с растворимыми ядерными белками-транспортерами, проникающими через центральный канал комплекса ядерной поры. Однако до сих пор было неясно, как именно поры контролируют транспорт широкого спектра различных соединений, включая растворимые белки, встроенные мембранные белки, РНК и даже некоторые вирусные капсиды. Авторы этого великолепного исследования предоставили беспрецедентно подробные молекулярные структуры того, как именно сформирован комплекс ядерной поры. Эти результаты приоткрывают завесу тайны в отношении различных функций ядерных пор, которые еще предстоит изучить. — Solving the nuclear pore puzzle.

Физиология

Вертикальная передача иммунитета: что еще мы получаем в материнской утробе, помимо питания и защиты

Известно, что адаптивные иммунные компоненты играют непересекающиеся роли в антимикробной защите своего счастливого обладателя: антитела нацелены на патогены во внеклеточной среде, а более скромные Т-клетки устраняют инфекцию внутри клеток. Но в какой момент начинается наше знакомство с ними? Оказывается, это происходит еще в утробе матери. Хитрый механизм вертикальной передачи иммунитет от мамы к эмбриону обеспечивает неонатальную устойчивость ребенка к внутриклеточным инфекциям. Авторами работы было показано, что посттрансляционная модификация антител, индуцированная беременностью, обеспечивает защиту от внутриклеточного патогена Listeria Monocytogenes. Причем восприимчивость к инфекции была снижена у новорожденных мышей, чьи матери были предварительно привиты и обладали L. monocytogenes-специфичными IgG антителами. Что интересно, хотя материнские В-клетки были необходимы для производства антител, которые обеспечивают вертикальный перенос защиты, они были не обязательны для приобретения антителами защитной функции, которая обуславливалась посттрансляционными модификациями в виде отщепления ацетильных остатков (деацетилирования) концевых остатков сиаловой кислоты вариабельной области IgG. Таким образом, модифицированные L. monocytogenes-специфичные IgG антитела защищали новорожденных через рецептор сиаловых кислот. Такой чутко настроенный механизм в иммунологической паре «мама—ребенок» демонстрирует защитные роли антител против внутриклеточных инфекций и тонко настроенную адаптацию для увеличения защиты малыша как во время беременности, так и в течение первых дней его жизни. — Pregnancy enables antibody protection against intracellular infection, «Биомолекула»: «Сказочка не для взрослых, или Об иммунитете новорожденных».

Серый кардинал: что управляет нашим состоянием во время болезни

Всем нам с детства знакомы признаки болезненного состояния. Адаптивные изменения физиологии и поведения в процессе инфицирования наблюдаются даже у животных. Цель таких изменений — увеличить выживаемость инфицированного организма. Хотя причин инфекции может быть множество, симптомы всегда очень похожи: лихорадка, озноб, потеря аппетита и усталость.

Тем не менее, то, как именно нервная система изменяет температуру тела и вызывает хорошо знакомые нам симптомы болезни, остается до конца неизвестным. Авторы работы обнаружили популяцию нейронов в вентральной медиальной преоптической области гипоталамуса, которые активируются в период болезни и связаны с липополисахаридами. Именно эти нейроны важны для формирования лихорадочного состояния и других симптомов болезни, таких как потребность согреться и снижение аппетита. Была показана идентичность и распределение ЛПС-активируемых нейронов и не-нейрональных клеток. Генетическая экспрессия и электрофизиологические данные предполагают существование паракринного механизма, благодаря которому высвобождение иммунных сигналов не-нейрональными клетками во время инфекции активирует близлежащие преоптические нейроны. Также авторы показали, что преоптические нейроны оказывают широкое влияние на активность областей мозга, ассоциированных с поведенческими функциями, и связаны с узлами нейронной цепи, контролирующими температуру тела и аппетит. Эти результаты раскрывают роль преоптических нейронов как своеобразного центра контроля, который объединяет разрозненные иммунные сигналы в организованный ответ организма на инфекцию. — A preoptic neuronal population controls fever and appetite during sickness.

Полезное голодание: что важнее — сколько или когда?

За последние несколько лет интервальное голодание приобрело высокую популярность не только среди тех, кто следит за своей фигурой, но и среди последователей здорового образа жизни. Польза такого подхода к питанию подтверждается и научными исследованиями. Мыши, которые получали ограниченное количество калорий, достаточное только для того, чтобы избежать недоедания, жили дольше и отличались лучшими показателями здоровья. Поскольку период времени, в который они могли питаться, был ограничен, мыши все равно съедали меньшее количество калорий и дольше голодали, чем их собратья, чей доступ к еде не был ограничен. Авторы организовали эксперимент так, чтобы держать под контролем и потребление калорий, и время приема пищи, чтобы увидеть, какие именно факторы являются ниболее важными. Ограничение калорий, как и ожидалось, увеличивало продолжительность жизни, но лучше всего такое голодание работало, когда время кормления было ограничено. Животные голодали не менее 12 часов, а период приема пищи соответствовал активной фазе их циркадного цикла. Важно, что ограничение калорий подразумевает лишь постоянное снижение потребления энергии на 20–40% без нарушения качества питания. На нескольких животных моделях было показано, что снижение калорийности питания продлевает продолжительность жизни и снижает риск возрастных расстройств, большинство из которых возникает из-за метаболической дисфункции и воспаления. Однако, исходя из результатов исследования, есть хорошая новость и для тех, кто любит плотно поесть. Продолжительное ежедневное голодание и синхронизация времени ежедневного приема пищи с активным периодом, пусть и без снижения калорийности, также может улучшить здоровье и увеличить продолжительность жизни. — Aligning mealtimes to live longer, «Биомолекула»: «Добавки не будет: голодание продлевает мышам жизнь. А что насчет людей?».

Онкология

Химерный рецептор цитокинов в борьбе против рака

Цитокины — продуцируемые клетками белково-пептидные факторы, которые регулируют межклеточные взаимодействия. Цитокины определяют выживаемость клеток, стимуляцию или ингибирование их роста, дифференцировку, функциональную активацию и апоптоз. Это обеспечивается тем, что после взаимодействия цитокинов со своимии рецепторами на поверхности других клеток сигнал передается в ядро, где активируются соответствующие гены. Все цитокиновые рецепторы представляют собой трансмембранные гликопротеины, у которых внеклеточная часть отвечает за связывание цитокинов. Авторами работы было показано, что использование синтетических рецепторов потенциально наделяет адоптивно перенесенные Т-клетки новыми функциями. Такие модифицированные клетки способны преодолевать основные препятствия в лечении солидных опухолей. Авторы разработали химерный рецептор, который состоит из ортогонального внеклеточного домена рецептора IL-2, соединенного с внутриклеточным доменом рецепторов для обычных цитокинов γ-цепи (γc) IL-4, IL-7, IL-9 и IL-21, так, что ортогональный цитокин IL-2 вызывает соответствующий сигнал цитокина γc. Благодаря этому Т-клетки, которые передают сигналы через химерный ортогональный рецептор, приобретают характеристики памяти стволовых клеток и эффекторных Т-клеток. В мышиных моделях солидных опухолей меланомы и рака поджелудочной железы было показано, что T-клетки, передающие сигнал через такой химерный рецептор, характеризуются превосходной противоопухолевой эффективностью. Это значит, что путем перепрофилирования передачи сигналов с использованием химерного ортогонального цитокинового рецептора, Т-клетки приобретают новые функции. Это повышает их противоопухолевую активность против трудно поддающихся лечению солидных опухолей. — Potentiating adoptive cell therapy using synthetic IL-9 receptors, «Биомолекула»: «Генная терапия против рака», «Способны ли CAR-Т-клетки уничтожить опухоль?».

Свой среди чужих: как транскрипционные факторы участвую в развитии раковой опухоли

Крупномасштабные генетические исследования человека показали, что раковые мутации проявляют сильную тканевую селективность. Однако как возникает эта избирательность, остается неясным. Соматические мутации в большинстве генов — факторов рака — обнаруживаются только в меньшинстве типов опухолей, а наследуемые аллели предрасположенности к раку — как распространенные, так и редкие — обычно связаны с риском развития рака тканеспецифическим образом. Сильное влияние исходной ткани на канцерогенез предполагает, что транскрипционные сети, которые определяют нормальные клеточные состояния, могут иметь решающее значение и в случае онкогенных процессов. Факторы транскрипции часто необходимы для выживания и пролиферации раковых клеток. Однако остается неясным, нужны ли конкретные взаимодействия между соответствующими факторами и генетическими изменениями для создания онкогенных программ, специфичных для типа рака.

В организме животных белки семейства Pax важны для раннего развития при определении спецификации тканей, а также при регенерации способных к регенерации конечностей.

В своей работе авторы, используя экспериментальные модели, функциональную геномику и исследования образцов пациентов, показали, что транскрипционный фактор PAX8 требуется для онкогенной передачи сигналов, связанных с двумя распространенными генетическими изменениями, которые вызывают светлоклеточную почечно-клеточную карциному (ccRCC) у людей. В работе показано, что транскрипционные факторы необходимы для передачи онкогенных сигналов. Также эти факторы обуславливают тканеспецифический риск развития рака, связанный с соматическими и унаследованными генетическими вариантами. — The renal lineage factor PAX8 controls oncogenic signalling in kidney cancer, «Биомолекула»: «Рак почки: чтобы вылечить, надо восстановить естественный иммунитет!».

Эволюция

Как приручить курицу

Хотя курица — самая известная, многочисленная и распространенная домашняя птица, ее происхождение, обстоятельства одомашнивания и распределения по миру вызывают массу споров. Для того, чтобы установить четкую пространственную и временную логику происхождения и одомашнивания этой птицы, авторы оценили археологические встречаемость и домашний статус цыплят примерно в 600 различных местностях в 89 странах мира, объединив все имеющиеся зоогеографические, морфологические, остеометрические и текстовые данные. Оказалось, что первые кости, однозначно принадлежащие курице, обнаруживаются в центральном Таиланде и датируются ∼1650—1250 годом до н.э. Однако в тот момент птицы еще не были одомашнены.

В Центральном Китае, Южной Азии или Месопотамии курица появилась во втором тысячелетии до н.э., а в Эфиопии и средиземноморской Европе ∼800 лет до н.э.

Ученые полагают, что развитие сельскохозяйственных методов, сосредоточенных на производстве и хранении риса, повлияло на одомашнивание древесной красной джунглевой курицы — яркой тропической птицы из семейства фазанов. То есть появление рисовой агрокультуры, предположительно, сначала облегчило процесс одомашнивания кур, а уже после способствовало их расселению в составе человеческих сообществ по всему миру. — A new origin story for domesticated chickens starts in rice fields 3,500 years ago.

Эволюция картофеля в домашних и диких условиях

Хорошо знакомый нам картофель является важнейшей в мире незерновой продовольственной культурой. Если говорить более строго, картофель (Solanum tuberosum L.) принадлежит к секции (таксону выше вида, но ниже рода) Petota рода Solanum семейства Solanaceae, включающего множество экономически важных видов. А если упоямнуть о родственных связях, то секция Petota состоит из более чем 100 клубненосных видов и является сестрой секции Etuberosum, не имеющей клубней, и секции Lycopersicon, в которую входят различные виды томата. В коммерческом производстве картофеля преобладают автотетраплоидные сорта, которые размножаются с помощью семенных клубней. Авторы полагают, что преобразование картофеля из тетраплоида, размножаемого клонами, в диплоид, размножаемый семенами, потенциально может произвести революцию в селекции и производстве картофеля в будущем. В работе собрано 44 высококачественных диплоидных генома картофеля из 24 диких и 20 культивируемых образцов, которые являются представителями клубнеплодной секции Solanum Petota, а также 2 генома из соседней секции Etuberosum. Результаты работы иллюстрируют изменения геномов картофеля в ходе значительной эволюции клубнеобразования, описывают изменения репертуара генов устойчивости к болезням и позволяют разработать геном для новых диплоидных гибридов. — Genome evolution and diversity of wild and cultivated potatoes.

Нюансы совместного проживания: как некоторые грибы используют своих хозяев для пропитания

Некоторые связанные с растениями грибы являются облигатными биотрофами, то есть паразитами, извлекающими питательные вещества из тканей своего живого хозяина. Однако, несмотря на влияние грибов на окружающую среду и продовольственную безопасность, мало что известно о том, как именно с молекулярной точки зрения реализуется такой биотрофный образ жизни. Возбудитель кукурузной головни Ustilago maydis может расти независимо, но его воспроизводство зависит от растения-хозяина кукурузы. Авторы работы проанализировали, какие питательные вещества хозяина необходимы для поддержания образа жизни этого облигатного биотрофа. Гриб реагирует на комбинацию питательных веществ, включая органические кислоты, такие как малат, который кукуруза использует в качестве субстрата для фотосинтеза. Идентификация переносчиков дикарбоксилатов показала, что способность гриба вытягивать эти органические кислоты из растения-хозяина способствует вирулентности патогена. Именно при таком питании гриб может пройти свой жизненный цикл. — Organic acids and glucose prime late-stage fungal biotrophy in maize, «Биомолекула»: «Его Величество паразит».

Невидимые обитатели моря: как морские вирусы могут влиять на экосистему

Вирусы все чаще признают важными компонентами биогеохимического круговорота в океанах. Тем не менее, очень мало известно о глобальном разнообразии морских РНК-вирусов, их экологии и роли в экосистемах. Авторы работы исследовали глобальные закономерности появления морских РНК-вирусов, извлекая последовательности вирусов из образцов океана. В ходе анализа среди потенциальных хозяев морских вирусов обнаружили простейшие, грибы, а также несколько беспозвоночных. Была идентифицирована группа из 11 РНК-вирусов, которые существенно влияют на поток углерода в океане. В целом, анализ выявил четыре экологические зоны и модели широтного и глубинного разнообразия морских вирусов. Влияние РНК-вирусов на экосистемы, по-видимому, велико, поскольку предполагаемые хозяева таких вирусов имеют важное экологическое значение. Более того, существование вспомогательных метаболических генов у проанализированных образцов указывает на то, что РНК-вирусы могут вызывать перепрограммирование различных метаболизмов хозяина, включая фотосинтез и круговорот углерода. — Diversity and ecological footprint of Global Ocean RNA viruses, «Биомолекула»: «Вирусные геномы в системе эволюции».