Партнер дайджеста — Университет «Сириус»

Университет «Сириус» — это качественно новый подход к образованию и научно-исследовательской деятельности. В нем нет привычных факультетов и кафедр, ядро университета составляют Научные центры по приоритетным для России направлениям, которые возглавляют ученые с мировым именем.

Болезнь Альцгеймера

Лучше поздно, чем никогда: запоздалая модель для болезни Альцгеймера с поздним началом

Болезнь Альцгеймера (БА) — самый распространенный и известный тип деменции, но для изучения самой распространенной ее формы — спорадической БА с поздним началом (а это 95% всех случаев) нет адекватной модели изучения. Все потому, что исследования моделируют мутации, связанные с ранним появлением этого заболевания, например, с помощью моделей, которые основаны на индуцированных плюрипотентных стволовых (ИПС) клетках. ИПС клетки — это репрограммированные до плюрипотентного состояния соматические клетки, которые потом можно обратно превращать в различные клетки, в том числе и в нейроны. Однако в этом процессе они теряют все исходные характеристики клеток (эпигенетические и гомеостатические), в том числе и те, которые ассоциированы с возрастом. Прямое репрограммирование клеток пациентов в нейроны может помочь преодолеть этот барьер. Авторы исследования, опубликованного в Science, использовали экспрессию микроРНК и генов NEUROD2 и MYT1L для превращения фибробластов пациентов в нейроны. 3D культуры таких нейронов демонстрировали основные признаки болезни Альцгеймера, в том числе накопление A-β и тау-бляшек. Воздействие препаратов, направленных на снижение A-β было успешным только на ранней стадии их накопления. Также в нейронах наблюдалась активация ретротранспозонов, а ингибирование этого процесса снижало уровень накопления A-β и тау-белка, повреждения ДНК и смерти нейронов. — Modeling late-onset Alzheimer’s disease neuropathology via direct neuronal reprogramming, «Биомолекула»: «Плывущий в лабиринте Морриса: тернистый путь моделирования нейродегенерации».

Вызывают ли инфекции болезнь Альцгеймера?

В журнале Science обсуждают возможную инфекционную природу болезни Альцгеймера. Исследователи, наблюдая за развитием неврологических симптомов при инфекции SARS-CoV-2, стали все больше убеждаться в том, что присутствие вирусов и других инфекционных агентов в организме может приводить к неврологическим заболеваниям.

Такие данные уже есть для клеточных моделей и модельных организмов. Кроме того, накапливаются данные о патогенах у человека. На прошлой неделе Nature Medicine опубликовало исследование о том, что у людей, получивших вакцину от опоясывающего лишая, риск деменции был ниже на 17%. Впрочем, выявить какой-то конкретный патоген, а также определить, можно ли разрешить проблему возникновения болезни Альцгеймера антимикробными препаратами, пока сложно. Данное направление изучения деменций пока не является мейнстримным, и не было частью недавней Международной Конференции Ассоциации болезни Альцгеймера. Однако новые данные могут со временем поднять статус этой гипотезы. — Hunt for infectious causes of Alzheimer’s gains momentum, «Биомолекула»: «Новый шаг к пониманию болезни Альцгеймера: возможно, недосыпание является одним из факторов риска».

Популяционная генетика человека

Генетические связи кровотечений при беременности

Ведущие журналы продолжают радовать статьями о женском здоровье. В Nature Genetics вышло исследование о генетических вариантах, которые связаны с послеродовым кровотечением. Это состояние — основная причина материнской смертности во всем мире. Анализ данных из генетических баз Скандинавии (в исследовании использовали материалы из Финляндии, Дании, Эстонии, Исландии, Норвегии и Швеции) определили пять геномных локусов. Все они связаны со связыванием прогестерона — гормона, который необходим для расслабления маточной стенки и снижения ее сократительной способности.

В этом же исследовании изучены факторы, связанные с кровотечением на ранних сроках беременности. Его не удалось связать с какими-то генетическими вариантами, и в его патогенезе, по-видимому, участвует множество полигенных сигналов. — Genome-wide association meta-analysis identifies five loci associated with postpartum hemorrhage, «Биомолекула»: «GWAS и психогенетика: консорциумы в поисках ассоциаций».

Как передаются мутации митохондриальной ДНК?

Еще одно исследование скандинавских геномов (на этот раз только исландских) раскрыло частоту и происхождение мутаций митохондриальной ДНК. Авторы проанализировали более 116 тысяч случаев передачи материнской митохондриальной ДНК (то есть рождений ребенка) и обнаружили всего 8199 мутаций. Причиной этому может быть жесткий отбор в пренатальном периоде — яйцеклетки, где содержатся митохондрии с опасными мутациями, не участвуют в размножении. Однако не все мутации отсеиваются на этом этапе, и часть из них пропадает из-за невозможностей носителей оставить потомство.

Традиционно считается, что уровень мутаций в митохондриальной ДНК в 20 раз выше, чем в аутосомах. Однако исследование исландских ученых показывает, что в среднем мы наследуем три единицы (различных вариантов) митохондриальной ДНК от матерей. — The rate and nature of mitochondrial DNA mutations in human pedigrees.

Глобальное разнообразие экспрессии РНК

Исследования ДНК из биобанков — уже стандарт популяционной генетики человека. Но мы обладаем очень малым количеством информации об экспрессии РНК во всем разнообразии популяций человека. Исследования фокусируются преимущественно на людях европейского происхождения. Это ограничение удалось преодолеть, проанализировав экспрессию РНК в клеточных линиях, полученных в ходе проекта «1000 геномов». Этот проект охватывает 26 популяций со всех континентов Земли.

Разнообразие экспрессии и сплайсинга было большим внутри, а не между популяциями. Такой же вывод был сделан раньше для ДНК.

Эта информация важна для понимания различий между популяциями, в том числе и в факторах, участвующих в развитии заболеваний. — Sources of gene expression variation in a globally diverse human cohort, «Биомолекула»: «В поисках „национального генотипа“».

Молекулярная биология

Как надеть кольцо на ДНК?

Белковый комплекс PCNA обязателен для репликации и других процессов, связанных с ДНК. Он представляет собой своего рода скользящую застежку, с которой взаимодействуют другие белки, например, ДНК-полимеразы. PCNA надевается с помощью специальных белков-погрузчиков, зависимых от АТФ. Однако есть различия в зависимости от того, какую цепь нужно синтезировать: лидирующую (с помощью ДНК-полимеразы ε) или отстающую (ДНК-полимеразой δ).

Американские исследователи раскрыли структуру комплекса Ctf18-RFC, который, в отличие от других подобных комплексов, должен сперва провзаимодействовать с ДНК-полимеразой ε. Специальный крючок делает доступным для Ctf18-RFC 3’-конец праймерной последовательности, и далее PCNA надевается на лидирующую цепь. — Mechanism of PCNA loading by Ctf18-RFC for leading-strand DNA synthesis, «Биомолекула»: «Транслезионный синтез ДНК: выжить любой ценой?».

Стволовые клетки

Самый точный мини-кишечник

Швейцарским исследователям удалось получить миниатюрную версию толстого кишечника, которую можно использовать для изучения того, как препараты влияют на желудочно-кишечный тракт. Клеточные модели дают возможность тестировать препараты более полноценно до того, как перейти к исследованиям на животных и человеке. Самыми популярными из них являются органоиды — «мини-версии» органов, полученные из клеток, способных к делению. Они хорошо отражают физиологию органов, но их пространственное строение, а также распределение различных типов клеток (в том числе и клеток разного возраста) пока недостаточно напоминают настоящие органы. Органы-на-чипе — это еще один подход к моделированию органов. Они хорошо моделируют физиологию, в том числе распределение различных молекул, но имеет те же недостатки. Однако если оба подхода объединить, то можно создать максимально похожую на орган модель. Исследователи из Лозанны смогли получить мини-кишечники с сохраненным разнообразием и распределением клеток. Модели не только имели все соответствующие клеточные типы, но и могли поддерживать гомеостаз органа. Например, как и в кишечнике человека, отмирающие клетки эпителия высвобождались с помощью перистальтики. А при воздействии химиотерапевтического препарата циторабина эпителий мини-кишечника отмирал, открывая возможность для того, чтобы препарат можно было использовать для тестирования негативных гастроэнтерологических эффектов. Такие модели уже заинтересовывают компании, занимающиеся разработкой лекарств. — Bioengineered human colon organoids with in vivo-like cellular complexity and function, «Биомолекула»: «Органы из лаборатории».