Nature #554 (7692) + онлайны: молекулярный атлас клеток сосудов мозга, кто виноват в новых заражениях фрамбезией и новые исследования депрессии

• Нейробиология. Не секрет, что для закрепления определенной модели поведения мозг умеет поощрять те действия, которые он считает приятными. В систему положительного подкрепления входят нейроны мезолимбической системы, ответственные за положительную реакцию. Нейроны же латеральной части поводка (LHb) обрабатывают информацию, связанную с выбором неправильного действия, и подавляют выдачу молекулярной «награды». Нарушение нормальной работы и баланса этих систем ведет к нарушениям поведения. В Nature вышли сразу две статьи про депрессию и ее связь с LHb. В одной описывается то, как в модели депрессии на грызунах повышенная экспрессия калиевого канала Kir4.1 на астроцитах в LHb приводит к гиперактивации нейронов этой зоны. Другая же группа ученых в модели на животных объяснила механизм быстрой антидепрессантной активности кетамина воздействием на клетки в LHb. — Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression, Astroglial Kir4.1 in the lateral habenula drives neuronal bursts in depression, Burst firing sets the stage for depression. биомолекула: «Депрессивные» гены и «грустный» мозг: где, как и почему возникает депрессия.
• Мозг. Гематоэнцефалический барьер. Наше понимание того, из каких клеток состоит сосудистая система мозга, довольно невелико. Однако такое знание было бы крайне полезно на практике: цереброваскулярные болезни занимают третье место среди самых распространенных причин смерти в развитых странах. Ученые провели транскриптомный анализ единичных клеток гематоэнцефалического барьера ГЭБ у мышей и создали их «молекулярный атлас». В него вошли описания основных типов клеток сосудов и периваскулярных клеток, а также организация артериовенозной оси. — A molecular atlas of cell types and zonation in the brain vasculature.
• Клеточный сигналинг. Киназы RAF — часть известного пути сигналинга MAPK/ERK, играющие важную роль в развитии многих онкологий. Созданию таргетных лекарств мешает то, что активация этих молекул зависит от димеризации их киназных доменов. У млекопитающих в семейство этих белков входят три киназы ARAF, BRAF и CRAF и две псевдокиназы KSR1 и KSR2. Раньше считалось, что KSR выполняют функцию скаффолдинга и связывают изоформы RAF со своим субстратом MEK — киназой MAPK (митоген-активированной протеинкиназы). Исследователи же показали, что есть и другая функция этих белков: комплексы KSR-MEK аллостерически активируют BRAF. — MEK drives BRAF activation through allosteric control of KSR proteins.
• Онкология. Протоковая карцинома in situ (DCIS) — одна из ранних форм неинвазивного рака груди, переходящая в инвазивную протоковую карциному и характеризующаяся наличием опухолевых клеток в протоке молочной железы. Сейчас ученые проследили «генеалогию» таких измененных клеток. Если в новообразовании прослеживается 2-5 клеточных клонов, то, скорее всего, вся опухоль происходит из одной клетки, клоны которой приобрели различные генетические изменения. Если же опухоль состоит из множества клеточных клонов, то в этом случае они возникли и развивались в протоке молочной железы канале. Впоследствии они могут положить начало инвазивной протоковой карциноме в другой части груди. — On the trail of invasive cells in breast cancer.
• Онкология. При колоректальном раке летальный исход чаще всего связан с распространением болезни на другие органы. Эффективных же таргетных терапий этой онкологии не хватает. Ученые на мышиной модели выяснили, что комбинация ингибирования TGF? и чекпоинтов приводит к мощной цитотоксической атаке на клетки в метастазах. Таким образ, иммунотерапия, направленная на TGF? сигналинг, может значительно помочь при лечении пациентов с прогрессирующим колоректальным раком. — TGF? drives immune evasion in genetically reconstituted colon cancer metastasis.
• Молекулярка. Митохондрии и лизосомы — необходимые органеллы для поддержания клеточного гомеостаза. Известно, что они способны контактировать друг с другом, а их дисфункция возникает при различных заболеваниях человека. Лизосомальные контакты помечают участки деления митохондрий, что позволяет лизосомам регулировать митохондриальные сети. Митохондриальные же контакты контролируют лизосомальный гидролиз RAB7 через TBC1D15. Сейчас выяснилось, что митохондриально-лизосомные контакты регулируют деление митохондрий с помощью гидролиза RAB7 GTP. Это позволяет осуществить двунаправленную координацию работы этих органелл в норме. — Mitochondria—lysosome contacts regulate mitochondrial fission via RAB7 GTP hydrolysis.
• Микробиология. Биосинтез пептидогликана, обязательного элемента клеточной стенки, очень схож у всех бактерий. Форма бактерий в основном определяется пространственной и временной регуляцией этого процесса, а не химическим составом пептидогликана. Ученые исследовали локализацию белков, вовлеченных в биосинтез этого вещества, у Staphylococcus aureus, и выяснили, что цитокинез тесно связан с продуцированием пептидогликана. Деление бактерии происходит в две стадии: сначала идет медленная фаза, затем — быстрая, которую запускает рекрутирование белка MurJ. Во второй фазе активируется синтез пептидогликана — для разделения мембран и клеточной стенки. — Peptidoglycan synthesis drives an FtsZ-treadmilling-independent step of cytokinesis.
• Инфекционные заболевания. Фрамбезия — это тропическая болезнь кожи, суставов и костей, вызываемая Treponema pallidum subsp. pertenue и передающаяся неполовым путем. Ежегодно она поражает более 64 тысяч человек в 14 странах Африки и Юго-Восточной Азии. Смертельные случаи единичны, однако зачастую заболевание может привести к обезображиванию и инвалидности на всю жизнь (Подробнее читайте на сайте ВОЗ.) Вылечить фрамбезию можно одной дозой дешевого антибиотика. Ученые считают, что неэффективные меры по массовой борьбе с этой болезнью связаны отчасти с тем, что они не учитывают других переносчиков бактерии — горилл, шимпанзе, бабуинов и более мелких приматов. Сейчас ВОЗ ждет подтверждения, что люди действительно могут заражаться от животных. — Wild primates threaten efforts to wipe out skin disease.
• Изменение климата. Социология. Новое исследование подтверждает: выводы некоторых публикаций о том, что изменение климата провоцирует насильственные гражданские конфликты, не точны. Чаще всего исследователи изначально выбирают для анализа не тот регион, где изменение климата проявляется сильнее всего, а где происходит множество конфликтов. Более того, некоторые страны попадают в анализ по причине своего «удобства» для исследователя — из-за исторических связей, языка и доступности транспорта. — Don’t jump to conclusions about climate change and civil conflict.
• Финансирование науки. В последнее время было много споров и разговоров вокруг уменьшения выделения бюджетных средств крупнейшим американским организациям, связанным с наукой, что грозился сделать президент США Дональд Трамп (всем известно, как мало его волнует наука). К счастью, в последний момент он передумал. Несколько дней назад стало известно, что Белый дом отказался от своего намерения добиваться сокращения финансирования на 27% для Национального института здоровья (NIH), на 29% для Национального научного фонда (NSF) и на 22% для отдела по науке Министерства энергетики (DOE); финансирование должно остаться на прежнем уровне. Однако общее количество денег, вложенных в науку (в частности — на исследования космоса), в новом бюджете все равно уменьшается, что, конечно, не может не вызывать неодобрение многих исследователей. — Trump science budget sows confusion.

Science #359 (6377) + онлайны: новое применение CRISPR, на что готовы британские родители ради науки и опять Трамп

• Нейробиология. Зубчатая извилина — это часть гиппокампа/гиппокамповой формации, которая играет важную роль во многих когнитивных функциях, например, пространственном обучении и процессах памяти. Эта зона головного мозга также вовлечена в развитие некоторых заболеваний, включая эпилепсию височной доли. Неудивительно, что зубчатую извилину активно изучают на животных моделях. Ученые показали, что моховидные клетки этой зоны контролируют работу пространственной памяти, но кроме этого и могут остановить судороги у животных при моделировании эпилепсии височной доли. Возможно, эти знания помогут разобраться не только в эпилепсии, но и в когнитивных расстройствах, связанных с этими частями мозга. — Dentate gyrus mossy cells control spontaneous convulsive seizures and spatial memory, Controlling learning and epilepsy together. биомолекула: Эпилепсия, методы ее лечения и роль вальпроевой кислоты в терапии заболевания.
• Клеточная визуализация. Методика. Казалось бы, может ли еще удивить нас CRISPR, технология редактирования генома? Оказалось, может: теперь ее можно использовать для отслеживания внутренней работы клеток, и результаты просто невероятны! С привлечением компонентов CRISPR ученые создали две системы CAMERA (CRISPR-mediated analog multievent recording apparatus), название которых говорит само за себя. Первый вариант осуществляет запись с помощью плазмид, круговых фрагментов ДНК, плавающих в цитоплазме бактериальных клеток. Второй вариант технологии работает не только в бактериальных клетках, но и у млекопитающих. Он записывает сигналы тех клеточных процессов, которые запускаются определенным стимулом, например, активацией пути сигналинга, вовлеченного в раковое перерождение клетки. — ‘CAMERA’ records cell action with new CRISPR tricks, Rewritable multi-event analog recording in bacterial and mammalian cells. биомолекула: Просто о сложном: CRISPR/Cas.

  

• Методика. Не CRISPR-Cas9 единым. Белки CRISPR-Cas12a (Cpf1) — это тоже компоненты бактериальной адаптивной иммунной системы. Как и CRISPR-Cas9, Cas12a можно использовать для редактирования генома, поскольку он умеет делать точные двухцепочечные разрывы ДНК. Объединив эту методику с несколькими другими технологиями, исследователи создали DETECTR (DNA Endonuclease Targeted CRISPR Trans Reporter), который успешно применили для быстрого и специфического обнаружения папилломавируса человека в образцах пациентов. — CRISPR-Cas12a target binding unleashes indiscriminate single-stranded DNase activity.
• Методика. Обновленная методика для быстрого и качественного обнаружения нуклеиновых кислот, которая еще и обладает мобильностью, представлена в последнем выпуске Science. Уже была описана платформа SHERLOCK (Specific High Sensitivity Enzymatic Reporter UnLOCKing), в которой были объединены изотермическая пре-амплификация и Cas13 для детекции одиночных молекул РНК и ДНК. Сейчас ученые ее улучшили и создали новую версию методики — SHERLOCKv2, которая в состоянии детектировать, например, одноцепочечные РНК вирусов Денге и Зики или мутации в образцах после жидкой биопсии. — Multiplexed and portable nucleic acid detection platform with Cas13, Cas12a, and Csm6. биомолекула: SHERLOCK — молекулярный сыщик спешит на помощь!
• Онкология. Иммунология. Несмотря на то что Т-лимфоциты должны распознавать и убивать раковые клетки, опухоли на поздних стадиях все равно прогрессируют. С помощью ингибиторов чекпоинтов у некоторых пациентов удается добиться устойчивой регрессии — но почему не у всех? Две новые работы показывают, что это может быть связано с путями ремоделирования хроматина, которые способствуют иммунной устойчивости раковых клеток посредством контроля над экспрессией ISG. Эти исследования не только помогают понять механизмы, стоящие за чувствительностью опухоли к ингибиторам чекпоинтов, но и потенциально имеют приложение в клинической практике. — Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma, A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell—mediated killing, Chromatin regulation and immune escape. биомолекула: T-лимфоциты: путешественники и домоседы.
• Скрининг. Онкология. Для большинства типов новообразований раннее обнаружение — ключ к более эффективному лечению и снижению риска летального исхода. К сожалению, для многих типов опухолей нет скрининговых тестов, которые бы помогли обнаружить болезнь на начальной стадии. Ученые придумали новую методику анализа образцов крови CancerSEEK, который может определить восемь распространенных типов рака, оценивая уровни циркулирующих в крови белков и мутаций свободной внеклеточной ДНК. Чувствительность теста варьировалась от 69% до 98% (для пяти типов опухолей: яичников, печени, желудка, поджелудочной железы и пищевода), специфичность же составила больше 99%. — Detection and localization of surgically resectable cancers with a multi-analyte blood test. Примечаниче: ждите на «Биомолекуле» одельной статьи по принципам биомаркерного скрининга на следующей неделе!
• Иммунология. Структурка. Cистема комплемента — это сложный каскад белков, участвующий в гуморальной защите организма от патогенов. В классическом пути активации комплемента, комплекс C1 связывается с определенными молекулами (например, с иммуноглобулином IgG) на поверхности попавшего в организм микроба или своих поврежденных клеток и вызывает иммунный ответ. Сейчас с помощью криоэлектронной микроскопии удалось показать, как гексамер комплекса C1 взаимодействует с гексамером IgG. Также было прояснено несколько деталей молекулярного взаимодействия двух компонентов комплекса С1 — C1r и C1s. — Structures of C1-IgG1 provide insights into how danger pattern recognition activates complement. биомолекула: Дареному коню в дёсны не смотрят.
• Микробиология. Молекулярка. Липополисахарид — это основной компонент клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Он синтезируется в цитоплазматической мембране и переносится на поверхность клетки. Именно липополисахарид препятствует попаданию лекарств в клетку — а значит, вмешательство в процесс его транспорта может привести к повышению чувствительности бактерий к антибиотикам. Ученые использовали новейшие методики для отслеживания процесса транспорта липополисахарида. Их наблюдения подтвердили модель, согласно которой липополисахаридные молекулы, используя аденозинтрифосфат, одна за одной выталкиваются — как в конфетах PEZ с дозатором — через мостик из семи белков, который соединяет внутреннюю и наружную мембраны. — Lipopolysaccharide is transported to the cell surface by a membrane-to-membrane protein bridge. биомолекула: Антибиотикорезистентность: How to make antibiotics great again?
• Методика. Микроорганизмы используют малые пептиды, модифицированные посттрансляционно, как противомикробные агенты или как сигналы для связи с соседними клетками. Модицификации пептидной цепи могут изменять структуру пептидов или добавлять в них реакционноспособный участок. Исследователи описали бактериальный фермент, который удаляет боковую цепь и ?-углерод остатка тирозина из короткого пептида. Это свойство могло бы быть использовано для создания каталогов модифицированных пептидов. — Natural noncanonical protein splicing yields products with diverse ?-amino acid residues.
• Эволюция. Моделирование. Уже многие десятилетия ведется дискуссия о том, можно ли создать правдивую модель, которая бы прогнозировала изменения популяции с учетом изменяющихся факторов окружающей среды. Сейчас исследователи наблюдали за тремя естественными морфами (то есть разными формами одного вида, обладающими разными фенотипами) палочников. Основываясь на своих данных, группа сделала вывод, что для некоторых конкретных популяций можно прогнозировать краткосрочные изменения, однако в целом предсказания о ходе эволюции дать затруднительно. — Natural selection and the predictability of evolution in Timema stick insects, Is evolution predictable?
• Детоводство и социальный эксперимент. Мамочки Великобритании решились на необычный эксперимент при финансовой поддержке Wellcome Trust. Группа родителей Parenting Science Gang, заинтересованных в научном подходе во взращивании потомства, объединилась с учеными, чтобы выяснить за время двухлетнего проекта несколько аспектов, связанных с кормлением и уходом за детьми. На повестке дня, например, вопросы о том, как меняется состав грудного молока и как варьирует температура тела ребенка в слинге. — U.K. moms are turning parenting into an experiment.
• Финансирование науки. Конечно, американское издание, как и британский Nature, не могло не обойти стороной вопрос бюджета, который будет выделен на научные изыскания. Бесспорно, что Белый дом при Трампе в грош не ставит научные исследования и не хочет оплачивать их из федерального бюджета. Несмотря на некоторые уступки, финансирование при нынешнем президенте приводит к сокращению или уничтожению многих федеральных научных программ. Читайте в этой статье, какие меры предпринять предлагают научные апологеты в США для защиты от правительства. — Science gets modest reprieve in Trump budget.